endocriniennes

9 Thérapeutiques endocriniennes

Nombreuses dysendocrinies du chien se manifestent entre autres symptômes, par des signes cutanés facultatifs. En pratique, par ordre de fréquence, c’est le cas du syndrome de Cushing, de l’hypothyroïdie, des dysendocrinies sexuelles et d’un ensemble de dermatoses mal comprises, regroupées sous la dénomination « alopécies X » dont l’origine hormonale est d’ailleurs discutée.

Chacune de ces dysendocrinies bénéficie d’un traitement spécifique visant à corriger le déséquilibre hormonal. Dans certains cas, des traitements non spécifiques ont été proposés, sans que l’on connaisse avec précision leur mécanisme d’action.

Thérapeutique du syndrome de Cushing

Le traitement du syndrome de Cushing dépend de l’étiologie de la maladie. Il est donc primordial de différencier, par des examens complémentaires adéquats, le syndrome de Cushing iatrogène du syndrome de Cushing spontané et pour ce dernier, de déterminer s’il s’agit d’un dysfonctionnement hypophysaire ou d’une tumeur surrénalienne.

Syndrome de Cushing iatrogène

Le syndrome de Cushing iatrogène se caractérise cliniquement d’un hypercorticisme, mais biologiquement d’un hypocortisolisme, les symptômes étant dus à l’action délétère de corticoïdes exogènes administrés de façon irraisonnée.

Aucun traitement ne doit être mis en place : l’excès de cortisol, d’origine exogène, s’élimine spontanément dans une durée de quelques semaines à quelques mois à l’arrêt du traitement corticoïde.

Seul un traitement symptomatique est justifié : lutte contre les infections, utilisation de shampooings antiseptiques et/ou antiséborrhéiques, réhydratation cutanée et, éventuellement, traitement de la calcinose.

L’application locale de diméthyl sulfoxide (DMSO) est utile lors de calcinose étendue très inflammatoire. Il s’agit d’un solvant organique hygroscopique, utilisé à la concentration de 5 à 90 %, appliqué 1 à 2 fois par jour en couches minces sur les lésions. Même en présence d’un prurit important, il est formellement contre-indiqué d’appliquer localement un dermocorticoïde, qui aggraverait considérablement la calcinose.

Syndrome de Cushing hypophysaire

Plusieurs options thérapeutiques peuvent être proposés lors d’hypercorticisme hypophysaire : réduction de la capacité sécrétoire des glandes surrénales (op’DDD), destruction chimique des corticosurrénales (op’DDD), réduction des signes cliniques par des traitements hypocortisolémiants (trilostane, kétoconazole), utilisation de neurotransmetteurs, destruction d’un adénome hypophysaire par radiothérapie après visualisation par examen tomodensitométrique (± associé à un hypophysectomie partielle), hypophysectomie chirurgicale.

op’DDD (MITOTANE ND)

L’op’DDD agit en détruisant sélectivement les zones fasciculées et réticulées surrénaliennes et en épargnant la zona glomerulosa (maintien de l’activité aldostérone) aux doses habituelles. L’op’DDD est théoriquement réservé à l’usage hospitalier ce qui rend très difficile son approvisionnement. Certaines pharmacies peuvent commander à la pharmacie centrale des hôpitaux cete molécule, qui est livrée sous forme de poudre et doit ensuite être reconditionnée dans des gélules, adaptées au poids de l’animal.

Plusieurs protocoles thérapeutiques sont possibles.

Protocoles à 25 mg/kg

Un premier protocole utilisant l’op’DDD propose de traiter les animaux de moins de 20 kg avec 12,5 mg/kg/BID en 2 prises (15 mg/kg/SID pour les animaux de plus de 20 kg) pendant une semaine puis 25 mg/kg en 2 prises hebdomadaires pendant 3 semaines. Un test de stimulation à l’ACTH de contrôle est alors réalisé. Si les résultats sont conformes aux valeurs usuelles, la même dose est maintenue ; si la cortisolémie est trop élevée, la dose est augmentée de 50 %.

