Les hypnotiques

Au sens étymologique, les médicaments hypnotiques sont des inducteurs du sommeil. Les chefs de file furent les barbituriques aujourd’hui retirés du commerce du fait de leurs inconvénients (risque de dépendance) et de la plus grande commodité d’usage des facilitateurs du sommeil (les benzodiazépines ou apparentés). Les hypnotiques actuellement disponibles ont en commun l’inconvénient de perturber l’architecture physiologique du sommeil : réduction du temps de sommeil lent profond et de sommeil paradoxal au profit du sommeil lent superficiel. Il existe donc une légitimité à en recommander un usage limité. Ils peuvent en outre induire une dépendance.

D’autres sédatifs facilitent le sommeil : parmi les antidépresseurs (miansérine, mirtazapine, trimipramine), parmi les neuroleptiques (alimémazine, cyamémazine, voire olanzapine ou rispéridone). On devine l’avantage de ces molécules chez un déprimé pour les premières, chez un patient à symptômes psychotiques pour les deuxièmes. En outre elles perturberaient moins l’architecture du sommeil.

Les anxiolytiques

Ils sont aujourd’hui très largement représentés par les benzodiazépines dont il importe de distinguer molécules à demi-vie courte (alprazolam) et demi-vie longue (diazépam, chlordiazépoxyde) dont les modalités de prescription sont différentes.

On a beaucoup insisté sur certains effets indésirables des benzodiazépines : en réalité le phénomène de dépendance ne concerne que 25 % des sujets après une consommation au-delà de 3 mois et les troubles de mémoire soulèvent une question plus intéressante au plan théorique qu’en pratique. L’anxiété est bien davantage source de perturbations des performances attentionnelles ou mnésiques que les benzodiazépines. Il n’empêche : certains sujets sont capables d’abuser de benzodiazépines jusqu’à présenter des troubles du comportement secondaires à cet usage.

Le méprobamate est un anxiolytique qui a deux inconvénients majeurs : risque de dépendance et de létalité en cas d’ingestion massive. Son usage est devenu très limité.

L’hydroxyzine est un anxiolytique sédatif non benzodiazépinique qui a retrouvé une place plus évidente en raison de la forte attention portée aux inconvénients potentiels des benzodiazépines.

Enfin d’autres molécules sédatives parmi les antidépresseurs (Amitriptyline (Laroxyl, Élavil)amitriptyline, trimipramine) ou les neuroleptiques (cyamépromazine, lévomépromazine voire olanzapine) ont des effets anxiolytiques potentiellement utilisables.

Les antidépresseurs

Ils constituent une classe majeure parmi les psychotropes en raison de leur usage devenu très répandu : du fait de la morbidité élevée des troubles dépressifs et anxieux pour lesquels ils sont indiqués, de leur efficacité et de la facilité de maniement des molécules antidépressives récentes apparues à partir des années quatre-vingt.

Comme leur nom l’indique, les antidépresseurs ont en commun la capacité de redresser l’humeur dépressive. Ils sont moins efficaces en cas de faible intensité de la symptomatologie dépressive (voire inefficaces pour traiter les coups de blues) ou de très forte intensité dépressive (ce qui peut justifier un recours à d’autres thérapeutiques telles que l’électroconvulsivothérapie).

Les antidépresseurs actuellement disponibles ne produisent leur effet thymoanaleptique qu’après plusieurs semaines de traitement et ils n’ont qu’un effet suspensif sur les symptômes : il est nécessaire de poursuivre le traitement pendant la durée supposée de l’état dépressif (une durée de 4 à 6 mois est considérée comme un minimum).

Il serait faux de croire que l’on connaît les mécanismes d’action des antidépresseurs. Certains effets neurobiologiques identifiés ne sauraient rendre compte de l’efficacité thymoanaleptique : à titre d’exemple, l’inhibition de recapture des monoamines est immédiate alors que l’effet thérapeutique apparaît après plusieurs semaines de traitement.

