38. Traitement de la maladie de Parkinson
Chapitre révisé pour cette édition par :
Nicolas Venisse
Praticien hospitalier, pharmacien, CHU de Poitiers, chargé d’enseignement, faculté de pharmacie, Poitiers, France
Antoine Dupuis
Praticien hospitalier, pharmacien, CHU de Poitiers, maître de conférences, pharmacie clinique, faculté de pharmacie, Poitiers, France
Chapitre initialement rédigé par :
Serge Bouquet†
Praticien hospitalier, pharmacien, CHU de Poitiers; professeur, faculté de pharmacie clinique, Poitiers, France
PLAN DU CHAPITRE
Optimisation thérapeutique806
CE QU’IL FAUT RETENIR811
ÉTUDE DE CAS CLINIQUES811
Références bibliographiques814
GÉNÉRALITÉS
HISTORIQUE, ÉPIDÉMIOLOGIE ET ÉTIOLOGIE
La maladie de Parkinson fut décrite pour la première fois par Sir James Parkinson en 1817 sous le nom de «Paralysie agitante» et fut assimilée d’une façon simpliste depuis les années 1960, à une carence dopaminergique au niveau des noyaux gris centraux. Elle touche 80 000 personnes en France soit une prévalence de 1,4 pour mille. Elle concerne 1,5% des sujets âgés de plus de 60 ans. Elle débute dans 75% des cas entre 50 et 70 ans et une enquête récente de l’association «France Parkinson» montre qu’environ 50% des malades ont dû cesser leur activité professionnelle en raison du handicap causé. La cause de la maladie reste mal connue à l’exception des traumatismes crâniens répétés chez les boxeurs. Le rôle des facteurs environnementaux n’est pas complètement établi même si la prévalence est plus importante dans certaines régions. Un facteur génétique a été évoqué car certaines familles sont particulièrement touchées.
PHYSIOPATHOLOGIE ET DIAGNOSTIC
Les principaux symptômes sont caractérisés par la triade suivante: akinésie, tremblements et rigidité, associés où non à des troubles dépressifs et cognitifs.
Certains malades présentent essentiellement des formes trémulantes alors que d’autres ont des stigmates akinétohypertoniques où les trois types de symptômes associés. L’akinésie se caractérise par la rareté et la lenteur des gestes automatiques des malades (toilette, habillage, alimentation). L’hypertonie ou rigidité touche essentiellement le tonus de posture et l’extension passive de l’avant-bras cède par à-coups: «phénomène de la roue dentée». Les tremblements prédominent au niveau des doigts au repos et cessent au cours des mouvements volontaires.
Au plan physiopathologique, la maladie de Parkinson s’explique par la dégénérescence progressive du nigrostriatum qui régule la motricité automatique. Ce système comprend schématiquement un faisceau ascendant nigrostrié dopaminergique et un faisceau descendant composé des interneurones cholinergiques striataux et une voie longue striato-nigrique à médiation GABAergique. Les mouvements automatiques dépendent de l’équilibre entre les composantes dopaminergiques et cholinergiques. L’hypofonctionnement dopaminergique et l’hyperactivité cholinergique relative, constituent l’origine biochimique de la maladie. Ainsi, la maladie de Parkinson peut être considérée comme une déficience dopaminergique striatale. Ce concept reste toutefois simpliste, puisque de nombreux autres neuromédiateurs interviennent dans le contrôle du mouvement: noradrénaline, sérotonine, glutamate, etc.
MÉDICAMENTS ANTIPARKINSONIENS
Classification
► Lévodopa
Elle reste le médicament de référence du traitement de la maladie de Parkinson agissant essentiellement sur la rigidité et l’akinésie, mais elle est systématiquement associée à un inhibiteur de dopa-décarboxylase:
– L-dopa + bensérazide = Modopar;
– L-dopa + carbidopa = Sinemet, Duodopa.
L’utilisation de l’une ou l’autre de ces spécialités est préconisée, en cas de fluctuations motrices, en association avec un inhibiteur de la catéchol-O-yméthyl transférase (ICOMT): la tocalpone (Tasmar) ou l’entacapone (Comtan), afin d’améliorer la disponibilité cérébrale de la lévodopa. Il existe une spécialité associant L-dopa, carbidopa et entacapone (Stalevo).