Un autre protocole (B. Siliart – LDH, école nationale vétérinaire de Nantes, communication personnelle) propose un traitement à une dose de 25 mg/kg/SID pendant 3 semaines. Ces protocoles sont peu décrits dans la littérature et ne font pas l’objet d’études cliniques prospectives.

Étant donné les difficultés de contrôle rencontrées avec le protocole à une dose 50 mg/kg/j qui, lui, est parfaitement codifié, nous pensons que ces protocoles ne sont pas assez agressifs. En revanche, le protocole à une dose de 25 mg/kg/j pendant 3 semaines peut être intéressant chez les animaux diabétiques atteints de syndrome de Cushing hypophysaire. En effet, les chiens diabétiques par insulinorésistance périphérique cortico-induite voient leurs besoins en insuline décroître parfois très brutalement au cours du traitement (attention aux hypoglycémies), voire même disparaître.

Protocole à 50 mg/kg

Un protocole utilise l’op’DDD à une dose de 25 mg/kg BID avec un repas supplémenté en graisse pendant 5 à 16 jours (en moyenne 10 jours). Le suivi se fait en fonction de la quantité d’eau bue (retour à moins de 60 mL/kg/j), de la réapparition d’éosinophiles circulants ou de la diminution de la polyphagie. Une grande coopération propriétaire–vétérinaire est indispensable. Il est conseillé d’obtenir des nouvelles de l’animal tous les 2 jours pendant la première semaine.

Dès qu’une réponse au traitement est obtenue, un test de stimulation à l’ACTH de contrôle est effectué et le traitement journalier suspendu. Dans tous les cas, cet examen est réalisé 10 jours après le début du traitement. Si le test de stimulation à l’ACTH est « plat » (objectif : t0 + 1 h 30 < 150 nmol/l), il convient d’entamer le traitement d’entretien avec une dose de 25 mg/kg BID, 1 à 2 jours par semaine en fonction de la rapidité de la réponse. Puis, un test de stimulation à l’ACTH de contrôle est effectué tous les 3 à 4 mois, car les échappements thérapeutiques sont fréquents (57 % environ des animaux traités présentant des récidives en cours de traitement). Ces nombreux échappements pourraient être causés par un abaissement de l’absorption intestinale de l’op’DDD, parallèlement à la diminution de l’absorption des graisses consécutive à la baisse de la cortisolémie.

Par ailleurs, il est important de surveiller l’appétit de l’animal ; toute baisse d’appétit peut être indicatrice d’un surdosage imminent. Une supplémentation corticoïde est alors réalisée. Des intolérances gastriques sont signalées dans 15 % des cas environ.

Protocole à 75 mg/kg

Un protocole utilise l’op’DDD à une dose de 37,5 mg/kg BID pendant 3 semaines avec une supplémentation en glucocorticoïdes et en minéralocorticoïdes à partir du 3^e jour. Le but de ce traitement est de créer chimiquement un hypocorticisme par destruction de la corticosurrénale (zone glomérulée parfois épargnée) et donc d’éviter les échappements thérapeutiques ; l’animal ne nécessiterait alors plus de traitement à l’op’DDD mais une supplémentation surrénalienne à vie (fludrocortisone à une dose de 10–20 microgrammes/kg/SID et prednisolone 0,2 mg/kg/SID). Ce protocole est encore peu utilisé compte tenu des risques de crise addisonienne en phase d’induction et les difficultés de contrôle (le test de stimulation à l’ACTH peut être modifié par l’administration des corticoïdes de la supplémentation).

Ce protocole a été établi pour éviter les récidives du protocole à 50 mg/kg. Toutefois, il semble que le pourcentage de récidives à 1 an soit loin d’être négligeable (43 %). Étant donné son danger potentiel, ce protocole doit être évité, voire réservé à des cas sans autre alternative et à des praticiens ayant l’habitude de manier l’op’DDD et ayant la capacité de gérer une crise addisonienne en urgence.