Aucun antidépresseur n’a démontré une supériorité par rapport à un autre. Ceci ne facilite pas le choix de la molécule par le prescripteur. Il faut évidemment tenir compte des antécédents du patient (pourquoi ne pas represcrire un antidépresseur déjà efficace lors d’un épisode antérieur ? ), des effets latéraux de la molécule éventuellement utiles (préférence pour un antidépresseur anxiolytique ou pour un antidépresseur davantage stimulant si opportun) et bien sûr d’éventuelles contre-indications à tel ou tel antidépresseur.

On a longtemps méconnu le fait que la dépression est une pathologie davantage chronique qu’intermittente. Environ 50 % des patients gardent des séquelles psychiques post-épisode dépressif (insomnie, perte de confiance, anxiété) et 50 % des dépressions sont récurrentes. Il n’est pas étonnant que les traitements antidépressifs soient souvent prescrits au long cours : les antidépresseurs peuvent prévenir les récurrences dépressives unipolaires, soulager les cicatrices post-épisode dépressif ou encore les traits de personnalité rendant le sujet davantage vulnérable aux troubles de l’humeur.

Certains patients tirent en outre avantage de l’antidépresseur lorsque celui-ci corrige des traits de personnalité à type d’inhibition (avantage des stimulants tels que les IMAO), ou d’anxiété (avantage des sédatifs à faibles doses).

On sait que les facteurs de résistance à un traitement antidépresseur peuvent être de trois ordres :

La comorbidité trouble anxieux – trouble dépressif est une autre source éventuelle de mauvaise réponse thérapeutique. Et pourtant certains antidépresseurs ont montré une efficacité sur les troubles anxieux : trouble panique mais aussi trouble phobique, anxiété généralisée, état de stress post-traumatique, trouble obsessionnel compulsif.

Les thymorégulateurs

Les sels de Lithium (Téralithe, Neurolithium)lithium restent la référence dans cette classe thérapeutique dont la caractéristique commune est de réduire la fréquence et/ou la durée et/ou l’intensité des épisodes dépressifs et maniaques.

L’action antimaniaque du lithium est bien établie contrairement à l’action antidépressive qui reste discutée en dehors de l’effet de potentialisation du traitement antidépresseur par l’adjonction des sels de lithium. Les nouvelles molécules thymorégulatrices partagent avec le lithium la capacité d’agir comme antimaniaques avant d’être thymorégulatrices. L’existence d’indications préférentielles pour telle ou telle molécule au sein du spectre bipolaire demeure très discutée. Peut-être l’avenir confirmera-t-il que la lamotrigine prévient mieux les récurrences dépressives. Pour l’heure les nouveaux antipsychotiques sont souvent réservés aux formes schizoaffectives de trouble bipolaire ou aux formes répondant mal aux thymorégulateurs plus classiques.

La question du traitement d’un accès dépressif dans le cadre d’une évolution bipolaire traitée par thymorégulateur est un sujet de discussion, la pratique obligeant souvent à enfreindre les recommandations selon lesquelles il faut éviter l’usage des antidépresseurs chez le patient bipolaire pour ne pas courir le risque d’une évolution à cycles rapides.

Il convient enfin de signaler le retour d’usage des électroconvulsivothérapies de maintenance consistant à administrer une séance d’ECT mensuelle chez des patients thymiquement trop instables et trop peu répondeurs aux chimiothérapies actuelles.

Les antipsychotiques

Il serait abusif de ne pas reconnaître le progrès apporté par les nouveaux antipsychotiques comparativement aux neuroleptiques classiques. Qui peut, en effet, contester que ces nouveaux médicaments sont beaucoup mieux tolérés sur le plan neurologique que ne l’étaient la chlopromazine ou l’halopéridol ? Qui peut refuser de prendre en compte les résultats d’études apportant la preuve de l’effet favorable de certains nouveaux antipsychotiques sur les symptômes thymiques alors que l’on évoquait le risque dépressogène des neuroleptiques classiques ?

