27. Traitement des anomalies de la coagulation
Chapitre révisé pour cette édition par:
Christine Legat-Fagnoni
Assistant spécialiste, pharmacien, CHU Besançon, France
Marie-Anne Bertrand
Praticien hospitalier, Centre régional de traitement des hémophiles, CHU Besançon, France
Marie-Christine Woronoff-Lemsi
Praticien hospitalier, pharmacien, CHU Besançon, professeur des universités, pharmacie clinique, Besançon, France
Bertrand Clerc
Interne en pharmacie, département pharmaceutique, CHU de Besançon, France
Chapitre initialement rédigé par:
Patricia Démoly
Praticien hospitalier, pharmacien, CH Belfort-Montbéliard, France
Edgar Tissot
Pharmacien, CHU Besançon, France
Marie-Anne Bertrand
Marie-Christine Woronoff-Lemsi
PLAN DU CHAPITRE
Optimisation thérapeutique519
Optimisation de l’administration522
Modalités de conservation des facteurs de coagulation522
Modalités de conservation des produits sanguins labiles523
Modalités de reconstitution des solutions de médicament dérivé du sang523
Modalités d’administration des médicaments dérivés du sang523
Modalités d’administration des produits sanguins labiles523
Modalités de dispensation des facteurs antihémophiliques523
CE QU’IL FAUT RETENIR525
ÉTUDE DE CAS CLINIQUES525
Références bibliographiques527
Les données développées dans ce chapitre ne concernent que les principales anomalies constitutionnelles de l’hémostase (hémophilies A et B, maladie de von Wille-brand) et certaines anomalies acquises: coagulopathie de consommation, insuffisance hépato-cellulaire, conséquences d’un traitement par antivitamine K. Aucune donnée sur les produits utilisés (héparine, hirudine, AVK, etc.) dans le traitement de la maladie thromboembolique n’est présentée dans ce chapitre (voir le chapitre 28«Traitement des thromboses veineuses»).
GÉNÉRALITÉS
RAPPEL SUR L’HÉMOSTASE
L’hémostase regroupe les différents processus permettant l’arrêt spontané des hémorragies liées à la rupture de la paroi d’un vaisseau sanguin (Jones, 1992; Boneu, 1997). On distingue trois temps.
Temps vasculaire et plaquettaire
Lorsqu’un vaisseau sanguin se rompt, la première réaction est une contraction de la paroi vasculaire qui tend à le mettre hors circuit. Dans un deuxième temps, les plaquettes adhèrent aux fibres de collagène au niveau du sousendothélium vasculaire. Ce processus aboutit ainsi à la formation du clou plaquettaire, qui obture en quelques minutes la brèche vasculaire.
Processus de coagulation
Il assure une étanchéité permanente, par mise en jeu d’une cascade de réactions impliquant les facteurs de la coagulation, le calcium et les phospholipides plaquettaires.
Processus de fibrinolyse
Il permet la lyse du caillot de fibrine lors de la cicatrisation. La coagulation, si elle n’était pas limitée, pourrait provoquer l’obturation des vaisseaux sanguins par le thrombus mais elle est normalement régulée par un système d’inhibiteurs dont le plus important est l’antithrombine III (ATIII) qui forme avec la thrombine un complexe inactif. Dans ce chapitre nous étudierons les phases de la coagulation, ses anomalies et leur traitement.
► Exploration de la coagulation plasmatique
Elle est précédée, en pratique, par une étude de l’hémostase primaire. Le diagnostic biologique des anomalies de la coagulation est axé autour de trois tests: le temps de Quick (TQ), le temps de thrombine (TT) et le temps de céphaline activé (TCA). L’allongement de l’un ou plusieurs de ces tests oriente vers une étude analytique des différents facteurs de la coagulation. Un déficit congénital est le plus souvent isolé, tandis que les déficits acquis sont le plus souvent multiples (Boneu, 1997; Meyer, 1992; Bierme, 1988; Laurian, 1989).
Le dosage des différents facteurs de coagulation se réalise:
– soit par une mesure de l’activité coagulante;
– soit par une mesure de l’activité antigénique.
