Paroi utérine

La paroi utérine est constituée de trois tuniques :

La musculeuse est constituée de trois couches, mal délimitées entre elles, la couche moyenne se caractérisant par sa richesse en vaisseaux.

Les cellules musculaires lisses sont groupées en petits amas de cellules parallèles (300 µm de diamètre), délimités par du conjonctif. Ces ensembles sont à leur tour organisés en longs faisceaux entourés d’une matrice collagène dense. Ces faisceaux, dont le diamètre varie de 1 à 2 mm, peuvent être distingués à l’œil nu. Ils constituent l’unité fonctionnelle du muscle utérin.

L’organisation spatiale des faisceaux est particulière. Dans la couche musculaire interne, ils sont disposés de façon majoritairement circulaire autour de la cavité utérine. Dans les deux couches les plus externes, les faisceaux musculaires sont entrelacés, enserrant l’organe.

Pendant la gestation, on observe une première phase d’hyperplasie (augmentation du nombre des fibres musculaires), puis une hypertrophie. Les cellules musculaires augmentent de taille et accumulent des protéines contractiles. En fin de grossesse, le développement utérin cesse alors que le contenu continue à augmenter de taille. La distension qui s’ensuit entraîne une tension. Le tissu conjonctif a un rôle plastique et de transmission des forces contractiles engendrées par les cellules musculaires. Il livre passage aux vaisseaux sanguins, aux lymphatiques et aux nerfs.

Le col utérin est constitué essentiellement de tissu conjonctif. Les fibrilles (collagène, élastine) sont au sein d’un stroma riche en protéoglycanes et glycosaminogly-canes. Le tissu musculaire y représente moins de 15 %. Le muscle utérin est un muscle lisse. En histologie, il ne présente pas les striations transversales caractéristiques des muscles squelettiques.

Cellules myométriales

Les cellules myométriales sont courtes et fusiformes, juxtaposées les unes aux autres. Elles sont uninucléées et capables de se multiplier, alors même qu’elles sont différenciées. Cette propriété permet le développement de l’utérus tout au long de la grossesse.

Le contenu en filaments du cytoplasme des cellules myométriales est élevé (80 % de leur volume en fin de grossesse). Ils ont deux fonctions.

Filaments constitutifs du cytosquelette

Il s’agit essentiellement des filaments dits intermédiaires, constitués de cytokératine, et les microtubules, constitués de tubuline. Les filaments intermédiaires s’insèrent à la fois sur les corps denses intracytoplasmiques et sur les plaques denses, qui sont l’équivalent des précédents au niveau de la membrane cellulaire (figure 5.1). L’ensemble forme un réseau maillé qui permet le maintien de la forme de la cellule et sa résistance lors des contractions, sans participer directement au processus contractile.

Figure 5.1 Fibre musculaire lisse et filaments intracellulaires.

Lorsqu’elles sont activées, les chaînes légères de myosine glissent le long des chaînes d’actine grâce au cycle des ponts transversaux.

A. Filaments d’actine et de myosine. B et C. Organisation des filaments au sein de la cellule myométriale. Les fibres intermédiaires assurent le maintien de la forme générale de la cellule. Les filaments d’actine et de myosine sont disposés obliquement par rapport au grand axe de la cellule musculaire. Les plaques denses et les corps denses permettent de solidariser les fibres d’actine entre elles, à la paroi cellulaire et à la matrice extracellulaire. Le glissement relatif des filaments de myosine sur les filaments d’actine raccourcit la cellule et provoque une tension.

Activation de la myosine par le calcium intracellulaire [1]

La force contractile dépend de l’activation des chaînes légères de la myosine. Il existe un équilibre entre l’activation de la myosine par une phosphorylase, la kinase de la chaîne légère de la myosine (Myosin Light Chain Kinase, MLCK), et sa désactivation par une phosphatase, la phosphatase de la chaîne légère de la myosine (Mysosin Light Chain Phosphastase, MLCP).

L’étape biochimique pivot de la contraction utérine est l’augmentation du taux de calcium dans le cytoplasme de la cellule myométriale (figure 5.2A). Quatre ions calcium se lient alors à une molécule de calmoduline. Le complexe calcium-calmoduline ainsi formé se fixe à la MLCK et l’active. La MLCK activée phosphoryle les chaînes légères de la myosine, qui peuvent dès lors se fixer à l’actine. Les filaments de myosine glissent sur les filaments d’actine. La fibre musculaire raccourcit. Ce phénomène est appelé le cycle des ponts transversaux. La transformation d’énergie chimique en énergie mécanique nécessaire à ce mécanisme est assurée par l’ATPase de l’actomyosine.

Figure 5.2 Calcium et contraction musculaire.

