Os cortical (ou compact ou haversien)

Il représente environ 80 % du squelette. Il est présent aux diaphyses des os longs ainsi qu’à la périphérie des autres pièces osseuses. Les ostéons corticaux sont cylindriques, constitués de 5 à 20 lamelles osseuses concentriques disposées autour d’un canal central, le canal de Havers. Ce canal, dont l’axe est parallèle à celui de la corticale, contient des capillaires et des filets nerveux amyéliniques. Les canaux de Havers sont reliés entre eux, avec la cavité médullaire et avec la surface de l’os par des canaux transversaux ou obliques, les canaux de Volkmann. Cette disposition confère à l’os cortical un maximum de résistance.

Os trabéculaire (ou spongieux)

Il ne représente que 20 % du squelette adulte et siège essentiellement dans les os courts (os du carpe, vertèbre), les os plats (sternum, aile iliaque, les épiphyses mais aussi les apophyses et métaphyses des os longs. Il est constitué d’un lacis tridimensionnel de travées osseuses ramifiées et anastomosées, faites d’unités structurales élémentaires en plaques ou arches, à texture lamellaire régulière. Ces travées délimitent un labyrinthe d’espaces intercommunicants occupés par la moelle osseuse et des vaisseaux. Il représente donc une surface d’échange importante avec les tissus interstitiels, à l’origine d’une activité métabolique intense. Il possède un renouvellement plus rapide que l’os cortical.

 l’acidification et la dissolution de la phase minérale de la matrice osseuse par libération d’ions H⁺ par une pompe à protons [6, 21] ;

 la dissolution de la phase organique de la matrice osseuse (fibres collagènes et protéines non collagéniques) par des enzymes lysosomiales (cathepsine K et collagénases). L’os résorbé laisse ainsi peu à peu place à une lacune de résorption, appelée lacune de Howship.

Ostéoblastes

Ce sont des cellules mononucléées, cubiques, disposées sur les surfaces osseuses, reliées entre elles et avec les ostéocytes par des jonctions communicantes. Ces cellules élaborent un os nouveau après l’action des ostéoclastes. Elles synthétisent les protéines qui composent le tissu ostéoïde (matrice non minéralisée, constituée de collagène de type 1 et de protéines non collagéniques) et elles produisent les enzymes (phosphatases alcalines) qui permettent le dépôt de cristaux d’hydroxyapatite, assurant ainsi la minéralisation de la matrice. Les ostéoblastes peuvent :

Ostéocytes

Ils proviennent de la transformation de certains ostéoblastes, entièrement « emmurés » par la matrice extracellulaire osseuse minéralisée, au sein de logettes appelées ostéoplastes. Ce sont des cellules étoilées possédant de très nombreux prolongements cytoplasmiques qui cheminent au-delà de l’ostéoplaste à travers un réseau de canalicules creusés dans la matrice osseuse. Ces canalicules permettent de relier les ostéocytes entre eux et avec les cellules de la surface osseuse (ostéoblastes et cellules bordantes). Plusieurs études ont montré que ces cellules, sensibles au stress mécanique et au mouvement des fluides, étaient capables de synthétiser certaines molécules en réponse à un stimulus mécanique, jouant ainsi un rôle dans les échanges calciques entre le tissu osseux et le sang [212, 288]. Les ostéocytes expriment aussi la sclérostine, puissant inhibiteur de la formation osseuse [232]. Ces cellules sont incapables de se diviser.

Cellules bordantes

Ce sont des ostéoblastes au repos susceptibles, sous sollicitation, de redevenir des ostéoblastes actifs. Ces cellules tapissent les surfaces osseuses qui ne sont soumises ni à la formation, ni à la résorption osseuse. Elles sont aplaties, reliées entre elles et avec les ostéocytes voisins par des jonctions.