PHYSIOPATHOLOGIE
Les anomalies de la coagulation qui définissent une maladie hémorragique peuvent être acquises ou congénitales, c’està-dire inscrites dans le génome de l’individu qui la porte.
Déficits congénitaux en facteurs de la coagulation
► Hémophilies A et B
L’hémophilie est une maladie hémorragique due à un déficit en facteur VIII de la coagulation (hémophilie A) ou en facteur IX de la coagulation (hémophilie B) (Jones, 1992; Meyer, 1992; Bierme, 1988; Laurian, 1989; Vidaud, 1989; Mazurier, 1993).
 |
| Figure 27.1. |
| La coagulation in vivo. |
L’hémophilie A ou B est une maladie génétique de transmission récessive liée au chromosome X. Elle affecte donc les garçons et est transmise par les femmes, dites conductrices. Dans environ 30% des cas, l’hémophilie apparaît sporadique résultant d’une mutation de novo.
L’hémophilie féminine est extrêmement rare mais possible: fille née d’un père hémophile et d’une mère conductrice par exemple. Par ailleurs certaines conductrices de l’hémophilie peuvent avoir un taux bas de facteur VIII ou IX (environ 10%). Elles se présentent alors sur le plan de la coagulation comme hémophile mineur.
Il faut distinguer trois types d’hémophilies en fonction de l’importance du déficit:
Hémophilie sévère
Caractérisée par un déficit profond en facteur antihémophilique: le taux de facteur VIII ou IX est inférieur à 1% (par rapport au taux normal qui est de 0,1mg/L de plasma pour le facteur VIII et de 5mg/L pour le facteur IX). Ces patients saignent spontanément et sont particulièrement sujets aux hémorragies intramusculaires et articulaires.
Hémophilie modérée
Le taux de facteur VIII ou IX est compris entre 1 et 5%. Les saignements hémorragiques sont plus modérés et habituellement secondaires à des traumatismes.
Hémophilie mineure
Le taux de facteur VIII ou IX est compris entre 6 et 30%. Les accidents sont alors rares et uniquement provoqués. Elle est rarement décelée à la naissance.
La profondeur du déficit est identique chez tous les membres d’une même famille. L’incidence de l’hémophilie est de 1 pour 10 000 naissances d’enfants de sexe masculin et le nombre d’hémophiles en France est estimé à 5 000 environ dont plus des trois-quarts sont atteints d’hémophilie A (Vidaud, 1989).
► Complication: apparition d’un anticorps anticoagulant circulant
Le traitement substitutif pose un problème majeur qui est l’apparition d’inhibiteurs du facteur VIII au cours de l’hémophilie A. Chez 10 à 25% des hémophiles A sévères, le facteur VIII perfusé induit une réponse immune et la formation d’alloanticorps anti-VIII. Cet anticorps neutralisant (ACC: anticoagulant circulant) entraîne une inefficacité ou une diminution de l’effet thérapeutique et aggrave le pronostic vital ou fonctionnel. Cette complication rend nécessaire une surveillance biologique régulière par détection de l’ACC toutes les 5 à 10 injections de facteurs antihémophiliques durant les dix premières années de la vie ou les 100 premières perfusions.
► Maladie de von Willebrand
La maladie de von Willebrand est une maladie hémorragique liée à une anomalie qualitative ou quantitative du facteur de Willebrand (Boneu, 1997). Il s’agit du déficit constitutionnel de l’hémostase le plus fréquent, de transmission autosomique dominante ou récessive suivant le type. Il touche les deux sexes. La fréquence exacte est difficile à apprécier en raison du très grand nombre de formes frustres et par conséquent méconnues; elle serait de l’ordre de 1 à 2% de la population.
Il existe trois variétés de maladie de von Willebrand, en fonction du type de déficit: quantitatif partiel (type I), qualitatif (type II), quantitatif total (type III).
L’intensité de la maladie de von Willebrand peut différer d’un sujet à l’autre dans la même famille.
