11 Rétinoïdes de synthèse

À retenir

• Ne jamais banaliser leur utilisation.

• Bien poser les indications.

• Indications : dermatose améliorée par la vitamine A, ichtyoses, séborrhée primaire idiopathique, adénite sébacée granulomateuse, syndrome comédoneux du Schnauzer, acné, lymphome cutané T épithéliotrope.

• Effets secondaires locaux : kératoconjonctivite sèche, dermatite érythémateuse et fissuraire des jonctions cutanéomuqueuses, squamosis.

• Risque tératogène.

• Effets secondaires généraux : anorexie, apathie, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée.

• Surveillance thérapeutique : test de Schirmer, mesure des activités enzymatiques hépatiques, cholestérolémie.

Les rétinoïdes de synthèse constituent un groupe de dérivés de synthèse de la vitamine A naturelle qui ont les mêmes effets pharmacologiques que celle-ci, voire des effets supérieurs tout en diminuant les effets secondaires.

Utilisés en dermatologie humaine avec des précautions draconiennes, ils sont employés en dermatologie animale depuis une quinzaine d’années. Des indications précises ont ainsi été définies, mais il apparaît clairement que les rétinoïdes de synthèse sont surutilisés dans des indications qui ne le nécessitent nullement. Actuellement, leurs indications sont restreintes et leur prescription nécessite un diagnostic précis préalable et une surveillance thérapeutique étroite.

Structure

La première génération de rétinoïdes comprend tous les métabolites naturels de la vitamine A ; l’acide alltransrétinoïque ou trétinoïne utilisé localement et l’acide 13 cisrétinoïque.

La seconde génération est constituée par les rétinoïdes aromatiques obtenus par la transformation du groupement cyclique dont les principaux représentants sont l’étrétinate qui n’est plus commercialisé et l’acitrétine.

La troisième génération représentée par les arotinoïdes provient de la cyclisation de la chaîne polyène. Ces dérivés sont actifs à des doses beaucoup plus faibles et possèdent un effet tératogène moindre. Ils ne sont pas encore développés.

Métabolisme

Le métabolisme des rétinoïdes suit le schéma des dérivés de la vitamine A. Dans le tube digestif, les rétinoïdes sous la forme de rétinyl-esters, subissent diverses hydrolyses par deux enzymes activées par les sels biliaires : la vitamine A ester hydrolase pancréatique et une hydrolase de la bordure en brosse de l’entérocyte. Le rétinol formé est ensuite incorporé aux micelles et absorbé par un mécanisme actif dans la partie supérieure de l’intestin grêle. Dans l’entérocyte, le rétinol préalablement réestérifié est incorporé aux chylomicrons et excrété dans la lymphe. Il rejoint ensuite la circulation générale par le canal thoracique. Une faible quantité de rétinol est absorbée directement et atteint le foie par le système porte.

La transformation des rétinyl esters est encore mal connue. Après sa libération sous l’action d’une rétinyl ester hydrolase, le rétinol peut être directement stocké dans les globules lipidiques des hépatocytes et des lipocytes sous forme d’esters après action d’une synthétase, soit liée à un transporteur spécifique cytoplasmique, la Cellular Retinol Binding Protein (CRBP), qui transporte le rétinol vers un site de stockage ou vers la Plasma Retinol Binding Protein (PRBP) synthétisée par le foie. Ensuite, la rétinyl ester hydrolase libère le rétinol des globules lipidiques qui se lie à la PRBP pour passer dans le plasma. Dans les conditions physiologiques, 95 % de la vitamine A circulante est du rétinol lié au PRBP, complexe lié à une préalbumine, la transthyrétine (TTR). Les 5 % restants sont des esters de rétinol faiblement liés à des lipoprotéines. Les complexes rétinol-PRBP-TTR ne subissent pas de filtration glomérulaire.

Mécanisme d’action

Les mécanismes d’action des rétinoïdes sont incomplétement compris.

Au sein des tissus périphériques (cellules sébacées et autres cellules épithéliales), les complexes formés sont reconnus par des récepteurs membranaires spécifiques. Le rétinol, ainsi que les autres rétinoïdes sont alors captés par la cellule et pris en charge par des transporteurs spécifiques cellulaires, notamment la Cellular Retinol Binding Protein (CRBP). Ces transporteurs amènent les rétinoïdes au site d’action, notamment au niveau du noyau cellulaire. En fait, les rétinoïdes agiraient sur le génome selon le modèle des hormones stéroïdes. Un autre modèle suggère que les rétinoïdes interviendraient dans les réactions de glycosylation au niveau des membranes cellulaires.

Propriétés biologiques

Effets sur le kératinocyte

Les rétinoïdes contrôlent la prolifération et la différenciation kératinocytaire en induisant un amincissement de la couche cornée qui devient plus lâche et perd sa cohésion. Ces modifications se retrouvent au niveau structural : fragilité lysosomiale, raréfaction des tonofilaments et des desmosomes, œdème périnucléaire, dépôt d’une substance mucine-like en position intracytoplasmique et intercellulaire. Ces altérations s’expliquent par les effets moléculaires des rétinoïdes. Ils dépriment les précurseurs des kératines, ils augmentent la synthèse des glycoconjugués membranaires dans les couches profondes de l’épiderme et la réduisent dans les couches superficielles. Enfin, ils interfèrent sur diverses activités enzymatiques impliquées dans la croissance cellulaire, notamment les transglutaminases épidermiques. Cette action sur la prolifération et la différenciation des kératinocytes varie selon les molécules et semble plus importante avec l’acitrétine qu’avec l’isotrétinoïne.

Effets sur la glande sébacée

Les effets des rétinoïdes sur la glande sébacée sont bien connus. Ainsi, l’isotrétinoïne diminue la production sébacée avec réduction de la taille des glandes sébacées. Ceci est mis à profit chez l’homme dans le traitement de l’acné. Chez le chien, la conséquence est son utilisation dans certains troubles de la kératinisation et du fonctionnement des glandes sébacées.

Effets anti-inflammatoires et immunomodulateurs

Les effets anti-inflammatoires et immunomodulateurs varient en fonction des molécules. L’isotrétinoïne diminue chez l’homme la réaction inflammatoire en inhibant le relargage des médiateurs de l’inflammation et le chimiotactisme des polynucléaires. L’acitrétine inhibe la mobilité des neutrophiles et des éosinophiles et leur migration intra-épidermique.

Les rétinoïdes provoquent une stimulation des cellules de Langerhans, ils agissent aussi sur la fonction macrophagique in vitro et stimulent les réactions d’immunité cellulaire.

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