4 Immunomodulateurs

À retenir

Nous disposons de molécules dotées de propriétés immunomodulatrices variées en dermatologie vétérinaire.

Ces produits sont très puissants et potentiellement toxiques : une surveillance clinique et biologique étroite est le plus souvent nécessaire.

Ils agissent principalement sur les cellules de la réaction inflammatoire (lymphocytes notamment).

Les indications majeures de ces produits sont le traitement des dermatites auto-immunes et de certaines maladies allergiques.

La ciclosporine est une molécule qui semble avoir peu d’effets secondaires chez le chien.

Ciclosporine

À retenir

Posologie (dermatite atopique) : 5 mg/kg (SID) PO.

AMM : traitement de la dermatite atopique du chien.

Autres indications : fistules péri-anales, panniculite nodulaire stérile, cellulite juvénile pyogranulomateuse, adénite sébacée granulomateuse.

Aucune efficacité sur les dermatites auto-immunes à cette dose.

Absence de toxicité rénale.

Principal effet secondaire : vomissements, diarrhée.

Grâce à ses propriétés immunosuppressives et sélectives, la ciclosporine A (CsA) est sans doute l’une des molécules actuelles qui semble avoir l’avenir le plus prometteur en dermatologie vétérinaire. Elle est commercialisée en médecine vétérinaire sous forme micro-émulsionnée en capsules (Atopica, AMM chien).

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique et le métabolisme de la CsA ont fait l’objet de très nombreuses études chez l’animal, particulièrement chez le chien, et se singularisent de celles menées chez l’homme.

La vitesse d’absorption par voie orale se fait entre 2 et 4 heures. La prise d’aliments semble influencer cette absorption, si bien que chez le chien, il est recommandé d’administrer la CsA en dehors des repas, 2 heures avant ou après. Toutefois, une étude comparative démontre que l’efficacité clinique de la CsA est identique lors d’administration à jeun ou avec un repas.

Le métabolisme de la CsA est principalement hépatique et fait appel à des enzymes dépendantes des cytochromes P450A3. Le métabolisme rénal représente seulement 7 % du métabolisme hépatique. Le chien métabolise la CsA 2,8 fois plus vite que l’homme. Après administration orale, 70 % environ de la CsA est éliminée dans les fèces en 3 jours, et moins de 1 % dans les urines.

Mode d’action

Actions sur les cellules immunitaires

La CsA agit sur plusieurs types cellulaires de la réponse immunitaire, mais son action majeure s’exerce sur les lymphocytes T auxiliaires (LTa, LTh, lymphocytes T CD4). La CsA inhibe de façon réversible et sélective la phase initiale de l’activation des LTa par l’antigène et ainsi la production de nombreuses cytokines, notamment l’interleukine 2 par les lymphocytes Th1 activés, en bloquant la transcription de leurs gènes. La CsA inhibe ainsi la synthèse d’autres cytokines comme les interleukines IL-3, IL-4, l’interféron γ le TNFα. En revanche, certaines d’entre elles comme, l’IL-10, l’IL-15, le TGFβ qui jouent pourtant un rôle important dans la régulation de la réponse immunitaire, sont peu ou pas inhibées.

Contrairement aux autres immunosuppresseurs, la CsA n’a qu’une faible action sur les autres cellules intervenant dans la réponse immunitaire. Les lymphocytes T suppresseurs ne sont pas inhibés ; au contraire, ils peuvent être stimulés. À de faibles concentrations, la CsA ne pertube pas la phagocytose, ni la synthèse des cytokines par les macrophages, les monocytes et les granulocytes. Par contre, la CsA inhibe la survie des mastocytes dans la peau, leur réponse sécrétoire après stimulation, le relargage de l’histamine mastocytaire, la production de prostaglandines et la sécrétion de cytokines (IL-4, IL-5, TNFα). La CsA agit également sur le recrutement et l’activation des granulocytes éosinophiles au sein des sites allergiques ; elle inhibe leur survie dans la peau, le relargage des granulations toxiques et la sécrétion des cytokines. Son action au niveau des cellules de Langerhans est non négligeable ; en effet, la CsA diminue leur nombre dans l’épiderme et inhibe leur fonction principale de présentation d’antigènes. La CsA exerce aussi une action sur les kératinocytes en inhibant la synthèse des cytokines kératinocytaires. Enfin, la CsA inhibe l’infiltration cellulaire IgE dépendante et mastocytaire au sein des sites inflammatoires en empêchant les réactions d’hypersensibilité retardée.

Actions sur les cellules non immunitaires

La CsA exerce aussi une action sur un certain nombre de cellules non impliquées dans la réponse immunitaire à des concentrations supérieures à celles entraînant son effet immunosuppresseur. Ainsi, la CsA est responsable d’effets biologiques variés, bien connus chez l’homme, sur les cellules rénales, hépatiques, pancréatiques, endothéliales et nerveuses. La CsA inhibe in vitro de façon réversible la prolifération et la synthèse d’ADN des kératinocytes sains de la souris et de l’homme. Elle stimule également la croissance pilaire, sans doute en faisant passer rapidement les follicules pileux en phase télogène–catagène dans la phase anagène.

