33. Traitement des leucémies
Chapitre révisé pour cette édition par:
Christine Fernandez
Praticien hospitalier, pharmacien, Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, Paris, France
Chapitre initialement rédigé par:
Christine Fernandez
Praticien hospitalier, pharmacien, Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, Paris, France
Véronique Leblond
Praticien hospitalier, professeur, hématologie, Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, Paris, France
Nous remercions
Johnny Moretto
Interne en pharmacie, département pharmaceutique, CHU de Besançon, France, pour la relecture de ce chapitre.
PLAN DU CHAPITRE
Moyens thérapeutiques662
ÉTUDE DE CAS CLINIQUES666
Références bibliographiques668
Le présent chapitre expose les traitements des leucémies aiguës et chroniques. Pour chacune de ces pathologies, la stratégie est exposée en précisant quels sont les traitements d’induction, de consolidation et d’entretien. La greffe de cellules souches hématopoïétiques, faisant partie intégrante du traitement de ces leucémies, est citée dans les différentes stratégies et exposée dans le détail dans un paragraphe à part (voir p. 662).
LEUCÉMIES AIGUËS
Les leucémies aiguës (LA) se définissent comme une prolifération maligne du tissu hématopoïétique. Elles sont caractérisées par l’expansion clonale de cellules immatures (Vernant, 1992).
GÉNÉRALITÉS
Classification
Le FAB Cooperative Group, regroupant des hématologues américains, britanniques et français, a établi une classification reposant sur des arguments morphologiques (coloration de frottis au May-Grunwald-Giemsa) observés sur frottis sanguin ou sur prélèvement de moelle et cytochimiques (réaction des myéloperoxydases et des estérases).
Les LA peuvent être divisées en:
– LA lymphoblastiques (LAL) regroupant 3 types: L1, L2, L3. L’appartenance à l’un de ces groupes repose sur la taille de la cellule, la forme du noyau, la présence de nucléoles, l’aspect de la chromatine et la basophilie du cytoplasme;
– LA myéloïdes (LAM) regroupant 7 types, de M1 à M7. La LAM3 est aussi appelée LA promyélocytaire;
– La différenciation vers une ou plusieurs lignées cellulaires (granuleuse, monocytaire, érythroblastique, mégacaryocytaire) ainsi que le degré de maturation des cellules (blastes de types I, II ou II) permet de les différencier.
Épidémiologie
La fréquence des LA dans les pays occidentaux est d’environ 3 cas/an/100 000 habitants. Les LA représentent la 20e cause de décès lié à un cancer. Les LAL sont plus fréquentes chez l’enfant (près de 70% des cas) et les LAM chez l’adulte.
Facteurs favorisants
Les LA surviennent plus fréquemment en présence de certains facteurs constitutionnels ou acquis et sont liées à l’environnement ou à une iatrogénie.
Facteurs constitutionnels
L’agammaglobulinémie, l’ataxie-téliangectasie, la maladie de Wiskott-Aldrich, la trisomie 21 peuvent se compliquer de proliférations leucémiques.
Facteurs acquis
Les hémopathies (syndromes myéloprolifératifs et myélodysplasiques), l’exposition à des radiations ionisantes, les traitements antérieurs par cytotoxiques (alkylants, anthracyclines) peuvent donner lieu à une LAM ou une LAL.
Signes cliniques et biologiques, complications
L’installation des signes est en général rapide. Le tableau clinique associe des signes de pancytopénie (pâleur, dyspnée, syndrome hémorragique et infectieux) et des signes tumoraux (splénomégalie, adénopathies).
Anémie
Elle provient d’un défaut de production. Elle disparaît au cours des rémissions mais son traitement nécessite la transfusion de culots globulaires.
Thrombopénie
Elle provient d’un déficit de production éventuellement associé à une CIVD. Elle est corrigée par la transfusion de plaquettes. Elle peut s’accompagner d’hémorragies, d’autant plus graves que leur localisation est rétinienne ou cérébro-méningée. En cas de CIVD, seule l’association plaquettes-héparine-chimiothérapie garantit la régression des symptômes. Les blastes ont en effet une activité procoagulante et seule leur destruction permet l’arrêt de la CIVD (bien que la destruction de ceux-ci s’accompagne d’une aggravation transitoire de la CIVD).
Lésions neurologiques
La localisation méningée peut s’observer dans toutes les formes de LA même si elle est plus fréquente dans les LAM4, les LAM5 et les LAL. Les lésions neurologiques sont dues à une infiltration des blastes par voie sanguine. Les manifestations cliniques sont polymorphes (méningite blastique, paralysie des nerfs crâniens).
