Vasculopathie

Les altérations morphologiques touchant le réseau capillaire peuvent être visualisées par la capillaroscopie qui visualise une microangiopathie organique : la présence de mégacapillaires, des anses dystrophiques, une raréfaction capillaire, un œdème, une désorganisation du réseau capillaire, des microhémorragies. On interprète la présence de capillaires géants et d’anses dystrophiques comme des tentatives infructueuses d’une angiogenèse. Les analyses histologiques effectuées au cours de la sclérodermie systémique (ScS) montrent un remaniement des parois des petites artères avec prolifération cellulaire et hyperplasie de l’intima, une hypertrophie de la média, et l’apparition d’une fibrose au sein de l’adventice, aboutissant à un rétrécissement de la lumière des petites artères avec ischémie en aval. Cette ischémie distale répétée pourrait entraîner des changements dans le métabolisme cellulaire et être à l’origine de la génération des formes réactives de l’oxygène en excès. Cette dysfonction vasculaire organique multifocale se manifeste aussi cliniquement par les ulcérations digitales, l’hypertension artérielle pulmonaire, la crise rénale sclérodermique, l’artériopathie, etc.

Dysrégulation immunitaire

Dysfonctionnement des fibroblastes

À l’exception des rares formes de ScS sine scleroderma, l’accumulation de collagène dans le derme est constante chez les patients atteints de ScS. En dehors de la peau, de nombreux viscères peuvent être atteints : poumons, tractus digestif, cœur, reins, etc. Les fibroblastes synthétisent en excès des constituants de la matrice extracellulaire comme le collagène type IV, les protéoglycanes, la fibronectine ainsi que des inhibiteurs tissulaires de métalloprotéases. Les mécanismes régulant l’extension de la fibrose restent inconnus mais semblent impliquer TGF-β, CTGF, un défaut d’apoptose des fibroblastes, une synthèse en excès de radicaux libres oxygénés et de cytokines stimulant de façon autocrine la multiplication des fibroblastes, la synthèse de collagène en grande partie sous la dépendance du PDGF [3], les anticorps antifibroblastes.

Autres acteurs potentiels dans la ScS

VEGF : médiateur proangiogénique clé dans la sclérodermie

Parmi les facteurs angiogéniques, le VEGF a été identifié comme un des principaux médiateurs dans l’angiogenèse et la vasculogenèse. Il induit la différenciation, la prolifération et la migration des cellules endothéliales, contribuant ainsi à la formation de nouveaux vaisseaux sanguins et joue un rôle clé dans le contrôle des différentes étapes de l’angiogénèse. Le VEGF intervient aussi en augmentant la perméabilité vasculaire. Une réduction de la concentration d’environ 50 % du VEGF, mais aussi de ses récepteurs mène à des malformations vasculaires létales dès les premiers stades embryonnaires. L’angiogenèse étant défectueuse dans la ScS avec réduction de la densité capillaire ou formation de mégacapillaires et déstructuration complète de l’architecture, nous pouvions nous attendre à un déficit en facteurs proangiogéniques dans la ScS, mais au contraire, nous constatons une surexpression du VEGF chez les patients. Les patients ayant les taux les plus importants ont significativement moins d’ulcérations digitales. Cependant, cette élévation de VEGF n’est pas suffisante pour prévenir après quelques années l’apparition de territoires avasculaires. Distler O et al suggèrent un rôle délétère du VEGF : une surexpression prolongée entraînerait une formation des vaisseaux incontrôlée avec une déstructuration complète de l’architecture vasculaire, une augmentation de la perméabilité vasculaire et même possiblement des lésions de fibrose [5]. Un travail récent montre que du VEGF en excès est contenu dans les plaquettes des sclérodermiques et que les plaquettes des sclérodermiques activent les cellules endothéliales [6].

Contribution de la plaquette sanguine dans la physiopathologie de la sclérodermie

La contribution des plaquettes dans la physiopathologie de la ScS est suspectée depuis longtemps car de nombreux arguments sont en faveur d’une activation plaquettaire, comme des taux élevés plasmatiques de β-thromboglobuline (β-TG), de Platelet-Factor 4 (PF-4) et une augmentation de l’agrégation plaquettaire chez les patients sclérodermiques [6]. Un « éventail supranormal » de multimères du facteur Von Willebrand a été retrouvé dans le plasma de patients sclérodermiques, or ces multimères sont des inducteurs potentiels de l’agrégation plaquettaire, de leur adhésion au sous-endothélium responsables en partie de l’occlusion des artérioles dans la microcirculation. L’ET-1, le t-Plasminogen Activator, le PAI-1, la β-TG, le PDGF et le TGF–β1 sont augmentés de façon significative dans le sérum des patients sclérodermiques comparés aux contrôles : sujets sains et phénomènes de Raynaud primitifs. Cependant, les sujets présentant un phénomène de Raynaud primitif ont eux aussi mais de façon bien plus modeste des taux plus élevés de ces facteurs que les sujets sains. Ces données suggèrent fortement l’implication de la plaquette dans la lésion de l’endothélium vasculaire dans la pathogénie de la ScS [7]. Des observations récentes décrivent une contribution possible d’une liaison anormale de la plaquette au collagène par augmentation de l’expression de son récepteur à la surface plaquettaire avec une augmentation de l’activité phosphitidylinositol-3 kinase dans les lysats plaquettaires des patients sclérodermiques entraînant une altération de la synthèse du NO et des RLO conduisant à une réactivité élevée des plaquettes au niveau de l’endothélium [59]. La raison de l’activation plaquettaire, secondaire à la lésion endothéliale ou à la présence d’anticorps antiplaquettes (antiglycoprotéine IlIa et anti-GPIIb/IIIa) n’est pas encore élucidée. Les chémokines libérées par les plaquettes activées, vont attirer les neutrophiles et monocytes sur le site de l’agrégation plaquettaire et avec l’IL-1? et autres cytokines moduler la fonction immunitaire. Les facteurs proangiogéniques libérés par les plaquettes activées vont jouer un rôle sur l’angiogenèse comme le VEGF. D’autres sur les cellules musculaires lisses (PDGF, TGF–β), sur les fibroblastes (PDGF, TGF–β, CTGF) et pouvant stimuler la synthèse de collagène et les composants de la MEC. IL semblerait donc que la plaquette soit impliquée dans la physiopathologie de la ScS. Elle est source de nombreuses molécules bioactives affectant le tonus vasculaire, l’inflammation, l’immunité, l’angiogénèse et le tissu conjonctif.

ÉpidÉmiologie

La prévalence de la ScS est difficile à évaluer en raison des différences de méthodologie. En France, l’étude de capture-recapture de le Guern (2004) trouve une prévalence de 15,8 pour 100 000 habitants [8]. Des foyers de plus forte prévalence ou incidence ont été décrits. C’est au sein de la tribu des Indiens Choctaw que la plus forte prévalence a été décrite (66 cas pour 100 000 habitants) soulevant l’implication d’un facteur génétique. La constatation, dans une province rurale de Rome, d’un foyer de 5 cas de ScS dans une population de 572 habitants ainsi qu’une prévalence plus forte dans 3 zones aéroportuaires du Sud et de l’Ouest de Londres suggère l’influence de facteurs environnementaux.

Le rôle des toxiques prend actuellement une place de plus en plus prépondérante. En effet, si la responsabilité de la silice est admise, plusieurs études cas-témoins récentes incriminent des agents chimiques et suggèrent même le rôle de facteurs environnementaux.

Rôle des toxiques professionnels et occupationnels