Facteurs de transcription [288] (fig. 13.5)

Parmi les facteurs régulant la différenciation préférentielle des cellules souches vers la voie ostéoblastique, le facteur de transcription Runx2 (Runt-related transcription factor 2, encore appelé Core-binding factor ou Cbfa1) joue un rôle majeur. Il reconnaît le site OSE (Osteoblast Specific cis-acting Element 2) présent notamment dans le promoteur de l’ostéocalcine. Les souris privées du facteur de transcription Runx2 ne présentent aucune ossification enchondrale ou membranaire, leur maturation chondrocytaire est altérée et leur nombre d’adipocytes est élevé [81, 123, 152]. Ostérix (Osx) est un autre facteur de transcription qui agirait en aval de Runx2, principalement sur la différenciation terminale des ostéoblastes, distinguant ainsi la voie ostéogénique de la voie chondrogénique [220].

Voie de signalisation Wnt (fig. 13.6)

La voie de signalisation Wnt/β-caténine joue un rôle essentiel dans le contrôle de la formation osseuse. La liaison de la protéine Wnt à son récepteur transmembranaire (frizzled) et à son corécepteur (LRP-5 ou LRP-6) entraîne le passage d’une molécule, la β-caténine, dans le noyau de l’ostéoblaste [288]. La β-caténine interagit alors avec le facteur de transcription TCF/LEF qui active la transcription des gènes conduisant à la stimulation de la formation ostéoblastique. En l’absence du ligand Wnt, la β-caténine est phosphorylée, ce qui conduit à sa dégradation par le protéasome. La voie Wnt est régulée négativement par plusieurs antagonistes. L’interaction de LRP5 avec des protéines membranaires telles que Dickkopf (Dkk) ou Kremen empêche sa liaison avec Wnt et induit sa dégradation. D’autres antagonistes extracellulaires tels que FRP et WIF-1, qui se lient à Wnt, ou la sclérostine qui se lie à LRP5/6, inhibent la voie Wnt.

La voie canonique Wnt/β-caténine augmente la prolifération et la différenciation des cellules mésenchymateuses vers la voie ostéoblastique et diminue leur différenciation adipocytaire, ce qui favorise l’ostéogenèse. L’effet positif de la voie Wnt sur la différenciation ostéoblastique implique l’augmentation de Runx2 et d’Ostérix, alors que l’effet inhibiteur sur la différenciation adipocytaire implique une réduction des facteurs de transcription C/EBPα et de PPARγ. Le rôle de la voie canonique Wnt dans le contrôle de la masse osseuse a été mis en évidence chez l’homme [11, 158]. Des mutations inactivatrices de LRP5 sont associées à une perte osseuse alors que des mutations activatrices, qui réduisent l’association avec l’inhibiteur Dkk, induisent une masse osseuse élevée. Enfin, des travaux génétiques ont montré que la perte de fonction de la sclérostine engendre la sclérostose et la maladie de van Buchem, caractérisées par une augmentation de la masse osseuse [10, 232].

RANKL, facteur inducteur de la résorption osseuse, et son récepteur membranaire RANK

RANKL appartient à la famille des ligands TNF. C’est une protéine transmembranaire qui peut également exister sous forme libre. L’expression de RANKL est essentiellement retrouvée dans le tissu osseux (cellules stromales/ostéoblastiques) et les organes lymphoïdes (lymphocytes T). RANKL agit par l’intermédiaire de son récepteur membranaire RANK, exprimé dans le tissu osseux par les ostéoclastes et leurs précurseurs. Le rôle fondamental de RANKL dans la différenciation ostéoclastique est actuellement bien établi. RANKL apparaît comme le facteur essentiel de la coopération entre les cellules stromales/ostéoblastiques et les précurseurs ostéoclastiques, indispensable pour la différenciation de ces derniers (cf. fig. 13.4) [251]. In vitro, une forme recombinante soluble de RANKL, en association avec le M-CSF, induit la différenciation de précurseurs ostéoclastiques [124, 134, 236, 279]. RANKL stimule la fusion des précurseurs ostéoclastiques mais également l’attachement des ostéoclastes à l’os, l’activité de résorption osseuse et la survie des ostéoclastes [134, 161, 220]. In vivo, les souris déficientes pour le gène de RANKL ou de RANK développent une ostéopétrose [73, 118, 155] ; les souris surexprimant RANKL développent une ostéoporose sévère [206]. Ainsi, RANKL agit comme un puissant inducteur de la résorption osseuse.

