Vasculogenèse

MÉTABOLISME, HYPOXIE ET DÉVELOPPEMENT VASCULAIRE RÉTINIEN

Le développement vasculaire rétinien normal, centrifuge à parti du nerf optique, se termine en périphérie temporale dans les quinze jours suivant la naissance chez l’enfant à terme.

Les vaisseaux rétiniens se développent en suivant le patron de différenciation des cellules nerveuses. La différenciation neuronale provoque une hypoxie physiologique qui induit la sécrétion de VEGF par les astrocytes dont la migration est centrifuge, du disque optique vers la périphérie de la rétine. Cette sécrétion de VEGF permet aussi le développement des vaisseaux rétiniens superficiels. En arrière du front de migration, l’apport en oxygène stabilise le réseau vasculaire. L’activation fonctionnelle des photorécepteurs provoque une nouvelle hypoxie dans les tissus rétiniens profonds, l’expression de VEGF, cette fois par les cellules de Müller, et le bourgeonnement de nouveaux vaisseaux, qui forment le réseau interne (fig. 67-1). Le VEGF existe sous différentes isoformes (de 121, 165 et 189 acides aminés), générées par l’épissage alternatif d’un gène unique, mais toutes n’assument pas les mêmes fonctions au cours du développement de la vascularisation rétinienne.

Fig. 67-1 Représentation schématique du rôle de l’oxygène et des astrocytes dans le développement du réseau vasculaire rétinien. La différenciation neuronale provoque une hypoxie physiologique, qui induit la sécrétion de VEGF par les astrocytes, qui eux-mêmes migrent du disque optique vers la périphérie de la rétine. Cette sécrétion de VEGF permet le développement des vaisseaux rétiniens superficiels. En arrière du front de migration, l’apport en oxygène stabilise le réseau vasculaire. L’activation fonctionnelle des photorécepteurs provoque une nouvelle hypoxie dans les tissus rétiniens profonds, ainsi que l’expression de VEGF par les cellules gliales de Müller et le bourgeonnement de nouveaux vaisseaux, qui forment le réseau vasculaire rétinien interne.

(D’après Saint-Geniez M., 2002 ^[66].)

ANGIOGENÈSE ET RÉTINOPATHIE DU PRÉMATURÉ

L’exposition des prématurés à un fort pourcentage d’oxygène pour atténuer la détresse respiratoire conduit à la chute de l’expression du VEGF, à l’apoptose des cellules endothéliales et à l’oblitération des vaisseaux en formation. En revanche, l’excès en oxygène n’affecte pas le réseau mature (indépendant du VEGF). Le retour à une atmosphère normale (normoxie) entraîne alors une forte hypoxie relative (par rapport à l’hyperoxie antérieure) du tissu avasculaire et une néovascularisation excessive, semblable à celle observée au cours de la rétinopathie diabétique (fig. 67-2) ^[73].

Fig. 67-2 Représentation schématique du développement des vaisseaux sanguins et de son contrôle par le VEGF dans la rétinopathie du prématuré. Dans l’utérus, le VEGF est localisé au front de progression des vaisseaux. Avec la naissance prématurée et l’oxygénothérapie, le VEGF chute et cette chute contribue à une inhibition de la croissance des vaisseaux. Quand l’enfant prématuré se développe, la rétine non vascularisée devient hypoxique et le taux de VEGF augmente alors dans la rétine et le vitré. Avec des taux élevés de VEGF dans le vitré, les cellules endothéliales survivent et prolifèrent : une néovascularisation s’en suit à la démarcation rétine-vitré et croît dans le vitré. Quand l’hypoxie et des taux élevés de VEGF persistent, néovascularisation et fibrose peuvent conduire à un décollement de rétine.

(D’après Saint-Geniez M., 2002 ^[66] et Smith L.E., Sem Neonat, 2003, 8 : 469-73 ^[67].)

FACTEURS IMPLIQUÉS DANS LA NÉOVASCULARISATION RÉTINIENNE

Comme dans le développement vasculaire normal, parmi tous les facteurs angiogéniques, le VEGF tient une place prépondérante dans la physiopathologie de la néovascularisation rétinienne, du fait de sa dépendance vis-à-vis des teneurs en oxygène. Cependant, son induction par l’hypoxie s’accompagne de variations dans l’expression d’autres molécules proangiogéniques ou antiangiogéniques. L’augmentation de facteurs angiogéniques (FGF-2, IGF-1, IL-8, PlGF, angiogénine…) et l’inhibition de facteurs angiostatiques (PEDF, TGFβ…) permettent de renforcer l’effet du VEGF au cours du processus de prolifération vasculaire de la rétine ^[7]. L’implication de toutes ces molécules, en premier lieu le VEGF, dans la cascade d’événements qui conduit à une néovascularisation rétinienne est schématisée en figure 67-3. Elles sont le centre d’attention pour des essais cliniques visant à contrecarrer la croissance vasculaire anormale et excessive.

Fig. 67-3 Diagramme schématique de la cascade d’événements qui ont été impliqués dans le développement d’une néovascularisation rétinienne. α_Vβ₃ et α_Vβ₅, intégrines α_Vβ₃ et α_Vβ₅ ; Ang-1 et -2, angiopoïétines 1 et 2 ; ECM, matrice extracellulaire ; FGF-2, Fibroblast Growth Factor 2 ; HIF-1, Hypoxia-Inducible Factor 1 ; IGF-1, Insulin-like Growth Factor 1 ; IL-8, interleukine 8; PEDF, Pigment Epithelium-derived Factor ; TGFβ, membres de la superfamille des Transforming Growth Factors β.

