Facteurs liés à la reproduction

Ils sont les plus anciennement connus.

Le rôle des facteurs hormonaux est important dans le cancer du sein. Il est suggéré par l’influence de l’âge de la première grossesse, de la puberté précoce, de la ménopause tardive.

Les estrogènes auraient un rôle promoteur et la progestérone, au contraire, aurait un rôle protecteur.

Les femmes stériles par anovulation ont un taux de cancer du sein 5 fois plus élevé que les femmes ayant une stérilité tubaire, par contre les femmes castrées ont un taux plus faible. Les traitements inducteurs de l’ovulation (inductions simples ou FIV) n’augmentent pas le risque (Modan, 1998).

Les nullipares et les femmes, qui ont eu leur premier enfant après 35 ans, ont un risque de cancer du sein 4 fois supérieur aux multipares. Le célibat et l’absence d’allaitement sont des facteurs de risque de cancer du sein mais ils sont liés en fait à la nulliparité ou à la grossesse tardive. Les fausses couches spontanées ou les IVG ne sont pas des facteurs de risque (Palmer, 1997).

Les effets de la contraception estroprogestative sont débattus

Près de 20 enquêtes ont été conduites dans le monde. La grande majorité d’entre elles ne met pas en évidence une liaison significative entre la prise d’estroprogestatifs, sa durée et l’apparition d’un cancer du sein (Clavel, 1991). Une étude américaine (Colditz, 1994) sur les infirmières suivies 12 ans a montré que les causes de décès n’étaient pas différentes chez les femmes utilisant les OP.

Plusieurs études sont inquiétantes dont celles de Pike et de MacPherson. Une étude hollandaise (Rookus, 1994) montre l’existence d’un risque plus élevé chez les femmes âgées de plus de 45 ans, qui ont pris la pilule avant 20 ans (RR = 40) et ceci d’autant plus que la durée de la prise est longue et que la pilule est plus faiblement dosée en estrogènes (RR = 1 pour les OP à 50 μg contre 1,6 pour celles à moins de 50 μg). Une méta-analyse parue en 1996 portant sur 50 études montre que si ce risque existe, il est très faible (RR = 1,07) et disparaît 10 ans après la fin de la prise (Collaborative Group on hormonal factors in breast cancer, 1996) et qu’il ne faut pas non plus exclure de la contraception les femmes à risques familiaux (Grabrick, 2000 ; Burke, 2000).

Il faut cependant rester vigilant étant donné le recul nécessaire (plus de 20 ans), l’évolution de la composition des pilules et les modalités de la prise : les femmes jeunes actuellement prennent la pilule avant la première grossesse, ce qui n’était pas le cas de leurs mères dans les années soixante.

Traitements substitutifs de la ménopause

Dès 1992, une méta-analyse indiquait que le risque relatif était de 1,63 chez les femmes prenant un traitement substitutif après une ménopause naturelle contre 1,13 en l’absence de traitement (Sillero-Arenas, 1992). Ce risque augmentait avec la durée du traitement et a été confirmé par la méta-analyse du Collaborative Group of hormonal factors in breast cancer (Lancet, 1996). D’autres études ont été publiées (Colditz, 1994 ; Gapstur, 1999 ; Schairer, 2000) qui concluent aussi à une augmentation faible du risque sans que l’on sache les conséquences en termes de mortalité ou de pronostic. L’étude randomiséeWHI (2002) et l’étude anglaise Million Women Study (Beral, 2002) ont bien confirmé cette augmentation du risque qui passe de 1 à 1,2 au-delà de 5 ans de prise. Ces études rapportent aussi le fait que la progestérone ou la tibolone (Livial®) ne protègent pas contre le risque de cancer du sein mais l’augmente. L’étude française E3N montre que la prise d’œstrogènes par voie percutanée, avec ou sans progestérone naturelle, n’augmente pas ce risque (Fournier, 2005).

Ces informations doivent être données à la patiente qui doit prendre part à la décision de prendre ou non un THS. Elles ne remettent pas en cause la légitimité des traitements substitutifs pour les troubles du climatère mais les prescripteurs doivent prendre en compte cette augmentation du risque. Lors de la prescription d’œstrogènes l’association de progestérone est nécessaire pour protéger du risque de cancer de l’endomètre. En revanche, si la femme a été hystérectomisée, la progestérone ne doit pas être prescrite. Dans tous les cas, le traitement doit être prescrit à la dose la plus faible et doit être de courte durée, inférieure à 5 ans. Le risque disparaît dans les 5 ans qui suivent l’arrêt du traitement. La baisse de la prescription de traitement hormonal de la ménopause après la publication du WHI a fait baisser l’incidence du cancer du sein de 9 à 22 % surtout dans les pays ou 40 à 50 % des femmes ménopausées étaient traitées (Lopes, 2010 ; cf. chap. 27).