Ostéoprotégérine : inhibiteur de la résorption osseuse

L’ostéoprotégérine est une glycoprotéine de la famille des récepteurs solubles du TNF. Dans l’os, l’OPG est principalement exprimée par les cellules mésenchymateuses (ostéoblastes et cellules stromales). Récepteur soluble de RANKL, l’OPG est un puissant inhibiteur de la résorption osseuse en agissant comme un récepteur piège : l’OPG se lie à RANKL et bloque ainsi les interactions entre RANKL et RANK (cf. fig. 13.4). Les souris transgéniques qui surexpriment OPG développent une ostéopétrose caractérisée par un défaut de la différenciation ostéoclastique [203, 266] tandis que les souris transgéniques déficientes en OPG développent une ostéoporose sévère avec une augmentation de la différenciation et de l’activité des ostéoclastes [35]. Les études in vitro ont montré que l’OPG était un puissant facteur inhibiteur de la différenciation ostéoclastique, de l’activité de résorption osseuse et de la survie des ostéoclastes [162, 266]. In vivo, l’administration d’OPG chez le rat entraîne une augmentation de la densité minérale osseuse et du volume osseux, avec une diminution rapide du nombre d’ostéoclastes actifs ; elle prévient également la perte osseuse secondaire à l’ovariectomie [162, 266]. Dans le tissu osseux, l’OPG et RANKL sont tous les deux exprimés et sécrétés par les cellules stromales et ostéoblastiques. Leur production relative pourrait moduler la capacité de ces cellules à stimuler la différenciation et l’activité des ostéoclastes, et donc le niveau de résorption osseuse.

Régulation de l’expression de RANKL et de l’OPG dans les cellules osseuses (fig. 13.8)

De très nombreux travaux ont montré l’existence d’une régulation de l’expression de RANKL et de l’OPG par les facteurs locaux ou systémiques impliqués dans la résorption osseuse. Ainsi, les facteurs ostéotropes connus pour stimuler la résorption osseuse tels que les hormones PTH et 1,25(OH)₂vitD, les cytokines IL-1, TNF-α, IL-6 et IL-11, les PGE2 et les glucocorticoïdes stimulent l’expression de RANKL par les cellules stromales/ostéoblastiques. Ces mêmes facteurs diminuent l’expression de l’OPG et/ou augmentent le rapport RANKL/OPG [119].

Parmi les cytokines inhibitrices de la résorption osseuse, l’IL-4 diminue l’expression de RANKL [175], le TGF-β inhibe l’expression de RANKL et stimule celle de l’OPG [155].

Régulation du système RANKL-OPG par la voie canonique Wnt/β-caténine

La signalisation via la voie canonique de Wnt stimule l’expression d’OPG [97, 122] et inhibe l’expression de RANKL (fig. 13.8) [91, 283]. Par ailleurs, il existe des sites de liaison du TCF (facteur de transcription associé à la β-caténine) sur le promoteur de RANKL et la surexpression de β-caténine est capable d’inhiber l’activité du promoteur de RANKL [274]. Une diminution de la signalisation Wnt ou l’administration de Dkk, inhibiteur physiologique de la voie Wnt (fig. 13.6), stimulent l’expression de RANKL, la formation ostéoclastique, et la résorption osseuse [2, 159]. Ces études suggèrent que la voie de signalisation Wnt exerce un effet de contrôle négatif sur l’expression de RANKL.

