Enfant

Dans une cohorte française récente [64], considérée comme l’une des plus exhaustives existant à ce jour [188], l’incidence annuelle de l’histiocytose langerhansienne chez l’enfant de moins de 15 ans était estimée à 4,6 cas par million (environ 55 nouveaux cas par an). Il existait une légère prédominance masculine avec un sex ratio homme/femme de 1,2. L’âge moyen au diagnostic était de 3,5 ans (variant d’un jour à 14,6 ans). L’incidence, plus élevée chez les nourrissons (15,3 cas par million et par an), diminuait avec l’âge (2 par million dans le groupe 10–14 ans). La majorité des patients présentaient une forme localisée de la maladie (circonscrite à un organe), les formes sévères avec l’atteinte d’un organe vitale ne représentant que 14 % des cas au diagnostic. Aucun facteur de risque n’a été identifié jusqu’à ce jour [188, 223].

Adulte

L’incidence de l’histiocytose langerhansienne de l’adulte est estimée à 1 à 2 cas par million [15, 205]. Sur une série de 274 patients [8], l’âge moyen au moment du diagnostic était estimé à 35 ± 14 ans. Alors que l’atteinte squelettique est la plus fréquente chez l’enfant, c’est l’atteinte pulmonaire qui prédomine chez l’adulte [77, 83]. Celle-ci est exclusive dans 20 à 30 % des cas [8, 57].

Hypothèse inflammatoire

Elle postule qu’une réponse immunitaire aberrante est à l’origine du recrutement des histiocytes. Une cascade inflammatoire est déclenchée via une production de cytokines et de chémokines, entretenant l’afflux d’histiocytes et de cellules de l’inflammation.

La cellule de Langerhans est une cellule immunitaire qui répond physiologiquement à des stimuli inflammatoires par son activation et sa prolifération [11]. Le grand nombre de cellules inflammatoires accompagnant les histiocytes est en faveur de cette hypothèse. De plus, les cellules de Langerhans retrouvées au sein des lésions ont des caractéristiques morphologiques bénignes et un caryotype normal. Enfin, aucune anomalie génétique n’a pu être formellement identifiée à ce jour [11, 33]. Les exemples de rémission spontanée de cette pathologie vont également dans ce sens [22, 140]. Par ailleurs, aucun lien avec un stimulus viral n’a pu être établi [54, 90, 114, 187].

Dans les lésions d’histiocytose langerhansienne, les histiocytes expriment des récepteurs aux chémokines inflammatoires qui permettent leur auto-recrutement sur les sites d’inflammation [7] ; ils produisent également en grande quantité des chémokines inflammatoires qui autorisent leur déplacement dans le tissu inflammatoire ainsi que le recrutement d’autres cellules de l’inflammation [7]. L’activation de ces cytokines protège les cellules de Langerhans de l’apoptose, ce qui expliquerait leur accumulation pathologique [44, 52, 211]. L’une de ces cytokines, la caténine β, pourrait jouer un rôle dans la dysrégulation histiocytaire en bloquant ces cellules à un stade immature [16]. Dans le cas spécifique des lésions osseuses, ces cytokines contribuent également à la résorption, la fibrose et la nécrose osseuse [2]. Ainsi, la cytokine IL-17A, spécifique des lymphocytes T et impliquée dans des maladies inflammatoires chroniques (polyarthrite rhumatoïde, sclérose en plaques), a été retrouvée en quantité importante dans le sérum de patients présentant des lésions d’histiocytose actives [31]. Cette cytokine induit la formation de granulomes et la résorption osseuse.

