Chapitre 4 Le Lymphœdème Constitutionnel ou Primaire

DÉFINITION DU LYMPHŒDÈME ET CLASSIFICATION

Le lymphœdème est caractérisé par l’accumulation interstitielle de lymphe responsable d’une augmentation de volume des tissus et d’un ensemble de modifications cutanées et sous- cutanées d’un membre, du tronc, de la tête ou des organes génitaux externes.

Le lymphœdème constitutionnel ou primaire est la conséquence d’une insuffisance de drainage liée à une malformation constitutionnelle tronculaire du système lymphatique. Il peut être isolé, sporadique (95 %) ou familial. Il peut être l’un des éléments d’un syndrome malformatif plus ou moins complexe, qu’il soit restreint ou non au système vasculaire. L’ISL classe les lymphœdèmes en trois stades évolutifs [1] :

– le stade initial caractérisé par un œdème distal fluctuant isolé ;

– le stade II caractérisé par un œdème permanent et des modifications cutanées ;

– le stade III de l’éléphantiasis.

DESCRIPTION PRINCEPS DU LYMPHŒDÈME : LE LYMPHŒDÈME PRIMAIRE FAMILIAL

Le lymphœdème est identifié comme une entité physiopathologique différente des autres formes d’œdème après les deux descriptions initiales des formes familiales du lymphœdème à la fin du XIX^e siècle.

Nonne puis Milroy décrivent les premiers cas de lymphœdèmes congénitaux familiaux [2]. Milroy est médecin à Omaha aux États-Unis. Un pasteur de 31 ans le consulte en août 1891 pour souscrire une assurance-vie. Il souffre d’une « enflure » congénitale des deux jambes qui, hormis la gêne esthétique, ne lui cause aucune complication. L’étude généalogique de la famille identifie une transmission autosomique dominante avec 22 personnes sur 97 atteintes en 6 générations (tableau 4-1). Ils présentent tous un œdème congénital peu évolutif de la partie distale de la jambe. Chez l’un d’entre eux l’œdème apparaît à l’adolescence; il s’associe à un œdème pénien chez un autre.

Tableau 4-1 Généalogie d’un œdème héréditaire familial.

Six ans plus tard, en 1898, Henry Meige [3] décrit dans la Presse Médicale une famille au sein de laquelle 8 personnes développent un œdème distal de la jambe au moment de la puberté. Cet œdème pubertaire touche toutes les générations avec une expression variable.

PRÉSENTATION CLINIQUE DES LYMPHŒDÈMES PRIMAIRES

Le lymphœdème primaire isolé peut être congénital, apparaître dans l’enfance ou être plus tardif, posant alors le problème de son caractère primaire et non secondaire à un processus néoplasique sous-jacent.

Le lymphœdème primaire ou constitutionnel est la forme la plus fréquente du lymphœdème de l’enfant. La prévalence est estimée à 1,15 cas pour 100 000 habitants, mais cette estimation basée sur le recrutement d’un seul centre aux États-Unis sera probablement remise en cause avec les données génétiques actuelles [4]. Il existe une prépondérance féminine de 3 pour 1 garçon, surtout dans les formes qui apparaissent à l’adolescence et dans les formes congénitales. Le lymphœdème est isolé, alors sporadique, dans l’immense majorité des cas (plus de 90 %) ou familial avec une transmission mendélienne. Il peut être un des symptômes de malformations syndromiques plus complexes.

Les mécanismes moléculaires responsables de quatre présentations familiales du lymphœdème ont été identifiés : le lymphœdème de Milroy, le syndrome lymphœdème-distichiasis, le lymphœdème-hypotrichose et le lymphœdème généralisé de Hennekam.

Lymphœdèmes constitutionnels familiaux caractérisés sur le plan moléculaire

LYMPHŒDÈME CONGÉNITAL FAMILIAL OU LYMPHŒDÈME DE MILROY – INACTIVATION DU RÉCEPTEUR 3 DU VEGF

Le lymphœdème congénital de Milroy est une forme très rare et familiale de lymphœdème. L’atteinte est présente dès la vie in utero, affecte électivement les membres inférieurs et les organes génitaux avec une hydrocèle chez 30 % des garçons atteints. Elle touche les enfants sans prédominance de sexe.

PHÉNOTYPE CLINIQUE

Lymphœdème pendant la grossesse

Le lymphœdème est présent lors du développement in utero et être dépisté pendant la grossesse [5]. L’échographie retrouve un aspect de bombement en verre de montre du dos du pied visible dès la 12^e semaine d’aménorrhée. Il existe parfois un œdème plus diffus qui peut diminuer pendant la vie fœtale et surtout pendant les premiers jours de vie.

Le lymphœdème

Après la naissance, le diagnostic d’un lymphœdème congénital peut être difficile car les enfants sont potelés et la consistance du lymphœdème peut être élastique. C’est l’évolution qui permet de différencier lymphœdème, membre normal ou hypertrophie de membre.

Si l’œdème infiltre massivement l’avant-pied et à un moindre degré la jambe, le diagnostic est relativement aisé (fig. 4-1). La consistance du lymphœdème congénital est élastique et ne prend pas le godet jusqu’à la puberté, il prend ensuite les caractéristiques évolutives du lymphœdème adulte ou du lymphœdème pubertaire.

Figure 4-1 Lymphœdème de Milroy.

1 : accentuation des plis cutanés; 2 : mise au carré des orteils.

Les études lymphoscintigraphiques ont montré que le drainage lymphatique était normal aux membres supérieurs. De fait, il n’y a jamais de lymphœdème du tronc, de la face ou des membres supérieurs lors du lymphœdème de Milroy.

En 1998, Ferrel [9] a relié le lymphœdème familial de Milroy à la région télomérique du chromosome 5q. Dans les familles étudiées, le lymphœdème apparaît avant trois ans, congénital ou non. Cette région télomérique du chromosome 5 (5q34- 5q35) contient le gène du récepteur 3 du VEGF. Un séquençage du gène candidat a permis d’identifier plusieurs mutations hétérozygotes qui modifient la séquence d’acides aminés du domaine tyrosine kinase du récepteur-3 du VEGF. Ces mutations inhibent in vitro l’autophosphorylation du VEGFR3 induite par la liaison avec son ligand, le VEGF-C. La coexpression de l’allèle muté avec l’allèle sauvage diminue l’activité du récepteur et son internalisation cellulaire. Il s’en suit une accumulation des récepteurs inactifs à la surface cellulaire et une impossibilité de liaison du VEGF-C au récepteur normal [10, 11]. De nombreuses mutations fonctionnelles ont été décrites sur ce récepteur [7, 12].