► Anticholinergiques
Ils constituent une thérapeutique d’appoint agissant essentiellement sur les tremblements: trihexyphénidyle (Artane), tropatépine (Lepticur).
► Agonistes dopaminergiques
Ils comprennent:
– les agonistes dopaminergiques ergotés: bromocriptine (Parlodel ou Bromokin), lisuride (Dopergine), pergolide (Celance);
– les agonistes dopaminergiques non ergotés: ropinirole (Requip), apomorphine (Apokinon), piribédil (Trivastal), pramipexole (Sifrol).
Ils sont efficaces moins rapidement que la L-dopa mais mieux tolérés que la thérapeutique substitutive.
► Autres
Nous disposons également d’un inhibiteur de la monoamineoxydase spécifique (IMAOB): la sélégiline (Déprényl) et d’un dérivé agoniste dopaminergique et anticholinergique d’activité modérée: l’amantadine (Mantadix).
Mécanisme d’action des antiparkinsoniens
(Allain, 1995, Lees, 1993, Nieoullon, 1995, Quinn, 1995, Soltis, 1997, Hingtgen, 1998 and Benett, 1999) Dans la thérapeutique substitutive, la dopamine exerce des effets pharmacologiques vasculaires périphériques et ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique (BHE), d’où l’utilisation de son précurseur: la L-dopa. Cette dernière est systématiquement associée à un inhibiteur de la dopadécarboxylase périphérique: le bensérazide et la carbidopa dans les spécialités respectives: Modopar et Sinemet, afin de réduire ses effets délétères périphériques (digestifs, tensionnels et arythmogènes) et d’optimiser sa disponibilité centrale. Dans un souci d’amélioration de la diffusion de L-dopa à travers la BHE, la tolcapone (Tasmar) et l’entacapone (Comtan), qui agissent comme inhibiteur de la catéchol-O-méthyltransférase (ICOMT), peuvent être associées à Modopar et Sinemet. Il existe une spécialité associant L-dopa, carbidopa et entacapone (Stalevo).
À l’état physiologique, les neurones dopaminergiques sont en équilibre avec les neurones cholinergiques. Dans la maladie, la raréfaction des neurones dopaminergiques entraîne une augmentation d’activité des neurones cholinergiques, responsables des tremblements.
Les agonistes dopaminergiques (ergotés ou non), stimulent essentiellement les récepteurs dopaminergiques striataux D2 tout en bloquant les autorécepteurs présynaptiques.
La sélégiline exerce un effet inhibiteur spécifique et réversible sur la monoamine-oxydase de type B (IMAOB) réduisant ainsi la vitesse de dégradation de la dopamine du nigro-striatum.
Relations structure-activité
La carbidopa et le bensérazide possèdent une fonction carboxyle qui joue le rôle de «substrat suicide» en bloquant la dopa-décarboxylase périphérique, améliorant la disponibilité cérébrale de la L-dopa tout en minimisant ses effets délétères.
La bromocriptine, le lisuride et le pergolide sont des substances chimiquement proches de l’ergotamine, expliquant certains de leurs effets délétères: fibrose rétropéritonéale, oedèmes des membres inférieurs et troubles neuropsychiques.
La structure phényléthylamine, commune à la dopamine et aux agonistes dopaminergiques (ergotés et non ergotés), est corrélée avec une activité dopaminergique D2. La structure aminothiazole du pramipexole lui confère des effets agonistes D2 et D3 (intéressants pour corriger les effets moteurs et psychiatriques de la maladie)
La tolcapone et l’entacapone possèdent une «structure catéchol» qui inhibe la COMT empêchant la O-méthylation de la L-dopa principalement au niveau périphérique et secondairement central.