Si ces éléments ne constituent que certaines pièces du puzzle de la pathogenèse de l’histiocytose, ils permettent de dégager les hypothèses suivantes :

Hypothèse tumorale

Elle sous-tend que la prolifération cellulaire incontrôlée serait la conséquence d’altérations génétiques de régulateurs de la division cellulaire [11]. L’histiocytose répondrait dans ce cas au paradigme actuel du traitement du cancer, à savoir la destruction chimique des cellules issues de ces altérations génétiques. Deux conditions doivent être remplies pour valider cette hypothèse :

Or, même si le caractère clonal a été démontré dans les formes non pulmonaires [234, 240], la rareté de cette pathologie rend la caractérisation génétique difficile. Aucune anomalie cytogénétique récurrente n’a aujourd’hui été identifiée [33, 156]. Cependant, l’identification récente d’allèles capables d’activer un oncogène (tel BRAF V600E) [10], connu dans le mélanome [145], supporte cette hypothèse tumorale [11]. Ces découvertes ouvrent la perspective de thérapeutiques ciblées visant à inhiber l’expression de ces gènes sur le modèle d’avancées récentes dans le traitement de certaines néoplasies [25, 179].

 granulome éosinophile (atteinte osseuse exclusive) ;

 maladie de Hashimoto-Prizker (histiocytose cutanée auto-involutive du nouveau-né, régressant le plus souvent spontanément) ;

 maladie de Hand-Schuller-Christian (triade associant diabète insipide, exophtalmie et lésions osseuses) ;

 maladie de Letterer-Siwe (atteinte multiviscérale aiguë de l’enfant de moins de 2 ans, au pronostic sévère).

 le groupe 1 comprend les formes localisées à un organe (le terme « organe » fait ici référence au squelette, à la peau, au système nerveux central, au tissu hématopoïétique, etc.) ;

 le groupe 2 se caractérise par l’atteinte de deux organes, à l’exception des organes à risque que sont le foie, le poumon, le système hématopoïétique et la rate ;

 le groupe 3 comporte les patients présentant l’atteinte d’un organe à risque.

Atteinte squelettique

Elle se manifeste classiquement par une douleur souvent peu intense ou une tuméfaction. En cas de lésion d’un membre inférieur ou de l’acétabulum, une boiterie douloureuse peut être le symptôme inaugural [185]. Des signes inflammatoires locaux ou généraux, souvent modérés, peuvent être associés. Une fracture pathologique peut être révélatrice mais ce n’est pas un mode de révélation classique de la maladie [9].

L’atteinte rachidienne est révélée par des douleurs (82,5 % des cas) et/ou par une atteinte neurologique (17 à 33 % des cas) [19, 91, 236]. En cas de localisation cervicale, les douleurs peuvent s’accompagner de limitation de la mobilité cervicale, voire d’un torticolis [241]. En cas d’atteinte neurologique, les symptômes sont souvent modérés, limités à des paresthésies ou à une radiculalgie, même si des compressions médullaires ont pu être rapportées [216]. Une lésion du rachis ou du bassin peut ainsi être révélée par une sciatalgie. Celle-ci est le plus souvent mécanique et survient chez un patient jeune. On ne retrouve pas de signe de conflit discoradiculaire à l’examen clinique et la sciatalgie ne cède pas sous traitement symptomatique. Une lésion du promontoire sacré peut entraîner une sciatalgie tronquée tandis qu’une lésion acétabulaire antérieure peut s’accompagner d’une cruralgie tronquée [12]. Une lésion histiocytaire peut également être à l’origine d’une scoliose, qui sera cependant atypique car douloureuse, à faible rayon de courbure, peu mobile et d’évolution rapide [79].

Les lésions de la voûte du crâne se présentent généralement comme une tuméfaction douloureuse et sensible à la palpation. Cinq cas de lésions histiocytaires de la voûte révélées par un hématome extradural ont été rapportés [28, 116, 117, 135, 154].

De nombreuses lésions osseuses sont cependant asymptomatiques [105]. La découverte d’une lésion peut ainsi être faite sur un examen d’imagerie demandé pour un autre motif (traumatisme, etc.).

