Phénylcétonurie

Elle résulte d’un trouble de la conversion de la phénylalanine en tyrosine. Elle peut être en relation avec un déficit en phénylalanine hydroxylase (forme classique) mais aussi en dihydroptéridine réductase ou en bioptérine. L’apparition d’acide phénylpyruvique dans l’urine peut être retardée. Le dépistage de masse repose sur la mise en évidence de l’hyperphénylalaninémie, notamment par le test de Guthrie. Un régime sans phénylalanine doit être institué précocement.

Homocystinurie

L’homocystinurie classique résulte d’un déficit homozygote en cystathionine β synthase entraînant une élévation des taux plasmatiques de l’homocystéine et de la méthionine (fig. 21.1). Le phénotype présente des ressemblances avec le syndrome de Marfan (anomalies squelettiques, subluxation du cristallin). Des manifestations neurologiques variées peuvent être observées : retard mental, épilepsie, dystonie, troubles psychiatriques. Un taux élevé d’homocystéine favorise la survenue d’accidents ischémiques cérébraux d’origine artérielle ou veineuse. Un dosage plasmatique de l’homocystéine doit être effectué devant un infarctus cérébral du sujet jeune. Le traitement vise à réduire le taux plasmatique de l’homocystéine par l’administration de vitamine B6, de folates et de vitamine B12.

Figure 21.1 Élévation de l’homocystéine.

Déficit (1) homocystéine élevée, méthionine normale ; déficit (2) : homocystéine élévée, méthioninémie basse.

Une élévation de l’homocystéine avec méthioninémie basse peut être la conséquence d’un déficit en 5-méthytétrahydrofolate réductase ou d’un trouble du métabolisme de la vitamine B12 (fig. 21.1). Le déficit en méthionine et en adénosylméthionine, impliqué dans les réactions de transméthylation, rend compte de lésions démyélinisantes hémisphériques et médullaires.

Aciduries organiques

Les blocs situés sur le métabolisme des acides aminés ramifiés (leucine, isoleucine, valine) en aval de leur déamination sont responsables d’aciduries organiques : acidémie isovalérique, acidémie propionique, acidémie méthylmalonique.

Ces affections se révèlent en règle dans la période néonatale par une acidose métabolique sévère. Dans le cas de l’acidémie isovalérique, une odeur de sudation des pieds peut attirer l’attention. Les survivants peuvent avoir un retard mental plus ou moins sévère et des épisodes récurrents d’encéphalopathie avec troubles de la vigilance. Des lésions des noyaux de la base peuvent être observées.

L’acidémie glutarique de type I, causée par le déficit de l’enzyme mitochondriale glutaryl-CoA déshydrogénase, entraîne une élimination urinaire accrue d’acide glutarique et 3-hydroxyglutarique. Elle se révèle habituellement chez le nourrisson par un syndrome d’encéphalopathie aiguë suivi par la constitution d’une dystonie. Il existe une macroencéphalie progressive. L’IRM montre une nécrose striatale bilatérale. Des formes de l’adulte ont été décrites, se traduisant par une leucoencéphalopathie.

Maladie de Hartnup

Elle résulte d’un trouble du transport des acides aminés neutres dont l’absorption intestinale est diminuée et l’élimination urinaire augmentée. Les signes cutanés évoquant la pellagre sont expliqués par un déficit de la formation de la nicotinamide à partir du tryptophane. L’évolution est marquée par des épisodes encéphalopatiques pouvant être dominés par des troubles psychotiques ou neurologiques (ataxie, convulsions, troubles de la conscience).

Déficit en semi-aldéhyde déshydrogénase

Le blocage de la dégradation de l’acide gamma-aminobutirique provoque en amont une accumulation de l’acide gamma-hydroxybutirique responsable d’un retard mental et de crises d’épilepsie.

Glycogénoses

La dégradation du glycogène fait intervenir de nombreuses enzymes ; le déficit de chacune d’entre elles peut donner lieu à une glycogénose. L’expression neurologique des glycogénoses peut être cérébrale, en relation avec une hypoglycémie, ou musculaire (cf. chapitre 22).