Rôle de RANKL et de l’ostéoprotégérine dans les pathologies avec hyper-résorption osseuse

Compte tenu du rôle majeur du système RANKL/RANK et OPG dans la résorption osseuse, il était logique de penser que cette voie pouvait être impliquée dans les pathologies caractérisées par une résorption osseuse excessive, avec comme ouverture un intérêt thérapeutique potentiel d’inhibiteurs de ce système. Ainsi, une augmentation de l’expression de RANKL a été objectivée dans l’ostéolyse maligne au cours du myélome [255] et des métastases ostéolytiques [125], dans le pannus synovial de la polyarthrite rhumatoïde [100] et dans la perte osseuse par carence œstrogénique [128].

Parathormone

La parathormone, sécrétée par les parathyroïdes, régule la calcémie et le métabolisme osseux. La forme active de la PTH est un peptide de 84 acides aminés dont le fragment N-terminal (1-34) est porteur de l’activité biologique. La PTH, stimulée par l’hypocalcémie, entraîne une résorption osseuse avec augmentation du nombre et de l’activité des ostéoclastes, induisant ainsi un flux de calcium de l’os vers le sang. Cependant, les effets de la PTH sont complexes puisque cette hormone possède également un effet anabolique sur l’os en raison d’une triple action sur les ostéoblastes :

Ces effets dépendent de la dose et du mode d’administration, continu ou intermittent de la PTH [90, 284, 288]. L’augmentation de la résorption s’observe in vitro et chez l’animal lors de la perfusion en continu de PTH (1-34). En revanche, l’exposition intermittente d’ostéoblastes à la PTH (1-34) accroît leur différenciation et leur activité [54, 130]. Chez l’homme, le traitement par injection journalière de PTH (1-84) pendant 12 mois augmente significativement la densité minérale osseuse du rachis [54, 117].

Enfin, la PTH est le principal facteur qui stimule la synthèse rénale du calcitriol à partir de la 25(OH)vitD circulante, qui lui-même module le remodelage osseux.

Vitamine D

Au niveau de l’épiderme, les rayons UVB (ultraviolets B) permettent la transformation de la provitamine D3 d’origine hépatique en prévitamine D3, puis en vitamine D3 (cholécalciférol ou calciol) (fig. 13.9). Une exposition solaire prolongée aboutit également à la synthèse d’isomères inertes, évitant ainsi une libération trop importante de vitamine D3. Différents facteurs influent sur cette photosynthèse épidermique : la mélanine (abondante chez les personnes à peau mate), le vieillissement (altération de la synthèse cutanée de vitamine D3) et l’épaisseur de la couche d’ozone (variable selon les saisons, les latitudes, la nébulosité et la pollution). On signalera enfin qu’une faible quantité de vitamine D3 exogène provient des produits laitiers et des huiles de foie de poissons. La vitamine D2 (ergocalciférol) constitue également une petite source exogène d’origine végétale de vitamine D. Ces deux formes exogènes sont absorbées dans l’intestin grêle au sein de micelles constituées d’acide gras et de sels biliaires.

Les vitamines D3 et D2 sont ensuite captées par une protéine transporteuse et acheminées par la circulation sanguine vers le foie où elles subissent une hydroxylation sur le carbone 25, ce qui aboutit à la formation de la 25(OH)vitD (calcidiol) (fig. 13.9). Il s’agit de la principale forme de stockage de la vitamine D, son taux sérique (20 à 200 nmol/L) reflétant les réserves en vitamine D de l’organisme.

La 25(OH)vitD est ensuite transportée jusqu’aux tubules rénaux proximaux où elle subit une deuxième hydroxylation sur le carbone 1 ou 24. La 1,25(OH)₂vitD (calcitriol) représente la forme active de la vitamine D (fig. 13.9). Elle a une durée de vie courte (6 heures) et un taux sérique quasi constant. Sa production, directement corrélée aux besoins de l’organisme, est limitée. Le rôle essentiel de la 24,25(OH)₂vitD est de réguler le taux de la forme active.