► Autres déficits
D’autres déficits congénitaux en facteurs de la coagulation ont été décrits. Les formes sévères, symptomatiques, homozygotes sont rares et les formes modérées sont découvertes le plus souvent fortuitement à l’occasion d’un bilan de coagulation ou d’un saignement périopératoire (Vermylen, 1981; Doutremepuich, 1981).
Le déficit sévère en facteur VII est une anomalie de la coagulation rare, à l’origine d’hémorragies à peu près superposables à celles observées chez l’hémophile. Ce déficit dont l’incidence est estimée, actuellement, à une personne pour 500 000 a une transmission autosomique récessive.
Le déficit congénital en facteur XI est décrit principalement dans la population ashkénaze. La transmission semble autosomique récessive (Société canadienne de l’hémophilie 2005).
Les déficits en fibrinogène sont de plusieurs types:
– afibrinogénémie: absence de fibrinogène responsable d’hémorragies graves et précoces;
– hypofibrinogénémie: diminution de fibrinogène;
– dysfibrinogénémie: anomalie fonctionnelle du fibrinogène qui peut être associée à des manifestations thrombotiques.
Déficits acquis en facteur de la coagulation
On décrit quatre grands types: (1) défaut de production par atteinte hépatique, (2) avitaminoses K, (3) coagulopathie de consommation et (4) anticoagulants circulants.
► Défaut de production par atteinte hépatique
De nombreux facteurs de la coagulation sont synthétisés par le foie. L’insuffisance hépato-cellulaire (IHC) observée lors d’hépatites aiguës ou chroniques, ou des cirrhoses engendre une diminution plus ou moins sévère et plus ou moins sélective des facteurs de coagulation.
L’immaturité hépatique est à l’origine des taux physiologiquement abaissés de facteurs de coagulation observés chez le nouveau-né.
► Avitaminoses K
• Avitaminose K secondaire à un traitement par antivitamines K
De nombreuses interactions (médicaments, apport alimentaire, tabac) sont susceptibles de modifier l’activité des AVK. Elles exposent à un risque d’inefficacité ou de surdosage et nécessitent une surveillance régulière des marqueurs d’efficacité (TP, INR) en cas de modifications des traitements associés chez les patients traités par AVK.
• Avitaminose K en dehors d’un traitement par AVK
Les carences en vitamine K d’origine alimentaire sont très rares et sont associées à un déficit polyvitaminique secondaire à un jeûne prolongé ou à une nutrition parentérale de longue durée. Le déficit peut être aussi d’origine intestinale (destruction de la flore bactérienne après un traitement antibiotique ou lors de syndrome de malabsorption ou secondaire à un ictère rétentionnel par absence de sels biliaires).
► Coagulopathie de consommation
La coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) est la conséquence d’un phénomène d’échappement aux systèmes physiologiques de régulation des processus impliqués dans l’hémostase normale. Elle peut être observée au cours de nombreuses pathologies selon un mode aigu ou chronique. Cet état se caractérise par une activation anormale de la coagulation, la formation de dépôts intravasculaires de fibrine, une consommation des facteurs humoraux et cellulaires de l’hémostase et une fibrinolyse secondaire.
► Anticoagulants circulants
Certains patients peuvent développer des anticorps (autoAc) dirigés électivement contre un facteur de la coagulation (anticoagulants) qu’ils inhibent in vivo. Le risque hémorragique et la symptomatologie sont très proches de ceux observés lors du déficit congénital sévère correspondant. Les auto-Ac anti-FVIII sont les plus fréquents. Leurs circonstances d’apparition sont variables: postpartum, maladies auto-immunes (lupus, myasthénie, arthrite rhumatoïde), cancers, hypersensibilisation médicamenteuse, apparition spontanée chez la personne âgée. D’autres types d’auto-Ac ont été très rarement décrits (anti-V, anti-FvW, etc.).
Des auto-Ac peuvent inhiber une phase de la coagulation (anticorps lupique) exposant potentiellement à un risque thrombotique ou hémorragique. Ils sont observés au décours d’épisodes infectieux, de maladie auto-immune ou secondairement à des prises médicamenteuses (antibiotiques, neuroleptiques).