Les nouveaux antipsychotiques ne constituent sans doute pas une révolution au sein de la classe thérapeutique : ils sont un pas favorable pour l’obtention de résultats thérapeutiques beaucoup plus satisfaisants y compris, sans doute, sur le plan des effets cognitifs alors que l’on sait l’impact des altérations cognitives sur le devenir des pathologies psychotiques.

L’histoire de la clozapine illustre bien la nécessité d’une attention suffisante à l’évolution du patient et d’une ambition vers le meilleur niveau possible de résultat thérapeutique : alors qu’un large nombre de psychiatres, notamment nord-américains, soutiennent l’équivalence d’action d’un neuroleptique par rapport à un autre, il a été montré que la clozapine peut apporter un résultat significatif chez des patients ayant jusque-là résisté aux diverses chimiothérapies.

Durant les premières années d’évolution du trouble psychotique, que l’on sait déterminantes pour le devenir à long terme, il convient donc d’utiliser tout le savoir-faire thérapeutique, tous les arguments pharmacologiques pour identifier la molécule la mieux adaptée et le niveau de rémission qui doit être visé : test thérapeutique par les électronarcoses pour identifier des symptômes réversibles et non réversibles, évaluation extensive des effets de la molécule sur des symptômes, émotions, cognitions… éventuel recours à la clozapine sont au moins aussi importants bien sûr que l’aménagement le mieux adapté des conditions de vie du patient, les aides sociales éventuelles nécessaires, le soutien psychologique voire la démarche psychothérapique utile.

Les risques de mort subite par accident cardiaque imputable à l’effet arythmogène des médicaments antipsychotiques justifient une vigilance de bon sens en particulier sur le fait de ne pas associer l’un de ces médicaments à un autre médicament éventuellement arythmogène en dehors d’une évidente nécessité.

L’attention portée à la prise de poids, à l’incidence d’un syndrome métabolique voire d’un diabète sucré de type II chez les patients psychotiques traités est une nécessité que l’on ne peut plus ignorer. On avait sans aucun doute trop aisément oublié la réalité épidémiologique d’une co-occurrence plus fréquente que ne le voudrait le hasard entre schizophrénies et diabètes : facteur génétique commun de vulnérabilité ? Hygiène de vie trop déficiente ? En tout cas, les nouveaux antipsychotiques ont réactualisé cette réalité et le prescripteur doit guider le malade dans la gestion de cette possible complication.

Perspective d’avenir

L’anxiolytique idéal, l’antidépresseur optimal, l’antipsychotique totalement efficace sont-ils pour un avenir proche ? Les médicaments dont nous disposons actuellement ont considérablement fait progresser les stratégies thérapeutiques face aux maladies psychiatriques pour peu que leur usage et les conditions de leur prescription soient rigoureux, raisonnés, réfléchis en fonction d’un examen clinique attentif.

En outre, les médicaments psychotropes sont un extraordinaire outil de progrès dans la connaissance de la physiopathologie et de la physiologie.

Concernant les antidépresseurs, les recherches actuelles sont de plus en plus tournées vers l’examen des modalités de fonctionnement des réseaux neuronaux supportant les fonctions émotionnelles, affectives, cognitives et les comportements sur lesquels agissent les molécules. Au-delà de l’aspect monoaminergique, on se tourne aujourd’hui vers les effets des antidépresseurs sur l’activité de certaines zones cérébrales profondes, la libération de facteurs neurotrophiques voire l’expression de certains gènes, la neurogenèse et la neuroplasticité. Il en est de même à propos des médicaments antipsychotiques qui ne sauraient désormais être envisagés comme des « camisoles chimiques » ; les effets neurobiologiques de ces médicaments sont probablement de nature à modifier les étapes précoces du développement des affections psychotiques. Ceci justifie le débat actuel sur l’éventuelle décision de prescription dès l’émergence de symptômes précurseurs même si ceux-ci ne sont pas spécifiquement psychotiques.