Atteinte orale

Elle est fréquente (incidence estimée à 77 %) [72] et peut être la seule manifestation de la maladie [197]. Les lésions osseuses sont asymptomatiques ou se traduisent par une douleur lancinante, une tuméfaction, voire une mobilité dentaire dans les cas les plus évolués où la perte dentaire est alors fréquente [148]. Une atteinte muqueuse ou parodontale est classique, généralement associée à une atteinte osseuse sous-jacente (l’atteinte muqueuse isolée est rare [157]). Des lésions cutanées évocatrices doivent alors être recherchées. Cette atteinte muqueuse s’accompagne dans 30 % des cas d’une polyadénopathie cervicale [72]. Les lésions muqueuses incluent des ulcérations rondes ou ovoïdes avec des bords érythémateux inflammatoires et sont douloureuses à la palpation. Les lésions gingivales correspondent à des zones inflammatoires, des ulcérations, des résorptions parodontales et sont responsables de saignements [131].

Atteinte cutanée

Elle est fréquente chez le petit enfant, survenant le plus souvent de manière isolée avant 1 an [105]. Elle se traduit par un rash érythémateux associé à des lésions papulosquameuses parfois pétéchiales prédominant au niveau du cuir chevelu, des plis inguinaux et axillaires, du cou, du thorax et de la région lombosacrée [27]. Le diagnostic différentiel avec une dermite séborrhéique peut être difficile cliniquement. Des lésions papulaires plus discrètes et une atteinte du cuir chevelu peuvent également se rencontrer. Dans les formes diffuses, il existe des lésions érythémateuses confluentes, parfois surinfectées [222].

Atteinte lymphonodale

Elle se traduit principalement par des polyadénopathies cervicales. Celles-ci peuvent être de volume très conséquent [105]. Une atteinte du thymus peut être rencontrée dans les formes multisystémiques et se traduire par un élargissement du médiastin [93].

Atteinte de la tige pituitaire

Il s’agit de la lésion intracrânienne la plus fréquente [59]. Elle engendre un diabète insipide. Un retard de croissance peut également être noté [105].

Atteinte cérébrale

Elle peut se présenter sur un mode tumoral (lésions intraparenchymateuses) et être révélée par des crises comitiales ou une hypertension intracrânienne [27]. Une présentation de type neurodégénératif peut également se rencontrer. L’atteinte est alors essentiellement cérébelleuse, moins souvent supratentorielle (noyaux gris et substance blanche) [184]. Des lésions de démyélinisation précèdent l’atrophie des structures concernées [166]. La détérioration neurologique est lentement progressive et de mauvais pronostic [27].

Atteinte pulmonaire

Elle rentre le plus souvent dans le cadre d’une histiocytose multisystémique chez l’enfant (40 % de celles-ci [65]). Elle est ainsi rarement isolée. Ses signes cliniques sont la toux, la dyspnée et la tachypnée. Ses complications sont le pneumothorax et l’épanchement pleural [105].

Atteinte ORL

Elle est possible. Des « otites » répétées, unilatérales et toujours du même côté ou bilatérales peuvent survenir, secondairement à une atteinte de l’os temporal. Une telle présentation clinique doit conduire à rechercher ce diagnostic [48].

Évolution

Elle varie de la régression spontanée à une progression rapide pouvant parfois conduire au décès. La maladie induit des séquelles permanentes dans 30 à 40 % des cas, dont certaines peuvent être dramatiques : insuffisance respiratoire chronique, insuffisance hépatocellulaire et cholangite sclérosante, atteinte neurodégénérative, surdité, atteinte hypophysaire, etc. [171].

Chez l’adulte

Comme chez l’enfant, l’atteinte osseuse peut se traduire par une douleur ou une tuméfaction locale et être accompagnée, dans 10 % des cas, d’une fièvre ou d’un amaigrissement [8]. L’histiocytose peut également être multisystémique. L’atteinte pulmonaire constitue une entité à part chez l’adulte, survenant de manière isolée dans 20 % des cas [8]. Les patients sont jeunes (20 à 40 ans) et en très grande majorité fumeurs ou anciens fumeurs [110].

 est présumé sur l’étude histologique en microscopie optique ;

 est confirmé par l’un des deux critères suivants :

 de prendre une décision thérapeutique ;

 de suivre la réponse au traitement (chimiothérapie notamment) [171] ;

 de mettre en place un suivi pour détecter l’apparition d’une nouvelle poussée qui motiverait un traitement particulier.