Mastopathies bénignes

Les différentes études réalisées montrent que le risque le plus élevé semble correspondre aux maladies fibrokystiques associées à une hyperplasie proliférante avec atypie cellulaire élevée (surtout si la femme est jeune) et non à un adénofibrome ou à une dysplasie kystique simple.

Facteurs familiaux

Ils ne sont présents que dans des 10 % des cas de cancer. L’étude des antécédents familiaux de la patiente permet au généraliste d’être mis sur la voie si plusieurs membres de sa famille ont eu un cancer du sein.

On considère le risque familial élevé s’il y a :

Eisenger (2004) a établi un score pour proposer une consultation d’oncogénétique (tableau 19.2).

Tableau 19.2 Échelle de facteurs de risques de cancer du sein en fonction des antécédents familiaux.

Un score de 5 est une excellente indication pour une consultation d’oncogénétique, un score 3–4 est une indication possible ; avec un score inférieur ou égal à 2, la consultation d’oncogénétique est de faible intérêt.

Si la patiente le souhaite, l’oncogénéticien fera un arbre généalogique et proposera un test moléculaire pour la recherche des mutations.

En effet, des gènes prédisposants ont été identifiés : c’est le locus BCRA 1 localisé sur le bras long du chromosome 17. Sa fréquence est de 1/150 femmes (0,33 %), il est à pénétrance variable, on le retrouve dans 45 % des cancers familiaux du sein, des cancers survenant avant 40 ans ou bilatéraux mais aussi des ovaires, du côlon (RR 4) et de la prostate (RR 3). Le gène BCRA2 est porté dans le chromosome 13. Les mutations des gènes BCRA1 et 2 rendent compte de la moitié des cancers du sein familiaux, alors que les mutations de BCRA1 sont associées à la quasi-totalité des cancers familiaux. L’incidence des mutations est de 1/400 pour BCRA-1 et 1/200 pour BCRA2.

Chez les porteurs de mutation des gènes, le taux de cancers du sein est de 60 % à 50 ans contre 5 % dans la population générale et de 90 % à 80 ans contre 10 % dans la population générale. Le risque relatif est donc de 10 à 11 par rapport à la population normale. Ce risque est néanmoins encore important entre 20 et 50 ans : 13 % entre 30 et 39 ans, 23 % entre 40 et 49 ans (tableau 19.3). Quatre autres gènes ont été identifiés FGFR2 et TNRC9 qui augmentent le risque de 20 % et MAP3K1 et LSP1 qui l’augmente de 10 % dès lors qu’il n’existe qu’une seule mutation.

Tableau 19.3 Risque de cancer du sein chez les femmes prédisposées ou non.

La négativité du test n’élimine pas l’existence d’un gène de prédisposition mais seule l’identification d’une mutation chez la femme porteuse du cancer permet de retenir le caractère génétique.

On peut alors :

Niveau socio-économique

Il est mis en évidence par la plupart des enquêtes : les femmes qui ont un niveau de vie élevé ont un risque multiplié par deux. On peut y voir le rôle du stress entraînant une dysovulation mais aussi le rôle de facteurs nutritionnels avec la consommation en lipides saturés d’origine animale, en protides, en boissons alcoolisées. L’obésité chez la femme ménopausée est un facteur de risque, peut-être par augmentation de la synthèse des œstrogènes par les aromatases des graisses. La mortalité par cancer du sein au Japon s’est multipliée par deux entre 1950 et 1975. Pendant cette période, la consommation de lait s’est multipliée par quinze, celle de la viande par sept et celle des graisses par six.

L’existence d’un autre cancer du sein, du côlon, de l’endomètre constitue également un facteur de risque

Toutes ces femmes doivent apprendre l’autopalpation du sein et faire l’objet d’une surveillance clinique au moins annuelle par le médecin de famille.

Au total

Quatre-vint pour cent des patientes atteintes d’un cancer du sein ne présentent aucun risque majeur de cancer du sein. Les facteurs de risque principaux que sont l’âge et les risques familiaux ne sont pas modifiables.

On ne peut qu’informer les femmes de l’effet protecteur des grossesses précoces, de l’allaitement et de l’effet délétère de l’obésité de l’alcool et des traitements hormonaux.

L’impact clinique de la connaissance de ces facteurs de risque est donc très limité pour faire de la prévention primaire ou du dépistage orienté.

Adénocarcinomes intragalactophoriques ou canalaires « intraductal-carcinoma »

Ils sont dus à la transformation maligne des cellules cubiques qui bordent les galactophores et sont souvent associés à une papillomatose qui serait à son origine. Le plus souvent multifocaux (32 % des cas) et parfois bilatéraux (10 % des cas), ils ne donnent pas de métastases. Ils sont classés en carcinomes intracanalaires in situ de bas grade, de grade modéré ou de haut grade. Vingt-cinq à 50 % des carcinomes canalaires in situ bien différenciés et non traités évolueront vers l’invasion donnant :

Une classification histopronostique peut être proposée. On utilise celle de Scarff-Bloom-Richardson (SBR). Ce score tient compte de la différenciation et de l’activité mitotique.