Trilostane

Le trilostane est un stéroïde synthétique sans aucune activité hormonale. Il agit comme hypocortisolémiant en inhibant par compétition le système de la 3β-hydroxystéroïde-déhydrogénase, ce qui entraîne un blocage de la synthèse surrénale des glucocorticoïdes mais également des minéralocorticoïdes et des hormones sexuelles surrénales. Cette molécule possède une AMM pour l’hypercorticisme canin en Grande-Bretagne et en France (Vétoryl, gélules à 10, 30, 60 et 120 mg) et représente donc le traitement de première intention légal dans ces pays.

Le trilostane doit idéalement être administré le matin avec un peu de nourriture à la dose de 6 mg/kg/SID par voie orale. Le pic d’action de la molécule est de 2 à 6 heures et son action dure moins de 24 heures. Cependant, il semble qu’une dose quotidienne soit suffisante pour amender correctement les symptômes.

L’amélioration clinique peut être rapidement constatée. Un premier contrôle à 1 et 10 jours après le début de traitement est effectué afin d’associer la réponse clinique et les résultats biochimiques. Le contrôle se fait par un test de stimulation à l’ACTH idéalement 4 à 6 heures après la prise du médicament. Le ratio cortisol/créatinine urinaires (RCCU) est également proposé pour ce contrôle, ce qui permet d’avoir une vision globale plutôt que ponctuelle du traitement. Le test de stimulation à l’ACTH est surtout important en début de traitement pour dépister les risques d’hypocortisolisme au pic d’action et le RCCU en suivi au long cours pour adapter les doses vers la diminution ou l’administration tous les 2 jours.

Les résultats globaux sont assez comparables à ceux obtenus avec l’op’DDD avec environ 70 % de bonne amélioration clinique. La dose d’entretien peut cependant varier énormément, de 5 à 50 mg/kg SID.

Les effets secondaires – troubles digestifs, hypocortisolémie possible mais rare – sont peu fréquents. Des décès brutaux chez des Teckels insuffisants cardiaques sont signalés ainsi qu’une nécrose surrénale aiguë.

L’effet hypocortisolémiant rend le trilostane intéressant lors de tumeur surrénale non opérable afin de réduire les symptômes liés à l’hypercortisolémie chronique. Sur un chien, les auteurs ont obtenu une bonne amélioration clinique sur au moins 80 semaines.

Cependant, le coût de ce traitement doit être pris en compte, d’autant qu’il s’agit d’un traitement pérenne.

Kétoconazole

Le kétoconazole diminue la stéroïdogenèse et agit en compétition sur les récepteurs cortisoliques. La posologie est de 10 à 15 mg/kg BID au moment d’un repas. Les effets du kétoconazole étant réversibles, le traitement ne peut pas interrompu. Le coût d’une telle option thérapeutique est important et les risques de toxicité ne sont pas négligeables. D’autre part, les résultats sont souvent décevants.

L-déprenyl (ou sélégiline)

L-déprenyl ou sélégiline est un IMAO-B utilisé dans le traitement de la maladie de Parkinson chez l’homme. Il facilite la transmission dopaminergique, augmente la synthèse et la libération de la dopamine dans les synapses et inhibe la recapture de la dopamine ; il pourrait augmenter le relargage d’autres neuromédiateurs comme la noradrénaline. Le L-déprényl a également une action neuroprotectrice.

Dans une première étude, ce produit semblait intéressant dans les cas de HCH tant par son action inhibitrice de la sécrétion de l’ACTH provenant de la pars intermedia que sur l’inhibition de la stimulation de la pars distalis par le CRH. Cette étude a montré un succès à la dose de 2mg/kg SID puis 1 mg/kg SID sans effets secondaires ; sur 90 chiens, 83 % ont été améliorés cliniquement. Le contrôle se fait par un test de fuination faible à la dexaméthasone (et non par un test de stimulation à l’ACTH), voire éventuellement par RCCU, mais cela n’a pas été évalué. L’amélioration est progressive, mais est déjà sensible après 1 mois de traitement.

Cependant, des études indépendantes ont montré un intérêt biologique dans seulement 20 % des cas, ce qui correspond à la réalité puisque ce traitement ne semble agir que sur les problèmes liés à un dysfonctionnement de la pars intermedia et que cela ne survient que dans 30 % des cas d’hypercorticisme. En revanche, une amélioration du comportement général est bien remarquée par les propriétaires dans un plus grand nombre de cas.