Pharmacocinétique
(Anonyme, 27-07-2000a, Anonyme, 20-10-2000b, Anonyme, 18-10-2005, Cesaro, 1998, Harder, 1995, Soltis, 1997, Soubrouillard, 1997 and Tsui, 1989)
► L-dopa
Résorption gastro-intestinale
Elle obéit à un processus actif et dépend de la vidange et du pH gastrique. Elle réduit elle-même la vidange gastrique, d’où l’intérêt de l’associer au cisapride ou à la dompéridone. Les aliments retardent l’apparition du pic plasmatique puisque certains aminoacides peuvent entrer en compétition avec la L-dopa pour la résorption digestive, expliquant sa mauvaise biodisponibilité et l’aggravation des symptômes extrapyramidaux au décours du repas. Ceci peut être minimisé par l’utilisation d’un régime hypoprotidique et la prise 30min avant le repas. Le pic plasmatique est normalement obtenu entre 1,5 à 2,5h pour les formes à libération immédiate et la demi-vie est courte (1 à 2h) mais ces paramètres subissent une importante variabilité interindividuelle (pics plasmatiques obtenus entre 1 et 10h chez environ 50% des malades). Les taux plasmatiques ne reflètent qu’imparfaitement les taux centraux, bien que quelques auteurs recommandent des dosages plasmatiques chez des parkinsoniens souffrant d’une alternance de fluctuations motrices et de dyskinésies répétées. Comme au niveau digestif, le franchissement de la barrière BHE est saturable et compétitif expliquant les mêmes interactions avec les aminoacides.
Influence des apports protidiques et d’acides aminés
Il a été montré par plusieurs équipes que la réduction de l’apport protidique au cours de la journée et une absorption préférentiellement le soir permettaient de réduire les périodes «off». La plupart des auteurs pensent que la réduction des apports protidiques interviendrait davantage au niveau du passage de la BHE qu’au niveau de l’absorption gastro-intestinale.
Conseils alimentaires
Il faut maintenir un apport calorique suffisant pour éviter toute perte de poids, réparti en trois repas et plusieurs collations. Si la denture est défaillante, il est conseillé de mixer les aliments. De plus, une alimentation riche en fibres végétales et l’absorption d’un litre et demi de boisson/j sont vivement recommandées pour minimiser la constipation.
Le métabolisme de la L-dopa
Pour minimiser la formation de dopamine périphérique, la L-dopa est systématiquement associée à un inhibiteur de la dopa-décarboxylase: bensérazide dans Modopar et carbidopa dans Sinemet. Elle peut toutefois se transformer au niveau hépatique en 3-O méthyle dopa (susceptible d’entrer en compétition avec la L-dopa pour le passage à travers la BHE) justifiant quelquefois son dosage plasmatique chez les patients fortement dyskinétiques. La formation de dérivés oxydés réactifs comme la 6-hydroxy-dopamine ou des formes semiquinoniques, a été suggérée par certains auteurs comme pouvant être à l’origine d’un stress oxydatif favorable à la dégénérescence cellulaire au niveau du striatum.
► Agonistes dopaminergiques ergotés
Pour la bromocriptine (Parlodel, Bromokin), la biodisponibilité est excellente (∼90%) alors que pour le lisuride (Dopergine), elle reste médiocre (∼20%) s’expliquant ici par un important métabolisme de 1er passage hépatique. Leurs demi-vies respectives sont voisines de 15 et 3h et leur voie d’élimination est majoritairement biliaire (bromocriptine inchangée et métabolites inactifs du lisuride). Le pergolide (Celance) dont la demi-vie est voisine de 15h, se trouve fortement métabolisé et certains dérivés formés (sulfoxyde et sulfone) possèdent des propriétés agonistes dopaminergiques.
Leur dégradation est fortement inhibée par la plupart des antibiotiques du groupe des macrolides, conduisant à une association déconseillée.
► Agonistes dopaminergiques non ergotés
Le piribédil (Trivastal) est une prodrogue qui devient active par hydrolyse du «pont méthylène» bloquant le noyau catéchol. Sa demi-vie est courte (∼7h) et sa métabolisation conduit à deux dérivés hydroxylés inactifs et éliminés par voie rénale.
Le pramipexole (Sifrol) possède une bonne biodisponibilité (90%) et une demi-vie voisine de 10h. Son élimination sous forme inchangée s’effectue essentiellement par voie rénale exigeant une adaptation posologique chez l’insuffisant rénal.
L’apomorphine (Apokinon) dégradée au niveau du tube digestif est obligatoirement injectée en perfusion continue (pompe programmable) car sa demi-vie est excessivement courte (40min). Pour les mêmes raisons, certains malades pratiquent des auto-injections SC à l’aide de stylos multidoses (Tmax = 8min, T1/2 = 40min). Elle est conjuguée puis éliminée par voie rénale.