Syndrome de lyse tumorale
Une hypocalcémie, hyperuricémie, hyperkaliémie, hyponatrémie et un déséquilibre acido-basique sont les signes d’une lyse cellulaire massive et peuvent aboutir à une insuffisance rénale aiguë.
Diagnostic et facteurs de pronostic
Le diagnostic repose essentiellement sur l’examen de la moelle osseuse (le myélogramme révèle au moins 30% de blastes), la cytologie et la cytochimie, une étude immunologique des marqueurs cellulaires et, éventuellement, une étude ultrastructurale.
Les facteurs pronostiques sont l’âge, le type de leucémie, la présence d’anomalies caryotypiques ou moléculaires et la réponse au traitement.
STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE
Le traitement repose essentiellement sur la chimiothérapie (Reiffers, 1992). Il peut être séquencé en 3 phases:
– chimiothérapie d’induction destinée à aboutir à une rémission complète, indispensable pour assurer une survie prolongée;
– chimiothérapie de consolidation ou d’intensification associant éventuellement une greffe de moelle;
– chimiothérapie d’entretien pouvant prolonger la rémission.
Le choix du traitement d’induction repose sur le type cytologique et immunologique de LA. La mise en place d’un traitement prophylactique de certaines complications (CIVD, complications neurologiques) dépend aussi du diagnostic initial.
Traitement des leucémies aiguës lymphoblastiques
Le schéma thérapeutique dépend de l’âge du malade. Les LAL de l’enfant sont plus sensibles à la chimiothérapie (Reiffers, 1992).
► Chez l’enfant
Le pronostic est meilleur chez les enfants de 2 à 10 ans. À l’opposé, une blastose initiale élevée, une résistance à la corticothérapie, une forte hyperleucocytose et une hépatosplénomégalie importante constituent des facteurs de mauvais pronostic (Schaison, 1996).
Dans tous les cas, un traitement précoce et intensif améliore les résultats en réduisant le risque d’apparition d’une chimiorésistance.
• Chimiothérapie d’induction
L’association vincristine-prednisone permet d’obtenir une rémission complète dans plus de 80% des cas.
L’adjonction de L-asparaginase et/ou d’une anthracycline (daunorubicine) permet de maintenir la rémission et d’augmenter sa probabilité de survenue (jusqu’à 98%). Ces associations permettraient d’améliorer le pronostic en assurant une destruction rapide et précoce des cellules anormales. Le recours aux anthracyclines peut cependant exposer à un risque de cardiotoxicité.
La pharmacocinétique des différentes formes d’asparaginase (extraite d’Escherichia coli ou d’Erwinia carotovora) peut se traduire cliniquement par des différences cliniques (Otten, 1996).
À titre d’exemple, les associations suivantes peuvent être citées:
| prednisone | J1 à J21 | 40 à 60mg/m2/j IV |
| vincristine | J8, J15, J22, J29 | 1,5mg/m2 IV |
| L-asparaginase | J22 à J35 (en 6 injections) | 10 000U/m2 IV |
Cette association est prescrite pour les groupes à faible risque (absence de syndrome tumoral, leucocytes inférieurs à 10 000/m3, caryotype sans anomalie). Dans les groupes à risque intermédiaire (syndrome tumoral, atteinte méningée, leucocytes supérieurs à 10 000/m3, caryotype avec une anomalie de structure), une anthracycline sera rajoutée: daunorubicine (40mg/m2/j à J8, J15, J22) ou idarubicine (8mg/m2/j à J8, J12, J22). L’idarubicine présenterait une cytotoxicité supérieure à celle des autres anthracyclines associée à une moindre cardiotoxicité et à un passage dans le LCR.
D’autres protocoles associent cytarabine et téniposide. L’utilisation de ce dernier à fortes doses a été incriminée dans la survenue de leucémies myéloblastiques secondaires.
• Traitement d’intensification
Ce traitement est mis en place dès le premier mois de rémission. Faisant suite au schéma FRALLE 93, le méthotrexate à hautes doses est utilisé. Le protocole BFM peut être utilisé en intensification, à des posologies plus faibles et pendant des périodes plus courtes que la phase d’induction.
D’une manière plus générale, les principes actifs suivants sont utilisés en traitement d’intensification, selon les protocoles: corticoïdes, vindésine, anthracyclines, L-asparaginase, cytarabine et méthotrexate.
• Traitement d’entretien
Ce traitement est indispensable au maintien de la rémission.