Les médicaments dits du vieillissement cérébral ouvrent aussi de nouvelles perspectives en psychiatrie : ils sont efficaces sur les symptômes psycho-comportementaux. Et il y a longtemps que l’on connaît les effets éventuellement procognitifs d’un antidépresseur prescrit à un déprimé.

Les recherches sur les techniques de stimulation cérébrale, y compris par voie neurochirurgicale (stimulation cérébrale profonde), démontrent que nulle réaction psychologique, normale ou pathologique, nul comportement normal ou pathologique, ne sauraient bien se concevoir sans une connaissance des structures et circuits neuronaux qui les génèrent.

23.2 Les antidépresseurs¹

M. Ansseau W. Pitchot

Historique

C’est en 1957 que l’activité thérapeutique des deux grandes familles d’antidépresseurs, tricycliques et inhibiteurs des monoamine-oxydases (IMAO), a été mise en évidence, dans les deux cas de façon tout à fait inattendue et grâce à la perspicacité de cliniciens expérimentés [20].

L’imipramine (Tofranil), synthétisée dans les laboratoires Geigy à Bâle, possédait un noyau tricyclique un peu différent de celui de la chlorpromazine (Largactil) mais avec la même chaîne latérale. Elle fut confiée au psychiatre suisse R. Kühn qui, avec ténacité, traita environ 300 cas de psychoses avec des résultats décevants. Avant d’établir un bilan final, il décida d’évaluer l’efficacité du produit dans les dépressions endogènes et après les 3 premiers patients fut persuadé de son action antidépressive. Les premiers résultats portant sur 40 déprimés furent présentés, en 1957, au 2^e Congrès international de psychiatrie à Zurich et accueillis « avec quelque intérêt et une grande quantité de scepticisme ». Les études ultérieures ont cependant pleinement confirmé les propriétés antidépressives de l’imipramine. La famille des tricycliques était née et a donné lieu à la commercialisation de nombreux antidépresseurs (tableau 23.1). Ce n’est qu’en 1964 que leur mécanisme d’action commença à être élucidé avec la mise en évidence de leur action inhibitrice sur le recaptage présynaptique de la noradrénaline d’abord, de la sérotonine ensuite.

Tableau 23.1 Classification des antidépresseurs.Doxépine (Quitaxon, Sinéquan)

* Dose exceptionnelle entre parenthèses.

En 1951 avaient été synthétisés dans les laboratoires Hoffmann-La Roche deux antituberculeux, l’isoniazide (Rimifon) et l’iproniazide (Marsilid). Au cours des études cliniques, l’iproniazide se révéla apporter des modifications psychologiques importantes chez les tuberculeux traités, notamment une sensation de bien-être et un accroissement de l’appétit, sans relation avec l’amélioration de l’infection. C’est en 1957 au congrès de l’American Psychiatric Association à Syracuse (États-Unis) que N.S. Kline rapporta des guérisons spectaculaires de déprimés sévères traités par iproniazide. L’action inhibitrice de l’iproniazide sur les monoamine-oxydases avait été établie dès 1952. La famille des IMAO était née. Cependant, la toxicité hépatique de l’iproniazide et les interférences des IMAO avec les aliments contenant de la tyramine allaient en limiter le développement.

Beaucoup plus récemment, la troisième famille d’antidépresseurs, les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine ont été synthétisés à partir de l’hypothèse née à la fin des années soixante d’un déficit de la neurotransmission sérotoninergique impliqué dans la dépression. De nombreux composés ont bien démontré leurs propriétés antidépressives. Cependant, les deux premières molécules mises sur le marché, la zimélidine (Zimeldine) et l’indalpine (Upstène) ont rapidement dû être retirées du marché suite à l’apparition de phénomènes toxiques et la fluvoxamine (Floxyfral) et surtout la fluoxétine (Prozac) sont devenues les produits de référence de ce groupe.