L’amantadine (Mantadix) possède une bonne biodisponibilité, une demi-vie moyenne (15h) et une élimination rénale sous forme inchangée.
► IMAOB
La sélégiline (Déprényl) possède une longue demi-vie (40h) et se métabolise en dérivés amphétaminiques (sans effet psychostimulant) aux doses thérapeutiques. La forme lyophilisat oral (Otrasel) se solubilise rapidement dans la salive et permet une résorption transmucosale de la sélégiline court-circuitant le tractus digestif et l’effet de premier passage hépatique.
► ICOMT
L’entacapone (Comtan) dont la biodisponibilité est faible (35%) essentiellement en raison d’un effet de 1er passage hépatique, est fortement fixée aux protéines circulantes sans toutefois entraîner de répercussion notoire sur la cinétique des anticoagulants oraux. Son élimination rapide (T1/2 = 30min) s’effectue majoritairement sous forme conjuguée par voie rénale.
CRITÈRES DE CHOIX THÉRAPEUTIQUE
(Allain, 1996; Anaes, 2000; Assal, 1998, Benett, 1999, Broussolle, 1997, Damier, 2005, Fabre, 1997, Gottwald, 1997, Le, 2001, Lees, 1993, Lledo, 2000, Montastruc, 1992, Montastruc, 1994, Montastruc, 1996, Montastruc, 1997, Petit, 1994, Quinn, 1995, Rajput, 1997, Rinne, 1990 and Stern, 2000)
ANTIPARKINSONIENS «D’APPOINT»
Anticholinergiques de synthèse (Artane, Parkinane, Akineton, Lepticur)
Ils tendent essentiellement à corriger le déséquilibre entre neurones dopaminergiques et cholinergiques du striatum. Ils agissent principalement sur les formes débutantes de la maladie, marquées par des tremblements et à un moindre degré sur la rigidité alors que leur effet sur l’akinésie est modéré. Leurs effets amnésiants et confusionnels rendent leur utilisation discutable chez les personnes âgées.
Amantadine (Mantadix)
Elle agit partiellement et seulement temporairement sur l’akinésie par ses propriétés agonistes dopaminergiques, anticholinergiques et d’antiglutamate. Elle s’est également révélée intéressante pour corriger les dyskinésies.
Piribédil (Trivastal)
Agoniste dopaminergique non ergoté possède une action antiparkinsonienne modeste et une «tolérance» survient seulement après quelques semaines.
Sélégiline (Dopergine)
Elle est très complémentaire d’une dopathérapie puisqu’elle permet de prolonger l’effet ou retarder l’accès à la lévodopa, mais elle est actuellement considérée comme un traitement d’appoint car quelques récentes études épidémiologiques ont révélé une plus grande mortalité dans les groupes traités au long cours (+ 60% sur 6 ans) par ce médicament et elle induit des syndromes sérotoninergiques lors d’associations aux antidépresseurs inhibiteurs spécifiques de la recapture de la sérotonine (IRSS).
ANTIPARKINSONIENS «MAJEURS»
Ils sont essentiellement constitués par la dopathérapie (L-dopa associée à un inhibiteur de la dopa-décarboxylase): Sinemet, Modopar et des agonistes dopaminergiques ergotés (Parlodel, Bromokin, Dopergine, Celance et Dostinex) et non ergotés (Requip, Mirapexin). La nuance chimique des agonistes dopaminergiques peut expliquer certaines différences pharmacodynamiques et pharmacocinétiques, mais ils conservent une action thérapeutique relativement proche.
Ropinirole (Requip)
C’est un agoniste D2 mais aussi D3 et D4. Il serait plus efficace que la bromocriptine.
Apomorphine (Apokinon)
Elle constitue l’agoniste dopaminergique de référence (stimulant les récepteurs D1 et D2). Elle agit sur tous les symptômes du Parkinson, mais ses limitations pharmacocinétiques la cantonnent aux formes graves fluctuantes et nécessitent son injection SC à l’aide de stylos multi-injections ou à l’aide de pompe portable.