Bilan radiographique

Celui-ci comporte des radiographies du thorax (face), du crâne (face, profil), des trois segments rachidiens (face, profil), du bassin (face), des os longs de face (humérus, avant-bras, fémurs, tibias) et des mains et des pieds. L’EOS paraît être une technique particulièrement intéressante pour le bilan et le suivi de cette maladie étant donné sa faible irradiation (fig. 21.1). Ce bilan sera complété au besoin par une exploration ciblée par scanner ou IRM, notamment afin d’apprécier un retentissement fonctionnel (épidurite et risque de compression médullaire, risque fracturaire), ces éléments intervenant dans la décision thérapeutique [171].

Place de la scintigraphie osseuse

La place relative des radiographies et de la scintigraphie osseuse a été et est encore débattue, chaque technique identifiant des lésions que l’autre ne permet pas de mettre en évidence [9, 32, 42, 221]. Les lésions de petite taille sont de détection difficile en radiographie tandis que les lésions stables en taille (c’est-à-dire ne présentant pas de croissance active) et les lésions régressant spontanément ou sous chimiothérapie ne sont pas visibles en scintigraphie [9, 144]. Actuellement, la scintigraphie osseuse au technétium 99m n’est plus recommandée de façon systématique dans le bilan d’extension d’une histiocytose langerhansienne connue, c’est-à-dire diagnostiquée histologiquement [171].

Place de l’IRM corps entier et de la TEP-TDM

Même si l’IRM corps entier et la TEP-TDM apportent indiscutablement des informations sur l’extension de la maladie, leur intérêt pour la décision thérapeutique et le suivi n’est pas validé [100, 156, 171]. L’IRM apparaît plus sensible que les radiographies et la scintigraphie pour la détection des lésions osseuses [55, 202]. La TEP-TDM est plus sensible que les radiographies et la scintigraphie osseuse pour la détection des lésions actives, elle distingue les lésions actives des lésions inactives et diagnostique la guérison lésionnelle plus précocement que les radiographies [20, 99, 165]. Les modifications des Standard Uptake Values sont un reflet de l’activité métabolique et pourraient permettre un monitorage de la réponse thérapeutique [115, 168, 219]. L’IRM a une meilleure sensibilité que la TEP-TDM lors du bilan initial [152] et confirme son rôle essentiel, notamment pour la planification des biopsies et l’étude des structures encéphaliques. L’analyse combinée TEP et IRM pourrait avoir un rôle prochain dans le bilan d’extension dans la mesure où elle réduit le nombre de faux négatifs lors du bilan initial, comparée à l’IRM ou à la TEP-TDM seules [152].

Données générales

Les lésions osseuses élémentaires sont les mêmes :

Cette unicité de l’aspect de la lésion de base s’explique par l’unicité histologique. En revanche, l’aspect de la lésion histiocytaire est très variable d’un patient à l’autre et chez le même sujet, d’une lésion à l’autre, allant d’une présentation plutôt bénigne, lentement évolutive à une lésion d’allure agressive [27]. Cet aspect dépend de plusieurs éléments [9, 201, 207] :

Il faut noter que l’aspect initial de la lésion histiocytaire ne possède pas de valeur pronostique. Une lésion volumineuse, d’allure inquiétante peut parfaitement bien régresser sous chimiothérapie tandis que de petites lésions asymptomatiques peuvent évoluer défavorablement sous traitement.