Le L-déprényl ne peut pas être conseillé dans le traitement de l’HCH.

Métyrapone

La métyrapone bloque la stéroïogénèse en inhibant la 11β-hydroxylase. Chez le chien, la dose recommandée est de 65 mg/kg BID ou TID par voie orale ; il est conseillé d’effectuer une supplémentation glucocorticoïde en début de traitement à ces doses. Des signes d’hypocortisolémie peuvent être rencontrés très rapidement au bout de 48 heures lors d’administration à dose forte. La métyrapone peut être utilisée comme le trilostane (comme hypocortisolémiant) mais ne traite pas la cause primaire.

Neurotransmetteurs

Le recours à la cyproheptadine 1 mg/kg SID ou à la bromocryptine 0,1 mg/kg SID pourrait être intéressant eu égard aux causes possibles d’HCH (hyperplasie de la pars intermedia, surstimulation hypothalamique). Ces médicaments s’avèrent en pratique très décevants.

Radiothérapie hypophysaire

La radiothérapie hypophysaire est réservée aux animaux atteints de macroadénomes hypophysaires diagnostiqués par tomodensitométrie et risquant des complications neurologiques. La radiothérapie ne dispense pas du traitement médical, la concentration plasmatique d’ACTH diminuant très progressivement en 6 mois.

Chirurgie

L’hypophysectomie est utilisée comme traitement principal à l’université d’Utrecht dans le traitement de microadénomes ou hyperplasies hypophysaires. La morbidité est importante pour un chirurgien non expérimenté. Les complications de l’hypophysectomie (hypothyroïdie, diabète insipide) semblent être de faible importance et rétrocéder après quelques mois. Étant donné l’agressivité de cette chirurgie, et en attente des résultats d’autres équipes, nous préférons ne pas proposer cette chirurgie et rester sur un traitement médical, voire une radiothérapie hypophysaire. La chirurgie peut également être proposée en complément de la radiothérapie dans le traitement des macroadénomes hypophysaires.

Avantages et inconvénients des différents traitements – suivi thérapeutique

Les avantages et inconvénients de chaque option thérapeutique sont résumés dans le tableau 9.1.

Tableau 9.1 Avantages et inconvénients des différents traitements

Traitement	Avantages	Inconvénients
Op’DDD	Bonne efficacité	Coûteux
		Effets secondaires
		Surveillance thérapeutique étroite
		Médicament difficile à se procurer
Trilostane	Bonne efficacité	Coûteux
Trilostane	Effets secondaires minimes	Médicament difficile à se procurer en France
Kétoconazole	Facilité d’administration	Efficacité moyenne
	Facile à se procurer	Coûteux
	Facile à se procurer	Effets secondaires
Sélégiline	Facilité d’administration	Efficacité limitée
	Facilité à se procurer	Coûteux
	Absence d’effets secondaires	Coûteux
Hypophysectomie	Efficacité	Coûteux
	Absence théorique de rechute	Dangereux
	Absence théorique de rechute	Nécessite un centre spécialisé
Adrénalectomie bilatérale	Efficacité	Coûteux
	Absence théorique de rechute	Dangereux
	Absence théorique de rechute	Nécessite un centre spécialisé
Radiothérapie	Absence d’effets secondaires si bien conduit	Coûteux
		Efficacité moyenne
		Nécessite un centre spécialisé

Le suivi du traitement est important. Seule la réalisation d’un test de stimulation à l’ACTH permet de juger le statut biologique de l’animal : dosage isolé du cortisol et test de freinage à la dexaméthasone n’ont aucun intérêt dans le suivi thérapeutique. Ce test doit être réalisé d’autant plus que le diagnostic différentiel avec une crise addissonienne est difficile et que seule, la stimulation à l’ACTH permet d’en faire le diagnostic.

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Tags: Thérapeutique dermatologique du chien

May 4, 2017 | Posted by admin in DERMATOLOGIE | Comments Off

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