CRITÈRES THÉRAPEUTIQUES DÉCISIONNELS
Il est possible de distinguer deux groupes de malades selon l’âge et les symptômes du début de la maladie.
► Chez les malades de moins de 50 ans
Le traitement médicamenteux de la maladie de Parkinson doit débuter par un agoniste dopaminergique utilisé aux doses maximales tolérées avant d’introduire la L-dopa. Cette stratégie permet de retarder significativement le développement des dyskinésies (Conférence de consensus Anaes et Fédération française de neurologie, 2000).
L’efficacité de la monothérapie par agoniste est limitée dans le temps (quelques mois ou années) et une fois les doses maximales tolérées d’agoniste atteintes, l’adjonction de L-dopa (± ICOMT ou IMAOB) est nécessaire. Les ajustements consistent ensuite à fractionner les doses de L-dopa (± ICOMT ou IMAOB) pour éviter les fluctuations marquées.
► Chez les malades de plus de 70 ans
Le risque d’effets indésirables des agonistes dopaminergiques (confusion, hallucinations, etc.) et le moindre risque de développement des dyskinésies suggèrent l’utilisation en première intention de la L-dopa chez ces patients. Il existe des formes à libération prolongée de L-dopa dont le but est de corriger les fluctuations d’efficacité. Leur utilisation vespérale permet de mieux corriger l’akinésie nocturne. L’utilisation d’un ICOMT ou d’un IMAOB permet de corriger d’éventuelles fluctuations résiduelles. Parmi les ICOMT, la prescription de tolcapone ne doit survenir qu’en deuxième intention chez les patients qui n’ont pas répondu ou ont été intolérants à d’autres ICOMT.
► Entre 60 et 70 ans
Le choix dépend essentiellement de l’état cognitif du patient: si les fonctions cognitives ne sont pas altérées, le choix thérapeutique initial repose sur les agonistes. Ce facteur est à considérer même avant 60 ans.
► Patients avec fluctuations et dyskinésies invalidantes malgré un traitement médicamenteux optimisé
Le patient peut atteindre un stade auquel le traitement médicamenteux optimisé est insuffisant pour corriger la maladie, il présente des dyskinésies invalidantes et la persistance de fluctuations gênantes. Si le patient a moins de 70 ans, si sa maladie est sensible à la L-dopa, s’il ne présente pas de troubles cognitifs et s’il peut supporter une intervention neurochirurgicale, une stimulation subthalamique continue peut être envisagée. La stimulation permet une correction de la symptomatologie qui se maintient de façon continue tout au long de la journée. Son efficacité permet de réduire les doses de médicaments dopaminergiques et leurs effets indésirables associés (dyskinésies, etc.).
En alternative à la stimulation, d’autres modalités de correction dopaminergique continue sont possibles:
– utilisation d’apomorphine en perfusion SC continue avec une pompe;
– administration duodénale de L-dopa en continu par l’intermédiaire d’une gastrostomie.
L’efficacité de ces techniques est proche de celle obtenue avec la stimulation subthalamique mais elles nécessitent un dispositif externe de perfusion et présentent un coût élevé.
► La question du traitement neuroprotecteur
L’hypothèse de formation de méthylphényl-pyridinium (MPP+) neurotoxique à partir de la méthylphényl-tétrahydropyridine, sous la dépendance de la MAOB, justifie l’utilisation de la sélégiline prescrite seule en première intention ou en association à la dopathérapie. Toutefois, cet effet neuroprotecteur est actuellement mis en doute et l’accroissement de la mortalité au long cours rapporté par quelques équipes britanniques exige une grande prudence notamment en cas d’antécédents cardiovasculaires.
CRITÈRES ÉCONOMIQUES DE CHOIX
Les aspects cliniques de la maladie et leur évolution ainsi que la tolérance des différents antiparkinsoniens gouvernent le choix du médecin avant l’aspect économique.