Les diagnostics différentiels évoqués seront donc différents selon l’ancienneté de la lésion, sa vitesse de croissance et sa topographie. Même si ceux-ci sont détaillés ci-dessous, il faut rappeler qu’en cas de doute, l’identification de lésions plus caractéristiques de l’histiocytose langerhansienne sur le bilan radiographique sera d’une aide précieuse pour orienter le diagnostic. La biopsie devra évidemment être réalisée devant toute lésion douteuse [171].

Les radiographies constituent la modalité essentielle pour le diagnostic de la lésion histiocytaire osseuse [9]. Le scanner permet de préciser les anomalies radiographiques et notamment de mieux caractériser l’aspect de l’ostéolyse et l’extension aux tissus mous [9, 75]. L’IRM est utile pour rechercher le caractère inflammatoire de la lésion et préciser une atteinte des tissus mous. La confrontation avec l’imagerie par rayons X est cependant fondamentale : l’IRM est très sensible mais peu spécifique pour le diagnostic d’histiocytose [75]. Les anomalies inflammatoires de l’os comme des tissus mous en IRM peuvent aisément conduire le radiologue à surestimer l’importance de la lésion ainsi que son caractère agressif [36, 105].

Distribution anatomique des lésions osseuses

L’atteinte des os plats est la plus fréquente, correspondant à plus de la moitié des lésions : crâne, mandibule, côtes et bassin [207]. Parmi ces atteintes, la voûte du crâne est la plus classique, concernant essentiellement l’os pariétal (fig. 21.2). Le segment pétreux de l’os temporal est l’atteinte la plus commune de la base du crâne. Au bassin, le toit acétabulaire est la localisation la plus caractéristique.

Les os longs sont atteints dans un tiers des cas [207]. Le fémur est l’os long le plus souvent touché, suivi de l’humérus et du tibia. L’atteinte fibulaire est exceptionnelle [9], de même que l’atteinte des extrémités [36].

Chez l’adulte, les localisations osseuses concernent essentiellement la voûte du crâne (50 %), la mâchoire (30 %), puis les os longs (17 %), les vertèbres (13 %), le bassin (13 %) et les côtes (6 %) [205].

Os longs

Voûte du crâne

Les lésions caractéristiques sont celles de lacunes à l’emporte-pièce, correspondant à une lésion ostéolytique de contours réguliers. L’os sain adjacent présente une transparence normale [73]. Elles siègent dans la moitié des cas dans l’os pariétal (fig. 21.1) [35]. La lésion naît dans le diploé, puis les deux tables osseuses sont lysées (fig. 21.7). L’atteinte inégale des tables interne et externe donne à la lésion un aspect « biseauté » [9, 35, 207]. Au cours de l’évolution lésionnelle, une ostéosclérose périphérique apparaît ; elle aboutira à une guérison centripète, jusqu’à cicatrisation totale (fig. 21.1). Les lésions tendent à confluer, réalisant un aspect caractéristique en « carte de géographie » (fig. 21.8) [9]. La présence d’un séquestre osseux intralésionnel est classique à la voûte du crâne (fig. 21.7). L’aspect le plus caractéristique est celui de « séquestre en bouton », correspondant à une lacune arrondie ou ovalaire de la voûte crânienne au centre de laquelle se trouve une petite zone d’os intact arrondie (fig. 21.7) [231]. La réaction périostée est absente tandis que l’extension lésionnelle aux tissus mous peut se faire en région intracrânienne extradurale comme extracrânienne (fig. 21.7) [207].

Ces lésions sont généralement asymptomatiques, découvertes lors du bilan d’extension. Elles peuvent cependant être symptomatiques, se traduisant par une voussure douloureuse du cuir chevelu (fig. 21.7). L’échographie peut alors être l’examen de première intention demandé par le prescripteur. Celle-ci confirme le caractère inflammatoire (hyperhémie lésionnelle en mode Doppler « énergie ») d’une lésion tissulaire bien limitée rompant les tables interne et externe (fig. 21.9). La confrontation à des radiographies du crâne de face et de profil est essentielle afin d’évoquer le diagnostic, l’aspect échographique seul restant aspécifique.