Interactions médicamenteuses

Chez l’homme, les interactions médicamenteuses de la CsA avec d’autres médicaments sont nombreuses, si bien que l’introduction d’un nouveau médicament sur un sujet recevant de la CsA nécessite de vérifier l’existence ou non d’un risque d’interaction. Globalement, la CsA est soumise à deux types principaux d’interactions, des interactions pharmacocinétiques dans lesquelles le médicament modifie le métabolisme de la CsA et des interactions pharmacodynamiques dans lesquelles le médicament exerce un effet toxique additif ou synergique avec la CsA, sans en modifier le métabolisme.

Chez le chien, ces interactions médicamenteuses sont réduites, mais peut-être sont-elles sous-estimées (exemple des avermectines). Seules les interactions de la CsA avec le kétoconazole sont bien documentées dans cette espèce. L’addition de kétoconazole à une posologie de 2 à 12 mg/kg sur des chiens recevant de la CsA multiplie la concentration plasmatique en CsA par un facteur de 3 chez certains animaux. Toutefois, cet effet est très variable selon les individus. La diminution de la clairance plasmatique de la CsA est due à une inhibition de son métabolisme.

Effets secondaires – toxicité

Les études toxicologiques sont bien documentées dans de nombreuses espèces.

Effets secondaires et toxicité chez l’homme

Chez l’homme, la CsA est responsable d’une toxicité rénale aiguë et chronique. Cette toxicité rénale ert due à une vasoconstriction des artérioles afférentes à l’origine d’une diminution de la filtration glomérulaire. Le risque important de toxicité rénale oblige des règles de prescription draconiennes. Les autres effets secondaires sont l’incidence notable de l’hypertension artérielle, des symptômes généraux (asthénie, céphalées…), des symptômes digestifs (nausées, vomissements, diarrhée, anorexie), une hypertrophie gingivale et une hypertrichose.

Les risques d’infections opportunistes cutanées ou de lymphomes induits sont signalés davantage chez les patients recevant de la CsA suite à une transplantation d’organes que chez les sujets traités pour des indications dermatologiques.

Effets secondaires et toxicité chez le chien

La toxicité et les effets secondaires observés chez le chien sont très différents de ceux décrits chez l’homme.

L’absence de toxicité rénale et d’hypertension artérielle induite est à signaler en priorité. Celle-ci est due à une absence de l’activation du système rénine–angiotensine–aldostérone chez le chien.

Les effets secondaires majeurs sont d’ordre digestif avec des vomissements, des ramollissements de selles ou des diarrhées fréquentes. La prise conjointe d’anti-vomitifs, le fractionnement de la posologie ou sa réduction momentanée permettent d’éviter l’apparition de ces vomissements.

Parmi les autres effets secondaires moins fréquents, il convient de signaler des cas d’hypertrophie gingivale, d’hypertrichose, des contractures musculaires et beaucoup plus rarement, des troubles du comportement (prostration, convulsions, agressivité).

Le risque d’infections cutanées opportunistes semble très faible surtout aux posologies usuelles. Une papillomatose cutanée atypique a été rapportée chez un chien recevant de la CsA. Récemment, une phæohyphomycose a été aussi signalée sur un chien ayant reçu précédemment de la CsA dans une indication de dermatite atopique, mais il est difficile dans ce cas, d’établir une relation nette de cause à effet.

Quant aux tumeurs induites, aucun cas n’a été confirmé avec certitude jusqu’à présent.

Notons que la toxicité de la ciclosporine n’a été évaluée qu’à moyen terme et que les conséquences sanitaires de l’utilisation de cette molécule à long terme chez le chien restent à établir.

Indications

Les indications de la CsA en dermatologie canine sont récentes, peu nombreuses pour l’instant et doivent être bien cernées.

Dermatite atopique

Le contrôle très insuffisant du prurit et des lésions cutanées par les traitements antiprurigineux habituels (corticoïdes) dans certains cas de dermatite atopique, alors que les complications infectieuses (pyodermite, dermatite à Malassezia) sont bien contrôlées, les effets secondaires liés à l’utilisation des corticoïdes et aussi l’efficacité de la CsA dans des cas de dermatite atopique réfractaires aux traitements habituels chez l’homme ont conduit à utiliser la CsA dans cette indication.

Diverses études ont déterminé la posologie minimale efficace dans cette indication qui est de 5 mg/kg SID par voie orale, 2 heures avant ou après les repas. Généralement, la réduction du prurit est de 60 % en 1 mois et de 80 % en 2 mois. Il est ensuite nécessaire de prescrire un traitement d’entretien à la même posologie tous les 2 à 3 jours.