A. Étapes clés menant à la contraction des fibres utérines. Le phénomène déclenchant pivot de la contraction utérine est l’augmentation de la concentration intracytoplasmique de calcium. Celui-ci provient du liquide extracellulaire et du réticulum sarcoplasmique. La seconde étape est la phosphorylation de la chaîne légère de la myosine, qui permet l’interaction de celle-ci avec l’actine. Les chaînes de myosine et d’actine glissent l’une sur l’autre, entraînant le raccourcissement de la cellule myométriale. Ce phénomène est possible grâce à l’intervention d’une ATPase, qui permet la transformation de l’énergie chimique en énergie mécanique. La relaxation musculaire est due à des phosphatases, qui désactivent la myosine.

B. Régulations fines. Outre les variations du taux de taux de calcium, MLCK et MLCP sont soumises à de nombreuses régulations. Chacune peut ouvrir la voie à une manipulation pharmacologique, par exemple pour tenter de bloquer un travail prématuré. Le fait qu’un même régulateur puisse agir de façon différente sur la MLCK, la MLCP ou l’actine démontre néanmoins la difficulté de cette approche. En outre, les caveolae, petites évaginations de la membrane cellulaire, permettent de compartimenter certaines régulations (figure 5.3). Les noms sont mentionnés en anglais pour faciliter la lecture des abréviations généralement rencontrées.

La relaxation procède d’un processus symétrique. La baisse du taux de calcium intracytoplasmique active la MLCP. La MLCP activée déphosphoryle la myosine, qui ne peut plus se lier à l’actine (figure 5.2A).

La cinétique de la relaxation est plus lente que celle de la contraction car le clivage des ponts transversaux entre actine et myosine n’est pas immédiat après la baisse du taux de calcium intracytoplasmique. Ce mécanisme permet une contraction soutenue au prix d’une moindre consommation d’énergie.

En réalité, l’équilibre MLCK/MLCP s’inscrit dans une régulation complexe (figure 5.2B).

À l’échelon cellulaire, la tension musculaire est proportionnelle à la concentration de calcium intracytoplasmique, car celui-ci régule le nombre de ponts transversaux entre actine et myosine. À l’échelon du muscle, la tension musculaire dépend en outre de la synchronisation de l’ensemble des fibres entre elles. En l’absence de stimulation, une faible activité permanente de la MLCK assure un tonus de base.

Le calcium provient du liquide extracellulaire et du réticulum sarcoplasmique. Cet organite est une forme particulière du réticulum endoplasmique lisse, et constitue un site de stockage intracellulaire de calcium (figure 5.3).

Figure 5.3 Entrée du calcium dans le cytoplasme cellulaire. Le calcium provient essentiellement du liquide extracellulaire. Il pénètre dans la cellule musculaire soit de manière libre par des canaux de fuite, soit de manière régulée par des canaux à porte.

Il provient également du réticulum sarcoplasmique. La relaxation cellulaire s’accompagne de la sortie active du calcium vers ces deux structures par des échangeurs Na⁺/Ca⁺⁺ et des Ca⁺⁺-ATPases. Les connexons, liaisons fonctionnelles entre cellules, permettent la circulation de calcium entre cellules adjacentes.

Phénomènes électriques

L’activation électrique de la cellule musculaire utérine ne dépend pas d’une décharge neuronale, contrairement à ce que l’on observe pour le muscle squelettique : elle émane du muscle lui-même. Cette activité est donc dite myo- gène. L’innervation utérine, issue du système autonome, n’est pas déclenchante mais régulatrice.

Changements ioniques et genèse des signaux électriques sont étroitement corrélés. Na⁺, K⁺, Ca⁺⁺ et Cl⁻ passent la barrière membranaire à travers des canaux ioniques. Les canaux à passage libre (canaux de fuite) sont ouverts en permanence. Les canaux à porte sont régulés. La commande de la porte ionique peut être un changement de voltage (canal voltage-dépendant), un messager spécifique (l’ouverture ou la fermeture du canal est déclenchée par la liaison ligand-récepteur), ou un stimulus physique, qu’il soit mécanique (distension) ou thermique.

Les concentrations ioniques différentes de part et d’autre de la membrane génèrent une différence de potentiel. Au repos, la cellule myométriale est hyperpolarisée, ce qui correspond à un potentiel de membrane négatif (figure 5.4). La valeur moyenne du potentiel de membrane varie au cours de la grossesse. Elle se situe autour de -80 mV vers 28 SA, et de -55 mV à terme (ce qui traduit une baisse de la polarisation cellulaire).

Figure 5.4 Ondes lentes de potentiel et potentiel d’action.