OPTIMISATION THÉRAPEUTIQUE
(Anonyme, octobre 1996, Anonyme, 27-07-2000a, Anonyme, 20-10-2000b, Anonyme, 18-10-2005, Broussolle, 1997, Fabre, 1997, Freed, 2001, Gika, 16 mai 2001, Harder, 1995, Martin-Mano, 1996, Montastruc, 1994, Montastruc, 1996, Montastruc, 1997, Rajput, 1997 and Soubrouillard, 1997)
OPTIMISATION POSOLOGIQUE
Posologies, plan des prises, conseils d’administration
► Dopathérapie
Elle est désormais disponible uniquement sous forme d’associations: L-dopa + inhibiteur de dopa-décarboxylase (Sinemet comprimés dosés à 100 et 250mg de lévodopa et forme cp. LP 200, Modopar gélules dosées à 50, 100 et 200mg et LP à 100mg et comprimés dispersibles à 100mg de lévodopa), cf.tableau 38.1.
| Classes thérapeutiques DCI | Noms commerciaux | Dosages | Posologies |
|---|---|---|---|
| Dopathérapie | |||
| lévodopa + benzérazide | Modopar | Gélules à 50/12,5; 100/25 et 200/50mg | Posologie progressive Posologie optimale: 6 × 125mg ou 3 × 250mg/j |
| Modopar dispersible | Cp. séc. disp. à 100/25mg | ||
| Modopar LP | Gél. LP 100/25mg | Si fluctuations d’activité | |
| lévodopa + carbidopa | Sinemet | Cp. à 100/10 et 250/25mg | Optimale 8 × 250mg/j |
| Sinemet LP | Cp. LP à 100/25 et 200/50mg | Si fluctuations d’activité | |
| Duodopa | Gel intestinal à 20/5mg/mL | Fluctuations et dyskinésies invalidantes non contrôlées par traitement standard | |
| Anticholinergiques | |||
| bipéridène | Akinéton | Cp. LP à 4mg | Ad: 4-8mg en 1 prise |
| trihexyphénidyle | Artane | Inj. IM 10mg/5mL Cp. 2 et 5mg Ad: 4-10mg en 2-3 prises | Ad: 5-30mg/j Gttes buv. 0,1mg/gtte Enf: 2-6mg |
| Parkinane LP | Gél. à 2 et 5mg | Ad: 4-15mg en 1 prise | |
| tropatépine | Trihexy | Cp. À 2 et 5mg | Ad: 4-10mg en 2-3 prises |
| Lepticur Park | Cp. à 5mg | 10-20mg en 2-3 prises | |
| Agonistes dopaminergiques (ergotés) | |||
| bromocriptine | Parlodel | Cp. séc. 2,5mg; gél. 5, 10mg | ↑ progressive 4 prises/j |
| Bromokin | Cp. 2,5mg, gél. 5, 10mg | si nécessité ↑ doses/j | |
| lisuride | Dopergine | Cp. séc. 0,2 et 0,5mg | 0,1mg (sem. 1) le soir et ↑ 0,1mg/sem |
| pergolide | Celance | Cp. 0,05, 0,25, 1mg | 0,75-5mg/j (moyenne: 3mg/j) |
| Agonistes dopaminergiques (non ergotés) | |||
| apomorphine (Chl) +sulfites | Apokinon stylo 30 Apokinon 10mg/mL sol. inj. SC | Stylo 30mg = 3mL | Inj. SC 1mg; perf SC (pompe) 1mg/h |
| ropinirole | Réquip | Cp. 0,25, 0,5, 1, 2, 5mg | 0,25mg × 3/j, puis ↑ 3-9mg/j; max: 24mg/j |
| pramipexole | Sifrol | Cp. 0,18, 0,7mg (base) | 0,264-3,3mg/j en 3 prises |
| amantadine | Mantadix | Caps. 100mg | Ad: 100mg × 2/j; max: 400mg/j |
| piribédil | Trivastal | Cp. 20mg; Cp. LP 50mg | 150-250mg en 3-5 prises |
| IMAOB sélectifs | |||
| sélégiline | Déprényl | Cp. séc. 5mg | 10mg/j en 1-2prises |
| Otrasel | Lyophilisat oral à 1,25mg | 1,25mg/j | |
| ICOMT | |||
| entacapone | Comtan | Cp. 200mg | 200-2 000mg/j |
| Tasmar | Cp. 100mg | 100-200mg × 3/j | |
| Association fixe | |||
| lévodopa + carbidopa + entacapone | Stalevo | Cp. pell. à 50/12,5/500, 100/25/200, 150/37,5/200mg | |
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