Manifestations cliniques
► Généralités
Si l’hémorragie est le signe d’appel caractéristique d’un défaut de coagulation, elle peut toutefois revêtir différents aspects plus ou moins spécifiques selon la pathologie. De plus, paradoxalement, un syndrome hémorragique peut être associé à un syndrome thrombotique, par exemple, lors d’une CIVD.
Les caractéristiques du syndrome hémorragique permettent dans certains cas une première orientation diagnostique: atteinte de l’hémostase primaire (défaut plaquettaire) ou atteinte de la coagulation (tableau 27.1).
| Caractéristiques | Atteintes de l’hémostase primaire | Atteintes de la coagulation ou fibrinolyse excessive |
|---|---|---|
| Localisations | Superficielle (derme, hypoderme, muqueuse) | Profonde (hypoderme profond, rétropéritoine, système nerveux central) |
| Hémorragie typique | Peau et muqueuses: pétéchies, taches purpuriques, bulles hémorragiques | Tissus profonds surtout: hématome profond, hémarthrose spontanée |
| Nombre d’hémorragies | Très nombreuses | Une ou quelques-unes |
| Volume de l’hémorragie | Minime: moins de 1mL à 3mL | Moyen ou important: 5mL à plus de 1L |
| Caractère spontané | Oui | Possible: appareil musculo-squelettique Au niveau des muqueuses après traumatisme ou lésions muqueuses préalable |
| Après blessure superficielle | Prolongée, parfois abondante | Minime |
| Délai d’apparition des symptômes | Immédiat, arrêt après pression locale pendant 15min | Souvent différé (de 3h à 5 jours pour le FVIII) |
| Récidive locale après compression | Non | Oui, en l’absence de traitement spécifique |
Différents accidents hémorragiques peuvent être observés au cours d’un déficit congénital ou acquis (tableau 27.2). Un traumatisme chez un patient porteur d’un déficit de la coagulation doit faire l’objet d’un traitement substitutif adapté dans les délais les plus brefs.
| Différents types d’hémorragies | Déficits correspondants |
|---|---|
| Hémarthroses | Hémophilies A ou B Déficits en facteur VII (dans les formes sévères) |
| Hématomes volumineux profonds (muscles, etc.) | Hémophilie A ou B Maladie de Willebrand (surtout si déficit associé en facteur VIII) Déficit sévère en FVII Traitement anticoagulant |
| Hémorragies muqueuses (épistaxis, gingivorragies, etc.) | Maladie de Willebrand Déficit en facteur VII Hémophilie (plus rares) CIVD Thrombopénie |
| Grandes ecchymoses ± nécrose cutanée Taches purpuriques | CIVD |
Démarche diagnostique
– exploration de l’hémostase primaire: temps de saignement (TS), numération plaquettaire;
– exploration de la coagulation: TP, TCA, TT, fibrine.
En cas de TCA élevé
La voie endogène est explorée par les dosages du facteur VIII coagulant (VIII: C), de l’antigène Willebrand (FvW: Ag) et de son activité cofacteur de la ristocétine (FvW: Rco), des facteurs IX, XI, XIII, et recherche d’un ACC.
En cas de TP abaissé
La voie exogène est explorée par les dosages des facteurs II, V, VII + X.
Les deux voies sont explorées s’il existe des anomalies au niveau des résultats du TP et du TCA.
Les perturbations des quatre principaux tests diagnostiques (TS, TP, TCA et TT) en fonction du type de déficit sont présentées de manière synthétique dans le tableau 27.3.