Quand la cellule est quiescente, elle est fortement polarisée. Le potentiel de membrane des fibres musculaires est négatif. Il oscille en permanence. La diffusion des ondes lentes de potentiel ainsi générées reste le plus souvent locale et s’éteint rapidement. Quand les conditions sont réunies (cellule « excitable »), l’onde lente de potentiel atteint le « seuil de potentiel », seuil auquel se déclenche un potentiel d’action. Si la maturation myométriale a eu lieu, le potentiel d’action se propage aux cellules voisines. Toutes les cellules du muscle utérin sont capables de générer cette activité électrique (activation myogène). Pendant le travail, les potentiels d’action se succèdent en salves.

Le potentiel de membrane n’est pas stable. Sous l’influence des stimuli auxquels la cellule est soumise, des transferts ioniques se produisent continuellement de part et d’autre de la membrane cellulaire. En conséquence, le potentiel de membrane fluctue en permanence autour de sa valeur de base, constituant les ondes lentes de potentiel.

Quand les conditions d’excitabilité sont réunies, la polarisation de la membrane diminue et atteint une valeur seuil, à laquelle se déclenche un potentiel d’action. Le potentiel d’action ouvre les canaux calciques voltage-dépendants et il se produit une entrée massive de calcium dans la cellule (figure 5.5A). En fin de contraction, la membrane se repolarise.

Figure 5.5 Régulation de l’entrée de calcium dans la cellule.

A. Potentiels d’action. Les potentiels d’action entraînent une activation directe des canaux calciques voltage-dépendants, permettant l’entrée de calcium extracellulaire vers le cytoplasme.

Le calcium intracytoplasmique permet également la libération du calcium séquestré dans le réticulum sarcoplasmique (figure 5.3).

B. Liaison d’un transmetteur agoniste à son récepteur membranaire. L’interaction ligand-récepteur entraîne le couplage du récepteur à une protéine G. Celle-ci active à son tour, soit un canal calcique ligand-dépendant (partie droite de la figure), soit la voie de la phospholipase C (de type B). Dans les deux cas, elle aboutit à l’entrée de calcium dans le cytoplasme cellulaire. L’activation du canal calcique ligand- dépendant permet l’entrée de calcium à partir du liquide extracellulaire. L’activation de la phospholipase C aboutit à la génération d’un second messager, l’inositol triphosphate (IP3). Celui-ci à son tour libère le calcium séquestré dans le réticulum sarcoplasmique vers le cytoplasme.

C. Transmetteurs agonistes couplés à une tyrosine-kinase. Le récepteur de certains agonistes est couplé à une tyrosine- kinase. La liaison transmetteur-récepteur active la voie de la phospholipase C (de type µ). Les étapes suivantes sont les mêmes que précédemment.

D. Liaison antagoniste-récepteur. Les antagonistes agissent par un mécanisme différent. La liaison antagoniste-récepteur génère, par l’intermédiaire du couplage à une protéine G, un nucléotide cyclique, AMPc ou GMPc. Celui-ci agit comme un second messager, et à son tour entraîne la phosphorylation en cascade de différentes protéines déjà présentes dans la cellule, modifiant leur activité. C’est la voie de la relaxation par les ß-sympaticomimétiques.

À la différence de ce que l’on observe dans le muscle cardiaque, il n’a pas été mis en évidence de cellules spécialisées dans la genèse du signal électrique. Le potentiel d’action peut naître à toute localisation de l’utérus. Il naît à un endroit de la membrane cellulaire, se propage sans décrément à toute la cellule, aux cellules voisines et à l’ensemble du faisceau si le myomètre est mature.

Excitation électrique et contraction musculaire

Des salves de potentiels d’action précèdent les contractions et prennent fin légèrement avant elles. La fréquence et la durée des salves dépendent du nombre de cellules simultanément activées. Activité électrique et force des contractions sont proportionnelles.

Pendant la grossesse, il existe une activité électrique utérine spontanée, sous forme de salves intermittentes de potentiels d’action.

En fin de grossesse, fréquence et amplitude des potentiels d’action augmentent. Ils deviennent multiples. Lorsqu’une dépolarisation cellulaire se produit, elle se propage à l’ensemble des fibres du faisceau, ce qui aboutit à une contraction en masse. Plusieurs mécanismes permettent cette coordination. L’augmentation du nombre de connexons permet un passage direct du calcium d’une cellule à l’autre. La production de PGF2α (prostaglandine F2α) par les cellules musculaires activées agit de manière paracrine sur les myocytes voisins.

Pendant le travail d’accouchement, les potentiels d’action se succèdent en salves durant de 1,5 à 2 min. Le retour à la polarisation cellulaire complète survient en fin de salve.

La densité en connexine, élément constitutif principal des connexons, est plus élevée au niveau du fond utérin. Une meilleure propagation du signal électrique à ce niveau concourt vraisemblablement à la dominance électrique du fond utérin.

La vitesse apparente de propagation du signal électrique (c’est-à-dire la vitesse de propagation le long d’un faisceau musculaire) est estimée entre 2,5 et 5 m/s.