Classification

Les antidépresseurs peuvent être classés en quatre grands groupes, distingués soit selon leur structure chimique (tricycliques), soit selon leur mécanisme d’action (IMAO, ISRS, inhibiteurs du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline). Deux groupes « Divers » et « Futur » complètent la répartition.

Indications

Les antidépresseurs sont indiqués principalement dans les épisodes dépressifs majeurs d’intensité modérée ou sévère ou s’il existe des caractéristiques mélancoliques ainsi que dans la prévention des épisodes dépressifs récidivants. Cependant, ils peuvent être efficaces dans d’autres types de dépression comme la dysthymie ou la dépression atypique. La présence de caractéristiques psychotiques peut nécessiter l’adjonction d’antipsychotiques. Les antidépresseurs sont également utilisés dans le traitement des troubles anxieux et notamment le trouble panique, la phobie sociale, le trouble obsessionnel compulsif, l’état de stress post-traumatique et le trouble anxieux généralisé. D’autres indications des antidépresseurs telles que les troubles alimentaires, le syndrome prémenstruel ou la douleur ne seront pas envisagées dans le cadre de ce chapitre [15].

Choix d’un antidépresseur dans le traitement de la dépression

Chaque groupe d’antidépresseurs présente des avantages et des inconvénients [4]. Les antidépresseurs tricycliques sont peu coûteux et ont largement fait la preuve de leur efficacité. Ils présentent cependant un grand nombre de contre-indications et d’effets secondaires et sont rapidement toxiques lors de tentatives de suicide. Parmi les antidépresseurs plus récents, les ISRS et les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline possèdent une efficacité équivalente mais sont plus coûteux. Ils ont l’avantage de pouvoir être utilisés dans tous les cas où les tricycliques sont contre-indiqués. Surtout ils sont associés à un plus grand confort d’utilisation dû à leurs effets secondaires limités et à une toxicité réduite dans le cas d’une ingestion suicidaire. Ce plus grand confort d’utilisation est important dans la mesure où de nombreux patients déprimés arrêtent fréquemment prématurément leur traitement suite aux effets indésirables. De plus, cette meilleure tolérance permet de donner ces antidépresseurs à la dose active alors que les antidépresseurs tricycliques requièrent une ascension posologique progressive et ne sont souvent pas pris à la dose efficace. L’expérience avec ces nouveaux antidépresseurs est cependant plus réduite, notamment lors de l’utilisation à long terme.

Le choix de l’antidépresseur sera également guidé par la distinction entre dépression agitée (anxieuse) avec insomnie marquée et dépression ralentie [3]. Bien qu’aucun antidépresseur n’ait démontré d’effet psychostimulant, certains possèdent une activité sédative, utile dans les dépressions agitées alors que d’autres sont dépourvus d’effet sédatif et seront utilisés préférentiellement dans la dépression ralentie. De façon schématique, parmi les antidépresseurs tricycliques, Amitriptyline (Laroxyl, Élavil)l’amitriptyline (Élavil, Laroxyl), la Doxépine (Quitaxon, Sinéquan)doxépine (Quitaxon, Sinequan), la dosulépine (Prothiaden) et la trimipramine (Surmontil) possèdent une activité sédative. Les IMAO sont dépourvus d’effet sédatif. Parmi les ISRS, la fluvoxamine (Floxyfral) et la paroxétine (Deroxat) possèdent certaines propriétés sédatives alors que les autres produits n’en possèdent guère. Les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline n’ont guère d’effet sédatif. La miansérine (Athymil) et la mirtazapine (Norset) possèdent des propriétés sédatives. Il faut cependant noter qu’il existe d’importantes différences dans la réactivité individuelle.