Il permet de classer les patientes comme étant à faible risque métastatique (SBR I) ou à risque élevé (SBR III).

Adénocarcinomes lobulaires in situ (ou ductulaires)

Ils sont développés au niveau de l’unité sécrétoire hormonosensible que représente le lobule mammaire et sont constitués par le canal intralobulaire, ses dix ou douze terminaisons ductulaires et le tissu conjonctif qui le circonscrit.

Ils sont invisibles à l’examen macroscopique, ils sont multicentriques dans 61 % des cas, bilatéraux dans 20 à 60 % des cas.

Ils représentent 15 % des carcinomes in situ et sont en général découverts de manière fortuite. Ils sont divisés en trois catégories lobular intra-epitheleial neoplasia (LIN 1 à 3 selon l’importance des lésions). Ils constituent un facteur de risque pour les deux seins de développer un carcinome lobulaire infiltrant de l’ordre de 1 % par an (Prescrire, 2003). Lorsqu’ils deviennent invasifs, ils donnent des cancers anaplasiques, infiltrants, évolutifs, ayant une fréquence élevée de ganglions envahis, de pronostic sombre.

Pourquoi le dépistage du cancer du sein ?

La nécessité du dépistage du cancer du sein repose sur plusieurs données :

Tableau 19.4 Taux de survie des cancers canalaires du sein chez la femme en fonction de la taille et du statut ganglionnaire histologique.

Moyens de dépistage

L’étude des marqueurs tumoraux (type antigène carcino-embryonnaire, CA 15-3) est incapable de permettre un dépistage par un test biologique simple, on ne peut donc faire appel qu’à l’auto-examen, à la palpation des seins par un médecin ou un personnel paramédical, ou à l’utilisation d’examens complémentaires associés : mammographie, échographie.

Auto-examen des seins

C’est une méthode simple, sans danger et connue de la majorité des femmes. Puisqu’elles découvrent souvent elles-mêmes leur cancer, autant leur apprendre à le découvrir le plus tôt possible.

La femme doit donc apprendre à examiner ses deux seins ainsi que les zones axillaires une fois par mois (après les règles, si elle est réglée). L’examen sera fait debout, puis couché. La peau étant éventuellement humide et savonnée.

L’apprentissage doit être fait par le médecin ou un personnel paramédical. L’information sera diffusée par les médias.

Avantages de l’autopalpation : c’est une méthode sans danger et bon marché. Le diagnostic est fait plus tôt chez les femmes qui le pratiquent, il y a plus de cas ganglions négatifs (66 % au lieu de 44 %), moins de formes métastasées (2,7 % au lieu de 14 %).

Inconvénients de l’autopalpation : malgré sa simplicité, l’auto-examen n’a pas que des avantages. Il est générateur d’anxiété et pousse à un abus de consultation. Il peut aussi engendrer une confiance exagérée et une absence de consultation. Son principal défaut est d’être mal accepté. En effet, si 94 % des femmes américaines connaissent l’auto-examen, 40 % seulement d’entre elles le pratiquent une fois par mois ; 36 % le pratiquent au Canada, 70 % le pratiquent en Finlande. En France 19 à 29 % des femmes ayant un cancer du sein disent qu’elles pratiquaient l’auto-examen avant le traitement.

Pourquoi ce refus de l’auto-examen ?L’appréhension de la découverte du cancer, la peur de la douleur, de la mort, de la mutilation, de la perte de séduction ou de l’identité sexuelle ?

En fait, la femme doit chaque mois rechercher la preuve du développement de la maladie, son absence signifiant qu’elle devra la rechercher encore… L’auto-examen n’est pas suffisant, ni dans l’immédiat, ni à plus long terme puisqu’il ne prévient pas la maladie, à l’inverse d’autres gestes d’hygiène qui sont sanctionnés par un bien-être et par une prévention de la maladie à long terme.

Ici, dans l’auto-examen, le succès signifie la découverte de la maladie et il est évident que la femme n’acceptera jamais facilement cette pratique ou, si elle l’accepte, inconsciemment elle le fera mal pour ne rien trouver… On est donc forcé de reconnaître que si l’auto-examen est bien connu, il est peu pratiqué, souvent mal fait pour des raisons psychologiques. Enfin et malheureusement, il n’améliore pas la survie des femmes qui le pratiquent (Thomas, 2002).