| N: normal. | ||||
| Temps de saignement | Temps de céphaline activé | Taux de prothrombine | Temps de thrombine | |
|---|---|---|---|---|
| Déficits constitutionnels | ||||
| Maladie de Willebrand | ± augmenté | N ou ± augmenté | N | N |
| Hémophilie A | N | augmenté | N | N |
| Hémophilie B | N | augmenté | N | N |
| Déficit en FII; FV; FX | N | augmenté | abaissé | N |
| Déficit en FXIII | N | N | N | N |
| Déficit en FXI | N | augmenté | N | N |
| Déficits acquis | ||||
| Avitaminose K | N | N ou ± augmenté | abaissé | N |
| Atteinte cellulaire hépatique | N | augmenté | abaissé | N ou ± augmenté |
| CIVD | augmenté | N ou ± augmenté | N ou ± abaissé | N ou ± augmenté |
| Auto-Ac | N | augmenté | N ou ± abaissé | N ou ± augmenté |
MOYENS THÉRAPEUTIQUES
Origine des médicaments substitutifs
À l’heure actuelle, deux types de traitement substitutif existent en fonction de leur origine:
– les produits d’origine humaine;
– les produits issus du génie génétique.
► Origine humaine: les produits sanguins labiles (PSL) et les médicaments dérivés du sang (MDS)
En France, la loi du 4 janvier 1993 a modifié les modalités de collecte du sang et de préparation des PSL et des MDS. En conséquence, plusieurs mesures ont permis de sécuriser la transfusion et de diminuer les risques de transmission d’agents infectieux:
– sélection rigoureuse des donneurs bénévoles;
– contrôle sur chaque don de l’absence des marqueurs viraux;
– vaccination des hémophiles contre l’hépatite A et l’hépatite B. La sécurité virale est conditionnée par l’ensemble des étapes qui chacune apporte une réduction de la charge virale potentiellement existante dans la matière première, mais aucun procédé n’est en soi suffisamment réducteur pour éviter une contamination. Donc le risque zéro n’existe pas, il faut tenir compte des virus en cours d’identification (virus de l’hépatite G, etc.) et de la présence possible d’autres éléments transmissibles encore inconnus. Actuellement, le risque de transmission de l’agent de la maladie de Creutzfeld-Jakob (en particulier du nouveau variant ou nvMCJ) demeure un risque théorique. Aucun cas de transmission du nvMCJ par les MDS n’a été mis en évidence aussi bien chez l’homme que chez l’animal. La persistance de ce risque a conduit à exclure les transfusés du don de sang;
– utilisation de procédés d’inactivation virale. L’évolution du fractionnement du plasma tend à associer deux techniques d’inactivation virale dont une est active sur les virus non enveloppés.
► Origine recombinante: les médicaments issus du génie génétique
Plusieurs facteurs de coagulation recombinants sont aujourd’hui disponibles, obtenus à partir d’ADN recombinant. Il s’agit du facteur VIII commercialisé sous les noms de Kogenate Bayer/Helixate Nexgen, Advate et de Refacto, du facteur VII activé commercialisé sous le nom de Novoseven et du facteur IX, Benefix.
Certains contiennent encore de l’albumine humaine pasteurisée comme stabilisant ce qui laisse persister un risque théorique de transmission d’agents infectieux. Seuls quatre produits recombinants sont dépourvus d’albumine humaine dans la formulation finale: Kogenate Bayer/Helixate Nexgen, Advate et Refacto.
Traitement des déficits congénitaux
En cas de saignement, de suspicion de saignement, ou avant réalisation de geste invasif, un traitement substitutif est nécessaire. Le choix du traitement est lié au type de déficit, à la sévérité de la maladie et à la présence ou non d’anticorps neutralisants (inhibiteurs) (Laurian, 1989; Rouger, 1992; Muller, 1992; Authier, 1997; Della Negra, 1998).
► Hémophilie A sans inhibiteur
Le traitement est le facteur VIII: plusieurs spécialités sont disponibles. Ils se distinguent par leur origine et leurs techniques de purification (tableau 27.4).