Dans certaines conditions pathologiques, une synthèse extrarénale de 1,25(OH)₂vitD peut survenir. C’est le cas notamment de la sarcoïdose, tuberculose, maladie de Crohn (vraisemblablement à partir des granulomes épithélioïdes non caséeux) et des lymphomes à cellules T.

La 1,25(OH)₂vitD possède deux rôles apparemment contradictoires sur le squelette : assurer le dépôt de calcium sur la matrice ostéoïde et maintenir les taux sériques de calcium et de phosphore en stimulant l’ostéoclasie, en collaboration avec la PTH. Au rein, la 1,25(OH)₂vitD favorise la réabsorption tubulaire de phosphate. Elle favorise également l’absorption intestinale de phosphate et de calcium en induisant la synthèse d’un transporteur protéique membranaire spécifique, le Calcium-Bending Protein (CaBP). Ce passage actif de calcium est couplé à un passage passif de phosphate.

La régulation de la production de vitamine D s’effectue principalement par l’intermédiaire de la 1-α-hydroxylase rénale. La PTH, relarguée en cas d’hypocalcémie, d’hypophosphatémie ou d’hyperprolactinisme, stimule cette synthèse enzymatique, ce qui aboutit à la formation de vitamine D. Cette dernière exerce alors un rétrocontrôle négatif direct sur la synthèse de PTH et indirect en normalisant la calcémie et la phosphatémie. Elle régule également son propre taux en favorisant la 24,25 hydroxylase et en inhibant la 1-α-hydroxylase [136, 279].

La carence en vitamine D entraîne donc une augmentation de la sécrétion de PTH à l’origine d’une déminéralisation des os qui s’appauvrissent en calcium et en phosphore, provoquant ainsi, en cas de carence profonde et prolongée, un rachitisme chez l’enfant et une ostéomalacie chez l’adulte.

Calcitonine

La calcitonine, peptide de 32 acides aminés, est une hormone hypocalcémiante sécrétée par les cellules C de la thyroïde. C’est l’une des rares hormones qui agit directement sur les ostéoclastes. La calcitonine a une action « antirésorption » en inhibant la fonctionnalité des ostéoclastes et en accélérant leur apoptose [54]. Sous l’action de la calcitonine, la résorption est également inhibée par la prostaglandine E2 qui possède des récepteurs sur les ostéoclastes [54]. Cependant, le rôle de la calcitonine dans la régulation du métabolisme osseux reste modéré et son mode d’action exact demeure mal connu [189].

Hormones sexuelles

En dehors des hormones calciotropes sus-citées, les œstrogènes sont les principaux régulateurs hormonaux du remodelage du tissu osseux, indépendamment du sexe. La privation d’œstrogènes à la ménopause induit une perte osseuse qui peut conduire à l’ostéoporose post-ménopausique. Il est clairement établi que ce sont les ostéoblastes qui sont la cible des œstrogènes pour inhiber l’ostéoclastogenèse [288]. Les œstrogènes inhibent la synthèse d’IL-6 et de RANKL par les cellules stromales et ostéoblastiques et sont de puissants inhibiteurs de la résorption ostéoclastique [288].

Hormones thyroïdiennes

L’hormone T3 est connue pour stimuler la résorption osseuse dans des cultures d’organes [288]. Le modèle de souris transgénique sans cellule thyroïdienne présente une croissance osseuse réduite [301]. Chez l’humain, l’hyperthyroïdie est responsable d’une perte osseuse liée à un hyper-remodelage osseux [95].

Hormone de croissance

Elle est sécrétée par l’hypophyse et a des effets stimulateurs sur la croissance de nombreux organes. Les effets stimulateurs sur la formation osseuse peuvent être directs en agissant sur des récepteurs spécifiques, ou indirects via la stimulation de la production d’IGF-1 produite localement [288].