On peut donc poser la question de sa légitimité. Il est préférable de mener des campagnes de dépistage radiologique sans pour autant décourager de l’auto-examen les femmes qui souhaitent le pratiquer.

Examen clinique par le médecin

L’examen médical annuel des seins des femmes de plus de 35 ans permet de découvrir de 1,3 à 4,6 cancers pour 1000 femmes examinées.

Cet examen peut être fait par le médecin de famille ou le gynécologue, mais aussi par le médecin du travail ou un personnel non médical entraîné.

Il n’est peut-être pas toujours bien fait puisque 23 % des femmes seulement disent avoir eu les seins examinés par un médecin. Cet examen clinique ne permet la découverte que de tumeurs de taille supérieure à 0,5 cm. Il est plus facile si le sein est petit et la tumeur superficielle, que si le sein est gros et la tumeur profonde ou s’il s’ajoute une dystrophie. Il n’est pas certain qu’il soit meilleur que l’auto-examen.

L’examen annuel permet de faire le diagnostic plus tôt puisqu’on a jusqu’à 70 % de formes sans ganglions envahis, avec une amélioration de la survie de 5 à 10 ans.

L’examen clinique médicalisé est donc un bon moyen de dépistage, peut-être pas supérieur à l’auto-examen en qualité, mais ayant une meilleure pénétration dans la population. Il est cependant insuffisant pour la découverte des petits cancers infracliniques. Il ne permet pas la baisse de la mortalité (Bobo, 2000). Cette méthode est recommandée 2 fois par an pour les personnes ayant une mutation de BCRA en commençant après 20–25 ans (HAS, 2012).

Examens complémentaires

Résultat des campagnes de dépistage organisées

Le premier programme randomisé a été le Health Insurance Plan (HIP) à New York qui a débuté en 1963. Parallèlement, un certain nombre de pays ou de régions ont démarré des études cas témoins (Nimègue, 1975; Florence, 1977; Edimbourg, 1979) ou randomisées (Suède, 1977; National Health Service en Angleterre, 1988) ou non randomisées (Breast Cancer Demonstration Project – BCDDP, 1973). Certains de ces programmes comportaient des femmes de moins de 50 ans, d’autres pas.

En France, à l’initiative de la Caisse nationale d’assurance-maladie, des campagnes de dépistage de masse non randomisées ont été lancées dès 1987 dans 30 départements, puis étendues à tous les pays en 2004. Elles portent sur les femmes âgées de 50 à 74 ans et prévoient une mammographie faite tous les 2 ans par un radiologue public ou privé de son choix. Une double lecture et un contrôle technique du matériel sont obligatoires. Pour être efficace, le taux de couverture doit être de 70 à 80 % de la population cible comme le prévoit la recommandation européenne.

Le taux moyen de participation au dépistage organisé n’est actuellement en France que de 50,7 % en moyenne avec de fortes disparités selon les régions, allant de 65 % dans les Pays de la Loire à seulement 38 % en Île-de-France ! Le taux de couverture varie beaucoup aussi d’un département à l’autre. Dans une vingtaine de départements, le taux de couverture de la population cible a même diminué entre 2006 et 2007.

Cette faible participation est liée à l’ampleur du dépistage spontané (20 à 40 %), ce qui porte le taux global de dépistage à 68 % pour les femmes âgées de 50 à 69 ans. Le taux de mammographies positives est de 10 % ; le taux d’intervention varie de 0,7 à 1,6 % et le taux de découverte d’un cancer varie de 3,8 à 6,2 ‰, le ratio bénin/malin variant de 0,7 à 2,1 selon les départements. Le taux de patientes ayant un cancer invasif et qui sont ganglions négatifs est de 73 %.

L’effet bénéfique des campagnes de dépistage sur la mortalité des femmes de plus de 50 ans a été confirmé par une méta-analyse de treize programmes. La baisse de la mortalité est d’environ 26 % (Kerlikowske, 1995). Pour les femmes de moins de 50 ans, une méta-analyse de huit programmes fait apparaître une réduction de la mortalité de 18 %, mais apparaissant tardivement après 10 ans (Hendrick, 1997).

Ces résultats sont cependant contestés par plusieurs groupes (Fletcher, 1993 ; Wright et Mueller, 1995 ; Götzsche, 2000) en raison du taux de faux négatifs, du taux de faux positifs entraînant des interventions inutiles, du surtraitement de femmes dont la maladie infraclinique n’aurait jamais évolué et qui seraient mortes d’une autre cause (3 %). Dans l’état actuel des techniques, le bénéfice/risque du dépistage n’est acceptable que dans la tranche d’âge 50–70 ans. Il est incertain sur la mortalité car dans les pays d’Europe où il n’est pas organisé et où l’accès au soin est identique, la mortalité a baissé du fait de traitements plus adaptés (Autier, 2011). Il faut en informer les femmes (Prescrire, 2006).