La prescription de la CsA doit s’inscrire dans une logique thérapeutique. Elle doit être réservée aux cas de dermatite atopique sévères pour lesquels l’infection est bien contrôlée. Il ne faut jamais oublier que le suivi à long terme d’une dermatite atopique passe d’abord par la lutte contre les infections bactériennes et fongiques, la restauration et le maintien du film lipidique de surface, un contrôle antipuce draconien (que le chien soit ou non allergique aux piqûres de puce) et permanent, une alimentation hyperdigestible ou hypoallergénique et, dans certains cas, une immunothérapie spécifique.

Fistules péri-anales

Les fistules péri-anales constituent toujours un véritable défi thérapeutique.

L’utilisation de la CsA, dès 1997, a révolutionné le traitement médical des fistules péri-anales. Diverses études ont permis de préciser la posologie et la durée de ce traitement. La posologie varie de 2 mg/kg à 10 mg/kg SID ou BID pendant plusieurs semaines. Une amélioration clinique et une régression des lésions cutanées commencent à s’observer à partir de 2 semaines, mais il est nécessaire de poursuivre ce traitement pendant 6 à 8 semaines pour obtenir une guérison. Ce traitement doit être maintenu pendant 4 semaines au minimum après guérison pour limiter le risque de récidives. Chaque cas traité est un cas particulier et le protocole doit être adapté en fonction de celui-ci. Le risque de récidives est d’environ 30 à 50 %. Parfois, une absence de réponse thérapeutique ou une réponse insuffisante même à des posologies plus élevées sont notées.

La CsA peut être utilisée en association avec un traitement chirurgical de fistulectomie. En effet, un recours préalable à la CsA à une posologie de 5 mg/kg SID pendant 4 à 6 semaines permet d’obtenir une amélioration des lésions qui facilite l’intervention chirurgicale dans un second temps.

Enfin, la CsA demeure la seule solution thérapeutique lors de l’impossibilité du traitement chirurgical (cas de sténose anale sévère ou d’incontinence fécale).

Récemment, une crème à base de tacrolimus à 0,1 % appliquée une à deux fois par jour pendant 16 semaines a permis une amélioration notable. Une guérison des lésions est obtenue dans 50 % des cas et une nette amélioration dans 90 % des cas.

Panniculite nodulaire stérile

La panniculite nodulaire stérile est une dermatose rare d’origine immunologique, caractérisée par des nodules hypodermiques qui s’ouvrent pour laisser s’écouler un liquide ambré et translucide, d’un aspect gras résultant d’une nécrose du panniculus adiposus.

L’utilisation de la CsA à une posologie de 5 mg/kg SID par voie orale constitue une excellente alternative thérapeutique. L’amélioration clinique est généralement notée en 10 à 15 jours, la guérison clinique est obtenue en 4 semaines. Il est ensuite préférable de prescrire un traitement d’entretien tous les 2 à 3 jours pendant 2 mois pour limiter le risque de récidives qui est toujours possible.

Cellulite juvénile pyogranulomateuse

La cellulite juvénile pyogranulomateuse est une dermatose rare, décrite exclusivement chez les chiots, d’origine inconnue, mais pour laquelle on suspecte largement une médiation immunologique. Classée dans les pseudopyodermites, elle se caractérise par une tuméfaction œdémateuse des babines, des paupières, des pavillons auriculaires et une infection bactérienne secondaire. Souvent, l’état général est affecté.

La CsA donne des résultats encourageants avec une guérison en 3 semaines environ. Ce traitement est très bien toléré. La CsA constitue donc une autre alternative thérapeutique aux traitements classiques (corticothérapie à posologie élevée associée à une antibiothérapie).

Dermatoses auto-immunes

Si la CsA est intéressante dans le traitement de certaines dermatoses auto-immunes chez l’homme, elle semble très décevante dans les mêmes indications chez le chien à la dose de 5–10 mg/kg/j.

Adénite sébacée granulomateuse

L’adénite sébacée granulomateuse est un trouble de la kératinisation dont le déterminisme génétique a été démontré dans certaines races, caractérisé par la présence d’une kératose folliculaire majeure et la destruction, sans doute immunologique, des glandes sébacées.

La CsA est sans doute la thérapeutique systémique la plus efficace dans cette indication. La posologie recommandée est de 5 mg/kg SID par voie orale. Une amélioration clinique est observée en 4 à 6 semaines, mais il est nécessaire de prescrire une thérapeutique d’entretien tous les 2 à 3 jours en fonction des cas.

Dans tous les cas, la prescription de CsA doit aussi s’inscrire dans une logique thérapeutique. En effet, il convient d’abord de recourir à des shampooings kératomodulateurs et très émollients et des acides gras essentiels, de réévaluer l’état de l’animal et en cas de non amélioration ou d’amélioration insuffisante de choisir d’autres alternatives thérapeutiques comme la CsA.

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