Il consiste en l’association de:associés, ou non, à la vincristine et à la prednisone (1/mois).
| 6-mercaptopurine | 1/j | 100mg/m2 |
| méthotrexate | 1/semaine | 15mg/m2 PO ou IM |
La durée de la rémission sans rechute est proportionnelle à l’intensité du traitement d’entretien ou à sa durée. L’adjonction de cures intermittentes de vincristine et de corticoïdes la prolonge (Childhood ALL Collaborative Group, 1996).
Un déficit constitutionnel (total ou partiel) en thiopurine S-méthyltransférase, enzyme responsable de l’inactivation de la 6-mercaptopurine doit conduire à réduire les posologies afin d’éviter une toxicité trop importante (Evans, 1991). La toxicité de la mercaptopurine serait, par ailleurs, réduite par une administration nocturne du médicament (Yates, 1997).
• Greffe de moelle
Selon la sévérité du pronostic, la difficulté d’obtention de la rémission, une allogreffe peut être pratiquée (Vernant, 1992). L’autogreffe n’a d’indication qu’en cas d’impossibilité d’une allogreffe, les résultats étant moins satisfaisants.
• Prophylaxie neuro-méningée
Les rechutes neurologiques atteignent 50% des enfants non soumis à une prophylaxie neuro-méningée. La radiothérapie (18 à 24 Gy en 12 séances) constitue le traitement de référence. Elle est associée à l’administration de méthotrexate par voie intrathécale. La chimiothérapie intrathécale peut aussi être administrée seule, combinant méthotrexate, cytarabine et méthylprednisolone. Par ailleurs, le méthotrexate, la cytarabine et l’étoposide utilisés par voie systémique, à hautes doses permettent aussi un passage de la barrière hémato-méningée. La concentration cytotoxique en méthotrexate dans le LCR est estimée à 1 μmol/L. Ce taux est obtenu systématiquement avec des doses de 6 à 8g/m2 par voie systémique. Le recours à de telles doses impose la mise en place d’une rescue (sauvetage) par acide folinique, administré 24h après la fin de la perfusion de méthotrexate, jusqu’à obtention de concentrations en méthotrexate inférieures à 0,2 μmol/L.
Actuellement, le taux de guérison atteint 90% pour les formes de bas risque.
• Traitement des rechutes
Les rechutes surviennent le plus souvent dans les 3 ans qui suivent l’arrêt du traitement. Celles apparaissant en cours de traitement sont les plus sévères. Elles impliquent l’administration de cytotoxiques non encore utilisés: amsacrine, étoposide, thioguanine, cytarabine à forte dose.
Hormis les rechutes tardives, la greffe est pratiquée chaque fois que possible.
► Chez l’adulte
Les LAL représentent 20% des LA de l’adulte. La rémission complète est obtenue dans 70 à 80% des cas mais la survie sans rechute ne concerne que 25 à 35% des malades (Fière, 1996; Ching-Hon Pui, 1998).
La phase d’induction comprend généralement une association corticoïde-vincristine (ou vindésine)-anthracycline- cyclophosphamide.
Le choix de la chimiothérapie de consolidation dépend des facteurs de pronostic.
Les LAL à haut risque recevront par la suite une greffe de moelle (allogreffe ou autogreffe).
L’adjonction d’un facteur de croissance hématopoïétique réduit l’incidence des infections sans toutefois réussir à prolonger la survie. (Ottmann, 1995).
À titre d’exemple, le protocole LALA 94 (Groupe d’étude des leucémies aiguës lymphoblastiques de l’adulte) prévoit le schéma thérapeutique suivant:
• Chimiothérapie d’induction
| prednisone | 60mg/m2 | J1 à J7, J15, J21 | IV ou PO |
| vincristine | 2mg/m2 | J1, J8, J15, J22 | |
| idarubicine | 9mg/m2 | J1, J2, J3, J8 | |
| cyclophosphamide | 750mg/m2 | J1, J8 |
L’idarubicine peut être substituée par la daunorubicine (30mg/m2 J1, J2, J3, J15, J16). Notons que dans d’autres essais, les différents principes actifs testés (daunorubicine versus mitoxantrone) n’ont pas montré de différence (Cuttner, 1991).
Les facteurs de pronostic définissant la suite du traitement sont, notamment, la présence du chromosome Philadelphie, d’un transcrit bcr-abl ou d’une translocation (4,11), (1,19), l’absence de rémission complète après induction, la survenue d’une atteinte neuro-méningée.