| *sd: solvant détergent. | ||||
| aLe statut des FVIII d’origine plasmatique et recombinante a été modifié en juin 2001 en raison de difficultés mondiales d’approvisionnement. | ||||
| Factane | Kogenate Bayer/Helixate | Refacto | Advate | |
|---|---|---|---|---|
| Statut | AMM | |||
| Prescription initiale hospitalière semestrielle a: délivrance hospitalière – liste I | ||||
| Origine | Plasmatique | Recombinant | ||
| Présentations | 250, 500, 1 000 UI | 250, 500, 1 000 UI | 250, 500, 1 000, 2 000 UI | 250, 500, 1 000, 1 500 UI |
| Composition: F. Willebrand Albumine | Traces 0 | 0 0 | 0 0 | 0 0 |
| Inactivations virales – Purification | sd* Adsorption gel d’alumine Chromatographie échangeuses d’ions Nanofiltration 35–15nm | Chromatographies immuno-affinité et échangeuse d’ions | sd* Chromatographies par anticorps monoclonaux antifacteur VIII | sd* Chromatographies par anticorps monoclonaux antifacteur VIII |
• Cas particulier
L’hémophile A mineur, pour des saignements modérés à mineurs (épistaxis) ou des petites interventions (extraction dentaire), peut bénéficier du Minirin afin d’éviter le recours à des produits de substitution.
► Hémophilie B sans inhibiteur
Voir tableau 27.5.
| *sd: solvant détergent | ||
| aD’autres facteurs IX plasmatiques sont également disponibles sur le marché: Mononine 500 ou 1 000 UI, Octafix 500 ou 1 000 UI. | ||
| Betafact a | Benefix | |
|---|---|---|
| Statut | AMM | AMM |
| Prescription initiale hospitalière semestrielle: délivrance hospitalière – Liste I | ||
| Origine | Plasmatique | Recombinante |
| Présentation** | 250, 500, 1 000 UI | 250, 500, 1 000 UI |
| Inactivation virale – Purification | sd* Filtration 15nm Chromatographies échangeuse d’ions et d’affinité | |
► Hémophilie A ou B avec un inhibiteur
Différentes stratégies thérapeutiques (tableau 27.6) sont possibles pour court-circuiter l’anticoagulant circulant et assurer la coagulation mais ces traitements très difficiles à gérer relèvent de centres spécialisés dans le traitement de l’hémophilie.
| *La teneur exacte en UI est indiquée sur chaque flacon. | ||
| **sd: solvant détergent | ||
| Feiba | Novoseven | |
|---|---|---|
| Statut | AMM | AMM |
| Rétrocession hospitalière – Liste I | Rétrocession hospitalière – Liste 1 | |
| Origine | Plasmatique | Recombinante |
| Présentation* | Facteurs IIa – VIIa – IXa – Xa | Facteur VIIa |
| 500, 1 000 UI | 60kUI = 1,2mg 120kUI = 2,4mg 240kUI = 4,8mg | |
| Inactivation virale Purification | vapeur 10h à 60 °C et vapeur 1h à 80 °C | sd**– Chromatographie échangeuse d’ions |
• Saturation par le facteur VIII humain
À très fortes doses, cette stratégie est utilisable si l’ACC a un taux très faible, nettement inférieur à 5 UB (unités Bethesda).
• Le complexe prothrombinique activé Feiba
• Le facteur VII activé recombinant Novoseven
Le facteur VII activé va former un complexe avec le facteur tissulaire qui apparaît localement à la suite d’une lésion vasculaire. Cela va permettre la coagulation par activation directe du facteur X et indirecte du facteur IX. Il serait moins thrombogène et moins inducteur de CIVD que les complexes prothrombiniques activés. Il est totalement recombinant.
► Maladie de Willebrand
Deux facteurs de Willebrand sont commercialisés, tous deux sont d’origine plasmatique:
– facteur VIII + facteur de Willebrand: Wilstart;
– facteur de Willebrand seul: Wilfactin (tableau 27.7).
| *La teneur exacte en UI est indiquée sur chaque flacon. | ||
| **sd: solvant détergent. | ||
| Wilfactin | Wilstart | |
|---|---|---|
| Statut | AMM | AMM |
| Rétrocession hospitalière. Liste I | ||
| Origines | Plasmatique | Plasmatique |
| Présentations* FvW: Rco Facteur VIII: C | 1 000 UI < 100 UI | 1 000 UI 500 UI |
| Inactivations virales purifications | sd** Adsorption gel d’alumine Chromatographies échangeuse d’ions et d’affinité | sd** Adsorption gel d’alumine Chromatographies échangeuse d’ions et d’affinité |
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