Maladies génétiques

Les maladies génétiques peuvent être divisées en (i) maladies monogéniques *, (ii) anomalies chromosomiques et (i) maladies multifactorielles [3].

La répartition de ces différentes étiologies pour les malformations congénitales* est donnée dans le tableau 6.1.

Tableau 6-1 Répartition en pour cent des malformations congénitales* en fonction de leur étiologie

Étiologies des malformations congénitales	%
Génétiques
Chromosomiques	6
Monogéniques	7,5
Multifactorielles	20–30
Sous-total	30–40
Environnementales
Toxiques	2
Infectieuses	2
Pathologies maternelles	2
Agents physiques	1
Inconnues	50
Total	100

(d’après Mueller et al. [3]).

Hérédité monogénique

Elle concerne des maladies ou des caractères dont le phénotype * est déterminé de façon prépondérante par l’altération d’un seul gène*. La base Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) [4] référence à l’heure actuelle (mars 2010) 6 852 phénotypes correspondant à ce type d’hérédité, les mécanismes moléculaires n’étant connus que pour moins de la moitié d’entre eux (3 065).

Dans leur majorité, la transmission de ces maladies suit les lois de Mendel et se fait selon plusieurs modes : autosomique dominant (AD), autosomique récessif* (AR), récessif* lié au chromosome X (RLX), dominant lié au chromosome X (DLX).

Hérédité autosomique dominante

Les principales caractéristiques de ce mode de transmission sont les suivantes :

• les gènes* responsables des maladies transmises sur le mode autosomique dominant (AD) sont localisés sur les autosomes *. L’allèle * muté responsable de la maladie est dominant* sur l’allèle normal, la maladie s’exprime chez les hétérozygotes* ;

• dans les formes familiales, les sujets atteints se retrouvent sur plusieurs générations et leur répartition apparaît verticale sur l’arbre généalogique ;

• les hommes et les femmes sont atteints de façon identique ;

• la transmission de la maladie peut se faire par les deux sexes et l’on peut observer des transmissions père-fils qui sont pathognomoniques de ce mode d’hérédité ;

• tout sujet porteur d’une mutation* AD a un risque de 50 % de la transmettre à ses enfants quel que soit son sexe (fig. 6.1) ;

• certaines mutations* dominantes ont une pénétrance * incomplète : les sujets qui en sont porteurs peuvent n’avoir aucun signe de la maladie ;

• certaines mutations* peuvent avoir une expressivité variable, ce qui explique que les maladies AD peuvent s’exprimer par des signes cliniques différents ou être d’une gravité différente d’un individu à l’autre ;

• les maladies AD peuvent apparaître par néomutation *. Dans ces cas, l’anomalie génétique n’est pas présente chez les parents du sujet atteint mais apparaît de façon accidentelle lors de la gamétogenèse. Dans cette situation, le risque de récidive est faible mais il faut garder à l’esprit la possibilité d’une mosaïque germinale * chez l’un des parents.

Fig. 6.1 Représentation schématique du risque de transmission d’une maladie autosomique dominante (le gène muté est en noir).

Source : Collège national des enseignants et praticiens de génétique médicale, Génétique médicale, formelle chromosomique, moléculaire, clinique, Elsevier-Masson, 2004, pp. 47–54.

Des exemples de pathologies malformatives transmises sur le mode AD sont donnés dans le tableau 6.2.

Tableau 6-2 Exemples de maladies transmises sur le mode autosomique dominant s’exprimant en prénatal.

Maladies	Signes reconnaissables en prénatal	Gène
Dystrophie myotonique de Steinert	Hydramnios Pieds bots	DMPK
Achondroplasie	Membres courts < 5^e centile Macrocéphalie, front bombant, nez plat	FGFR3
Ostéogenèse imparfaite type II	Raccourcissement et déformation majeurs des membres avec fractures osseuses multiples Étroitesse du thorax Densité osseuse diminuée Crâne déformable	Collagène de type I (COL1A1, COL1A2)
Sclérose tubéreuse de Bourneville	Tumeurs cardiaques multiples (rhabdomyomes) Anomalies cérébrales (écho/IRM)	TSC1, TSC2
Syndrome CHARGE	Cardiopathie Absence des canaux semi-circulaires Microphtalmie Absence des bulbes olfactifs Fente labiopalatine Anomalies génitales et rénales	CHD7
Syndrome de Treacher-Collins (Franceschetti)	Micrognathisme Malformations des oreilles externes Hypoplasie malaire Hydramnios (70 % des cas)	TCOF1
Syndrome EEC (Ectrodactily-Ectodermal-dysplasia Clefting)	Ectrodactylie Fente labio-palatine	TP63