• Traitement de consolidation
Dans le cas des LAL T et non T à risque standard en rémission complète, le traitement de consolidation comporte:
| cytarabine | J1-J4 | 2 × 1g/m2 |
| mitoxantrone | J3 à J5 | 10mg/m2 |
| lenograstim | à partir de J6 | 105 μg (1 ampoule) |
ou:
| cytarabine | J1-J4 | 2 × 1g/m2 |
| cyclophosphamide | J1-J5-J29 | 1g/m2 |
| mercaptopurine | J1 à J28 | 60mg/m2 PO |
Ces deux schémas de consolidation sont suivis en alternance de l’administration de:
| méthotrexate | J1 | 1 500mg/m2 |
| L-asparaginase | J2 | 10 000 UI/m2 |
et de:
| cyclophosphamide | J1 | 1g/m2 |
| cytarabine | J1 | 500mg/m2 |
Ce traitement est poursuivi pendant une durée de 30 mois, au rythme de cures mensuelles puis bimestrielles.
Dans le cas des LAL à haut risque, le traitement de consolidation est identique. Les deux premières cures de méthotrexate-L-asparaginase sont suivies d’une greffe de moelle (allo- ou autogreffe, selon l’existence, ou non, d’un donneur géno-identique ou phéno-identique).
• Prophylaxie neuro-méningée
La localisation initiale neuro-méningée existe chez 7% des malades.
Le traitement prophylactique est systématique, il associe radiothérapie (18 à 24 Gy en 2 à 3 semaines) et chimiothérapie intrathécale (4 à 18 injections sur une durée d’environ 6 mois à partir du J1 de l’induction) (Reiffers, 1992):
| méthotrexate | 10mg/m2 |
| cytarabine | 20-25mg/m2 |
| prednisolone | 40mg |
Traitement des leucémies aiguës myéloïdes
► Chez l’enfant
Les LAM sont rarement rencontrées chez l’enfant. Leur traitement associe:
| cytarabine | J1 à J7 | 100 à 200mg/m2/j |
| daunorubicine | J1 à J3 | 60mg/m2/j |
Cette association permet d’aboutir à une rémission complète dans 80 à 85% des cas. La daunorubicine peut être remplacée par l’idarubicine.
Le traitement d’intensification comprend la cytarabine à fortes doses. Il peut dispenser d’un traitement d’entretien qui, le cas échéant, comprendra 6-mercaptopurine et cytarabine pendant 18 à 24 mois.
L’allogreffe sera envisagée dans les cas de moins bon pronostic, s’il existe un donneur géno-identique.
Chez l’enfant, la tolérance au conditionnement prégreffe est meilleure et la survenue de réactions du greffon contre l’hôte moins fréquente. La greffe constitue donc une thérapeutique couramment utilisée en première rémission complète.
Le traitement neuro-méningé (irradiations et injections intrathécales) est réalisé en cas de localisation méningée initiale ou en prophylaxie des formes M4 et M5.
► Chez l’adulte
• Traitement d’induction
Le traitement d’induction associe la cytarabine (pendant 3 jours) à une anthracycline (pendant 7 jours) (Reiffers, 1992; Reiffers, 1996):
| cytarabine | J1 à J7 ou J10 | 100-200mg/m2/j |
| daunorubicine | J1 à J3 | 45-60mg/m2/j |
L’efficacité de la cytarabine est meilleure si elle est administrée par perfusion continue plutôt que par voie sous-cutanée ou que par injections IV discontinues. La daunorubicine peut être remplacée par l’adriamycine (35mg/m2/j J1 à J3), l’idarubicine (8mg/m2/j de J1 à J5 ou 12 à 13mg/m2/j de J1 à J3) ou la mitoxantrone.
Ce traitement permet une rémission complète dans 60 à 80% des cas.
Dans le cas particulier de la leucémie aiguë promyélocytaire (LAM3), l’acide tout-trans-rétinoïque est utilisé à la posologie de 45mg/m2/j en 2 prises pendant, au plus, 90 jours. L’acide tout-trans-rétinoïque est associé à la cytarabine et à la daunorubicine dans le protocole LAP 93.
En cas de contre-indication aux anthracyclines, dans les formes réfractaires ou en cas de rechute, et après un traitement ayant comporté un rétinoïde, le trioxyde d’arsenic peut être utilisé.
Pendant les phases d’induction et de consolidation, l’adjonction d’un facteur de croissance hématopoïétique (filgrastime Neupogen 5 μg/kg/j) réduit la probabilité de survenue des infections par diminution de la durée de la neutropénie (Heil, 1997).
• Traitement de consolidation ou d’intensification
Chez les patients en rémission complète, l’un des trois schémas thérapeutiques suivants est appliqué:
– chimiothérapie d’intensification;
– chimiothérapie puis allogreffe de moelle osseuse;
– chimiothérapie puis autogreffe de moelle osseuse.