En IRM, la lésion est bien définie, isointense au muscle en pondération T1, hyperintense en pondération T2 et prend fortement le contraste [13, 133]. Elle peut cependant parfois mimer un abcès (fig. 21.7).

Un certain nombre de diagnostics différentiels peuvent être évoqués devant une lacune de la voûte du crâne (encadré 21.2).

Bassin

Les ailes iliaques et plus particulièrement les toits acétabulaires constituent un siège de prédilection de l’histiocytose (fig. 21.6 et 21.10). Si les lésions présentent des contours irréguliers en début d’évolution, l’installation d’une ostéosclérose périphérique et la coalescence des lésions rappellent l’aspect des lésions de la voûte crânienne [207]. Un séquestre intra-osseux, très évocateur, est volontiers présent (mais moins souvent qu’à la voûte crânienne) [73]. Les appositions périostées sont plus rares qu’aux os longs [207]. L’IRM confirme le caractère « inflammatoire » de la lésion (fig. 21.10).

Côtes

La lésion histiocytaire ostéolytique siège plus fréquemment dans l’arc postérieur des côtes et peut être expansive [9]. L’ostéolyse peut être marquée, de contours irréguliers, associée à une réaction périostée et à une masse tissulaire extra-pleurale [207]. Le diagnostic différentiel avec une tumeur maligne (type sarcome d’Ewing) est alors généralement difficile [81].

Vertèbres

L’atteinte thoracique prédomine (47,8 à 54 %) sur les étages lombaire (24,2 à 35 %) et cervical (11 à 28 %) [91, 133]. La lésion siège le plus souvent au sein du corps vertébral (fig. 21.11). L’ostéolyse présente un aspect variable. L’IRM permet d’apprécier l’extension lésionnelle aux tissus mous, qui est souvent limitée, ce qui explique que la compression médullaire soit exceptionnelle. Les disques adjacents sont préservés, voire parfois augmentés de taille [241].

Lorsque l’ostéolyse du corps vertébral entraîne une fracture tassement volontiers subtotale, symétrique, épargnant les éléments postérieurs, on utilise chez l’enfant le terme de vertebra plana (fig. 21.12) [75]. Cet aspect s’observe dans la moitié des cas de lésions vertébrales [91]. L’évolution est souvent favorable avec une récupération partielle ou totale de la hauteur vertébrale [207]. Même si cette anomalie fait évoquer le diagnostic d’histiocytose langerhansienne, il ne faut pas perdre de vue qu’il existe de nombreux autres diagnostics différentiels (encadré 21.3).

Le diagnostic d’ostéochondrite vertébrale avait été proposé par Calvé en 1925 [23] et a pu être encore évoqué récemment comme étiologie de vertebra plana [198], étant donné la possibilité d’infiltration lymphocytaire de corps vertébraux sans histiocytes pathologiques [198]. De telles constatations étant possibles en cas de lésion histiocytaire d’évolution ancienne [18], cette entité ne devrait plus être retenue [198].

L’intégrité des disques sus- et sous-jacents et l’absence de collection liquidienne des tissus mous va à l’encontre d’un diagnostic d’infection (spondylodiscite et ostéomyélite, notamment tuberculeuse) [9, 212].

Chez l’adulte, l’atteinte vertébrale est de topographie essentiellement cervicale. Les signes neurologiques sont fréquents (70 %) associés à une douleur et une limitation de mobilité vertébrale. Un torticolis ou une scoliose peuvent être rencontrés [80]. A contrario de l’enfant, la vertebra plana est rare (10 %). L’histiocytose se manifeste souvent comme un tassement vertébral asymétrique [80]. La lésion ostéolytique concerne essentiellement le corps vertébral, mais l’extension aux arcs postérieurs est possible. Une masse des tissus mous paravertébraux est rapportée dans 47 % des cas [80]. Comme chez l’enfant, les localisations vertébrales peuvent être multiples et associées à d’autres localisations squelettiques.