(D’après Saint-Geniez M., 2002 ^[66] et Campochiaro P.A., J Cell Physiol, 2000 ; 184 ; 301–10 ^[9].)

Classification internationale de la rétinopathie des prématurés

Une classification internationale a été établie en 1984 puis clarifiée en 2005 ^[2]. Elle comprend une classification clinique et une classification topographique.

CLASSIFICATION CLINIQUE

La stadification (stades 1 à 5 : tableau 67-I ; fig. 67-4) comporte en outre un stade dit « plus » (+), reflet du degré d’activité de la rétinopathie, qui est défini par la présence ou non d’une dilatation et d’une tortuosité des vaisseaux rétiniens sur au moins deux quadrants de la papille, en estimant ce critère par rapport à une photographie de référence (fig. 67-5).

Tableau 67-I – Classification clinique de la rétinopathie des prématurés ^[2]

Stade 1	Ligne signant la limite de la vascularisation rétinienne
Stade 2	Bourrelet évoquant une néovascularisation intrarétinienne
Stade 3	Bourrelet et présence d’une néovascularisation extrarétinienne
Stade 4	a : Décollement de rétine partiel excluant la macula b : Décollement de rétine incluant la macula
Stade 5	Décollement de rétine total
Stade « plus » Défini indépendamment des précédents	Présence d’une dilatation et d’une tortuosité des vaisseaux rétiniens sur au moins deux quadrants de la papille (par rapport à une photographie de référence)

Fig. 67-4 Classification clinique de la rétinopathie des prématurés : stadification. a. Rétinopathie des prématurés de stade 2, limite postérieure de zone 2 (stade pré-seuil de type 1), commençant à évoluer en nasal en stade 3. b. Stade 3 « plus » en zone 2 correspondant à un stade seuil et justifiant d’un traitement laser. c. Stade 4a peu actif. d. Stade 4b, vue périphérique et postérieure. e. Stade 5 avec fibroplasie rétrolentale.

Fig. 67-5 Classification clinique de la rétinopathie des prématurés : stade « plus » (+). a. Photographie de référence de la papille définissant le stade « plus ». b. Photographie de stade « plus » par RetCam®.

CLASSIFICATION TOPOGRAPHIQUE

La classification topographique complète la stadification clinique : on définit les zones 1, 2 et 3, correspondant aux étapes du développement vasculaire rétinien (fig. 67-6). En pratique, la zone 1 correspond au champ rétinien vu en ophtalmoscopie indirecte à travers une lentille de 25 D ou de 28 D, en mettant le bord nasal de la papille en limite de champ.

Fig. 67-6 Classification topographique de la rétinopathie des prématurés.

Épidémiologie

La rétinopathie des prématurés touche les enfants prématurés de petit poids de naissance. Le tableau 67-II résume l’incidence de la maladie dans les pays développés et certains pays en voie de développement. L’amélioration de la prise en charge des prématurés, notamment par l’utilisation de corticoïdes chez la mère accélérant la maturation pulmonaire de l’enfant ainsi que l’utilisation de surfactant chez ce dernier, a permis de réduire l’atteinte rétinienne. Toutefois, la meilleure survie d’enfants de tout petit poids — sous 1 000 g, plus fréquemment atteints par la rétinopathie des prématurés — explique la faible évolution du taux des stades 1 à 3 au cours du temps. Enfin, dans les pays en voie de développement, une nouvelle épidémie a vu le jour ces dernières années, du fait de la survie des prématurés.

Tableau 67-II – Incidence de la rétinopathie des prématurés.

La rétinopathie des prématurés est responsable dans les pays industrialisés de 6 % à 18 % des cécités légales, alors qu’elle en représente jusqu’à 39 % dans les pays en voie de développement.

Prévention du décollement de rétine : dépistage et traitement des formes précoces

La prévention du décollement de rétine passe par un dépistage des formes précoces de la maladie justifiant d’un traitement au laser efficace. Le principe du traitement est de détruire les zones ischémiques rétiniennes, afin de faire régresser les néovaisseaux extrarétiniens et supprimer leurs complications tractionnelles.

STADE SEUIL

La réalisation de l’étude CRYO-ROP, dont les premiers résultats ont été publiés en 1988 puis en 1990 ^[53^, ^59], a permis de définir le stade seuil de la rétinopathie des prématurés à partir d’une population de 4 099 enfants de moins de 1 251 g et de moins de trente-deux semaines d’aménorrhée, étudiés de manière rigoureuse dans vingt-trois centres américains : ce seuil a été défini comme correspondant au stade où la probabilité d’évolution défavorable de la maladie est de 50 % (fig. 67-4) : stade 3 sur cinq méridiens non contigus ou huit contigus, associé à un stade « plus ».

TRAITEMENT HISTORIQUE : LA CRYOTHÉRAPIE

La photocoagulation à l’arc xénon a été le premier traitement proposé, en 1968 ^[56], suivi par la cryothérapie, largement étudiée au cours des décennies suivantes. Elle fut proposée en 1972 à la fois aux États-Unis et au Japon ; le doute sur son efficacité a subsisté jusqu’à la publication du premier rapport préliminaire de l’étude CRYO-ROP mettant en évidence son effet indiscutable ^[53]. Les différentes publications qui ont suivi ont permis de confirmer les résultats tant anatomiques que fonctionnels ^[14^, ¹⁶^, ⁵⁴^, ⁵⁹^, ^60] (tableau 67-III).