Déficit en pyruvate déshydrogénase

La pyruvate dehydrogénase (PDH) est un complexe enzymatique mitochondrial catalysant la décarboxylation oxydative du glucose. Le déficit en PDH résulte habituellement d’une anomalie portant sur la sous-unité E1α codée en Xp22.

Il entraîne habituellement une encéphalopathie précoce sévère. Des phénomènes dystoniques ou dyskinétiques, ainsi qu’un tableau d’hérédodégénérescence spino-cérébelleuse ont été rapportés à ce déficit enzymatique.

Déficit en transporteur du glucose (glut1)

L’anomalie, dont la transmission est autosomique dominante, porte sur le transport du glucose à travers la barrière hémato-encéphalique. Elle se révèle habituellement dans l’enfance pouvant se traduire par des crises d’épilepsie, des mouvements anormaux, une ataxie. La sémiologie neurologique peut être variable, aggravée par le jeûne. Le diagnostic, orienté par l’existence d’une hypoglycorachie, est confirmé par l’étude du gène codant Glut-1. Le traitement repose sur un régime cétogène.

Déficits héréditaires en lipoprotéines

Il en existe deux variétés principales, à transmission autosomique récessive :

a-bêtalipoprotéinémie (maladie de Bassen-Kornzweig) : le syndrome neurologique, proche de celui de la maladie de Friedreich, est associé à une rétinite pigmentaire et à un aspect anormal des hématies (acanthocytes). Il existe une malabsorption des graisses avec absence dans le plasma des lipoprotéines de faible densité. La malabsorption vitaminique associée, notamment en vitamine E, pourrait jouer un rôle dans la constitution du syndrome neurologique ;

a-alphalipoprotéinémie (maladie de Tangier) : il existe une infiltration viscérale, notamment des amygdales, par des esters du cholestérol. Sur le plan neurologique, il s’agit d’une neuropathie périphérique progressive ou récidivante. L’anomalie biochimique est un taux faible des lipoprotéines de densité élevée et du cholestérol plasmatique.

Xanthomatose cérébro-tendineuse

Cette affection autosomique récessive est caractérisée par un trouble de la dégradation du cholestérol avec accumulation de cholestanol. Elle est due à un défaut d’activité d’une enzyme mitochondriale, la 27 stérol-hydroxylase, qui résulte de diverses mutations de son gène situé sur le bras long du chromosome 2. La 27 stérol-hydroxylase est responsable de la conversion du cholestérol en choline et acide chénodéoxycholique qui inhibent normalement par rétrocontrôle la production de cholestérol.

Le tableau associe une diarrhée, des xanthomes tendineux, une cataracte, une détérioration intellectuelle, des crises d’épilepsie, une ataxie cérébelleuse et un syndrome pyramidal spastique. Les lésions prédominent sur la myéline du cervelet et du tronc cérébral. L’IRM, en T2, montre une hyperintensité des noyaux dentelés du cervelet. Le diagnostic, qu’il est important de reconnaître en raison des possibilités thérapeutiques, repose sur la mise en évidence d’un taux plasmatique de cholestanol élevé. Le traitement par supplémentation orale d’acide chénodéoxycholique a permis d’arrêter la progression de la maladie et même d’observer une amélioration neurologique significative.

Sphingolipidoses

Les sphingolipidoses résultent de l’accumulation de lipides complexes ayant en commun de contenir de la sphingosine sous la forme d’un céramide (sphingosine + acide gras à longue chaîne) associé à un ou plusieurs dérivés glucidiques.

La transmission est en général autosomique récessive. En fonction de la localisation préférentielle du sphingolipide concerné par l’anomalie métabolique, les lésions peuvent prédominer sur la myéline, donnant lieu à une leucodystrophie (leucodystrophie métachromatique, maladie de Krabbe), sur les neurones, entraînant une maladie d’allure dégénérative (gangliosidoses), ou avoir un caractère multisystémique (maladie de Fabry, maladie de Gaucher, maladie de Niemann-Pick).

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