Dans le premier cas, la chimiothérapie consiste en de fortes doses de cytarabine (3 000 à 6 000mg/m2/j pendant 4 à 6 jours) (Cassileth, 1998) associée, ou non, à une anthracycline (daunorubicine) ou à l’amsacrine.
L’allogreffe s’adresse essentiellement aux malades de moins de 50 ans ayant dans leur fratrie un donneur HLA identique. Dans le cas des LAM de mauvais pronostic la greffe est envisagée en première rémission complète. L’allogreffe demeure nécessaire en cas de rechute.
Plusieurs essais ont comparé la consolidation par chimiothérapie, allogreffe ou autogreffe. Les résultats diffèrent selon les protocoles d’intensification ainsi que le traitement prégreffe (irradiation corporelle totale versus chimiothérapie) (Zittoun et al., 1995, Burnett et al., 1998 and Cassileth et al., 1993). L’essai le plus récent (Cassileth, 1998) rapporte une survie plus longue chez les patients traités par cytarabine à fortes doses (plutôt que par autogreffe de moelle sans conditionnement par irradiation corporelle totale).
Dans le cas de la LA promyélocytaire, la consolidation comprend (protocole LAP 93):
| daunorubicine | J1-J3 | 60mg/m2/j |
| cytarabine | J1-J7 | 200mg/m2/12h |
éventuellement suivi d’une deuxième cure de:
| daunorubicine | J1-J3 | 45mg/m2/j |
| cytarabine | J1-J4 | 1 000mg/m2/12h |
• Traitement d’entretien
Prescrite à doses faibles, cette chimiothérapie sera prolongée pendant 2 à 3 ans. La cytarabine peut être utilisée, éventuellement associée à d’autres cytotoxiques: 6-thioguanine, 6-mercaptopurine, cyclophosphamide.
• Prophylaxie neuro-méningée
Cette prophylaxie est systématique dans les cas de LAM 4 et 5 ou de LA avec hyperleucocytose. Elle consiste alors en une irradiation du système nerveux central (18 à 24 Gy), avec injection intrathécale de méthotrexate (10 à 15mg/m2) et de cytarabine (30 à 50mg/m2).
• Traitement des rechutes
Le facteur de pronostic essentiel est la durée de la 1re rémission: 60% de résistances sont rencontrées dans les rémissions inférieures à 6 mois, 10% dans les rémissions supérieures à 2 ans. La durée de la 2e rémission est toujours plus brève que celle de la première.
Le pourcentage de survie sans rechute à 5 ans est d’environ 25%. L’allogreffe de moelle osseuse est le seul traitement permettant d’obtenir une survie en 2e rémission à long terme.
LEUCÉMIE LYMPHOÏDE CHRONIQUE (LLC)
La LLC se définit par une augmentation permanente du nombre de lymphocytes dans le sang, supérieure à 4 × 109/L (Farcet, 1992).
GÉNÉRALITÉS
Épidémiologie
La LLC constitue la forme la plus fréquente de leucémie dans les pays occidentaux. Son incidence est de 2,7 cas/100 000 habitants. Elle est deux fois plus fréquente chez l’homme que chez la femme et touche majoritairement les sujets de plus 40 ans. L’âge médian du diagnostic est de 65 ans (Genet, 2006).
Classification, symptomatologie et biologie
Il existe plusieurs classifications des LLC, celles de Rai (1975) et de Binet (1981)étant les plus utilisées. Elles reposent sur les taux en hémoglobine, la numération des plaquettes et des lymphocytes ainsi que sur la présence et l’étendue d’adénopathies, d’une splénomégalie et d’une hépatomégalie.
Rai différencie 5 stades:
| Stade 0 | Lymphocytose sanguine et médullaire isolée: lymphocytose périphérique absolue supérieure à 15 000/mm3 et infiltration médullaire supérieure à 40% |
| Stade I | Stade 0 avec adénopathies |
| Stade II | Stade 0 avec splénomégalie et/ou hépatomégalie et/ou adénopathies |
| Stade III | Stade 0 avec anémie (hémoglobine inférieure à 11g/dL) avec, ou sans, adénopathies, hépatomégalie, splénomégalie |
| Stade IV | Stade 0 avec thrombopénie (plaquettes inférieures à 100 000/mm3) avec, ou sans, adénopathies, hépatomégalie, splénomégalie |
| Stade A | Hémoglobine > 10g/100mL; plaquettes > 100 000/mm3 | Moins de 3 aires lymphoïdes anormales |
| Stade B | Hémoglobine > 10g/100mL; plaquettes > 100 000/mm3 | Plus de 3 aires lymphoïdes anormales |
| Stade C | Hémoglobine < 10g/100mL et/ou plaquettes < 100 000/mm3 |
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