Chapitre 10 L’acromégalie est une endocrinopathie acquise liée à la sécrétion excessive de l’hormone de croissance (GH : Growth Hormone ou somathormone ou hormone somatotrope) et du principal facteur de croissance dépendant de la GH, l’IGF-1 (Insulin like Growth Factor 1). Lorsque cette hypersécrétion survient pendant la croissance osseuse, elle est responsable d’un gigantisme ; lorsqu’elle survient chez l’adulte, elle entraîne une acromégalie. Dans la majorité des cas, l’acromégalie résulte du développement d’un adénome hypophysaire aux dépens des seules cellules somatotropes (60 % des cas) ou d’un adénome mixte sécrétant également d’autres hormones (prolactine, sous-unité libre des glycoprotéines, thyréostimuline). Dans de très rares cas, l’acromégalie est due à la sécrétion de somatolibérine (GHRH) (tumeur hypothalamique ou sites ectopiques : tumeur carcinoïde bronchique ou pancréatique, phéochromocytome) induisant une hyperplasie hypophysaire [121]. Cette affection est rare (prévalence estimée entre 1/140 000 et 1/250 000) et n’est pas associée à une prédominance de sexe [86]. Elle est généralement sporadique mais il existe parfois un contexte familial, le plus souvent une néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (2 à 5 % des cas). L’âge moyen au moment du diagnostic est de 40–45 ans, souvent après un retard diagnostique d’au moins 10 ans étant donné l’apparition progressive et insidieuse des symptômes [136]. Dans les formes caractéristiques, on peut observer : La concentration de GH est parfois normale mais celle de l’IGF-1 est habituellement élevée [60]. Les réponses aux différents tests dynamiques (test de tolérance au glucose, test à la TRH [Thyrotrophin Releasing Hormone], test à la L-dopa-bromocriptine) peuvent permettre de confirmer le diagnostic. D’apparition précoce, elle prédomine aux mains et aux pieds. Sa quantification au tiers moyen des phalanges proximales ou au coussinet plantaire (fig. 10.1) n’est plus utilisée à visée diagnostique en raison des importantes variations interindividuelles et du développement des dosages biologiques. En revanche, bien que cela soit débattu, la mesure quantitative de l’hypertrophie des tissus mous pourrait être utile dans le cadre du suivi, notamment sous traitement. Fig. 10.2 Acromégalie. L’hypertrophie du cartilage peut être responsable d’une augmentation de la largeur des interlignes (parfois 2 à 3 fois la normale), notamment à la 2e MCP (> 2,5 mm) (fig. 10.3) mais toutes les articulations peuvent être affectées (interligne atlanto-odontoïdien, symphyse pubienne et articulations sacro-iliaques y compris) (fig. 10.4). De la même façon, on peut observer une augmentation de la hauteur des disques intervertébraux (en particulier lombaires). Elles sont tardives [152]. Les fissures et ulcérations cartilagineuses progressent jusqu’à la fragmentation et la dénudation de l’os sous-chondral. Au stade initial, une ostéophytose marquée contraste avec un interligne articulaire normal ou élargi. Avec l’évolution se développe une atteinte dégénérative similaire à l’arthrose. L’importance de l’ostéophytose, la topographie inhabituelle pour une arthrose banale (épaule, coude) et les autres signes de l’acromégalie peuvent permettre d’évoquer le diagnostic. Son aspect n’est pas spécifique mais elle peut être exubérante. Elle s’observe au rachis mais également aux diverses enthèses appendiculaires (fig. 10.1). Elle permet également l’évaluation : Il est secondaire à l’atteinte du lobe antérieur de l’hypophyse. Les causes sont multiples (tumorales, infectieuses, granulomateuses, vasculaires, idiopathiques, séquelles d’une radiothérapie intracrânienne ou d’une cure chirurgicale trop agressive [53],) mais l’atteinte peut être congénitale (10 % des cas). Cette affection se traduit par un retard d’apparition et de développement des points d’ossification et, en l’absence de traitement, par un retard de croissance (nanisme harmonieux). Il s’y associe volontiers une ostéopénie [114] avec des os grêles à corticale mince, et une obésité tronculaire. Une augmentation de la prévalence des fractures a été rapportée chez ces sujets, de même qu’une épiphysiolyse de la tête fémorale et une maladie de Legg-Perthes-Calvé [169]. Le diagnostic est confirmé par les dosages hormonaux centraux et périphériques (TSH [Thyroid Stimulating Hormone], LH [Luteinizing Hormone], FSH [Follicle Stimulating Hormone], ACTH, etc.). L’hypersécrétion d’hormones thyroïdiennes est d’origine : L’hypersécrétion d’hormones thyroïdiennes entraîne une accélération du remodelage osseux avec une balance calcique négative [45], à l’origine d’une résorption osseuse axiale et appendiculaire corticale et trabéculaire [54, 76, 156]. Cette résorption (diminution de la densité minérale osseuse de 12 à 20 %) [8, 112] est corrélée à la sévérité de l’hyperthyroïdie et majore le risque de fracture, notamment au col fémoral [164, 165]. Sa réversibilité sous traitement est discutée [93]. La femme est 4 fois plus souvent affectée, notamment après la ménopause. Les signes cliniques de thyrotoxicose sont évocateurs : fatigue, tremblements, nervosité, hypersudation, perte de poids, tachycardie, troubles oculaires, diarrhée et goitre. Les complications osseuses (fractures), articulaires (polyarthralgies de rythme inflammatoire), musculaires (myopathie proximale) ou neuropsychiatriques sont devenues exceptionnelles [8, 110]. Une dermopathie avec myxœdème prétibial a été décrite au cours de la maladie de Basedow [131]. Elle peut avoir un aspect pseudo-nodulaire, s’étendant sur un à plusieurs cm, ce qui peut amener à la réalisation d’une imagerie [31]. Sur le plan biologique, la TSH sérique basale est diminuée alors que la T4 (tétra-iodothyronine) libre est presque toujours augmentée. Les patients présentent une hypercalciurie avec, dans 8–10 % des cas, une hypercalcémie [43]. La stimulation de l’activité ostéoblastique se traduit par une augmentation sérique de la phosphatase alcaline et de l’ostéocalcine, celle de l’activité ostéoclastique par une augmentation des marqueurs de la résorption osseuse [167]. Les patients peuvent présenter : Certaines affections sont également plus fréquentes dans cette population [29] : Elle est rare et s’observe dans le suivi d’une maladie de Basedow (0,1–1 % des patients), plus rarement d’une thyroïdite d’Hashimoto. Elle associe une exophtalmie parfois sévère, un œdème des tissus mous non douloureux des doigts et des orteils, un myxœdème prétibial et un hippocratisme digital. En radiographie, on peut objectiver des appositions périostées irrégulières de type chronique du tiers moyen des diaphyses métacarpiennes, métatarsiennes et phalangiennes (fig. 10.5) [15, 162]. L’atteinte d’un seul rayon est rare [33]. L’échographie peut également objectiver ces appositions périostées [155]. En IRM, l’épaississement parfois nodulaire du tissu sous-cutané prétibial ne présente pas de signal spécifique [162]. Les anomalies radiographiques sont devenues exceptionnelles depuis le dépistage systématique de cette affection [32]. En plus des signes précédents, on peut observer : On individualise classiquement trois types d’hyperparathyroïdie (HPT) : La sécrétion excessive de PTH est induite par un dysfonctionnement primitif et autonome des glandes parathyroïdes [55]. Il peut s’agir [3, 37] : Certains facteurs peuvent favoriser la survenue d’une HPT primitive ou la révéler : irradiation cervicothoracique (15 à 25 % des patients) [17], diabète sucré et certains traitements de longue durée (diurétiques thiazidiques, lithium et calcibronate). L’HPT primitive est l’endocrinopathie la plus fréquente après le diabète et l’hyperthyroïdie. Elle affecte 2 à 3 fois plus souvent la femme et son incidence augmente avec l’âge pour atteindre 1 à 2 ‰ après 60 ans [145]. Sa prévalence est estimée entre 4,3 à 21 ‰ en Europe [3, 37]. Les formes asymptomatiques, découvertes par un dosage systématique de la calcémie, représentent la majorité des cas d’HPT primitives. Sinon, les symptômes urinaires et digestifs constituent les principaux signes d’appel de la maladie [146]. Le développement de l’une ou l’autre de ces formes cliniques dépend de l’âge du patient, de sa masse rénale fonctionnelle et de ses réserves en vitamine D (tableau 10.1). Ainsi, les patients jeunes ont une clairance de la créatinine élevée, un stock important de 25(OH)vitD et une masse néphronique élevée. En cas d’HPT primitive, ces éléments favorisent une sécrétion maximale de 1,25(OH)2vitD qui stimule l’absorption digestive de calcium et favorise par conséquent l’hypercalciurie propice à la formation de calculs. De plus, la 1,25(OH)2vitD freine l’hypersécrétion de PTH, expliquant ainsi les taux modérés de PTH circulante. Les patients jeunes se plaignent plus souvent de douleurs musculaires et « osseuses » [141]. Tableau 10.1 Spécificités propres à chaque forme clinique. Les femmes semblent présenter des formes plus sévères d’hyperparathyroïdie avec des valeurs plus importantes de PTH et une fréquence plus élevée d’atteintes ostéoarticulaires [141]. L’HPT primitive se traduit donc typiquement par :
Endocrinopathies
Acromégalie et gigantisme
Physiopathologie
une stimulation de l’ossification enchondrale. Le rôle essentiel de la GH est, en effet, d’assurer la croissance longitudinale du squelette grâce à son action médiée par l’IGF-1 sur le cartilage de croissance (prolifération des chondrocytes). Une production excessive de GH durant l’adolescence entraîne donc un gigantisme. Après fermeture des cartilages de croissance, elle est responsable d’un épaississement des cartilages costaux et des jonctions chondrocostales ;
une stimulation du remodelage osseux (phénomène nécessaire pour réguler l’homéostasie du calcium et éliminer l’os endommagé) [86], dont le retentissement sur la densité minérale osseuse reste très débattu. En effet, la GH et l’IGF-1 stimulent la prolifération et la différenciation des ostéoblastes et la synthèse de la matrice extracellulaire mais elles stimulent également la résorption osseuse. Si une augmentation de la densité minérale osseuse peut s’observer au squelette appendiculaire (poignet, fémur), les données sont plus divergentes au rachis (risque accru ou non de fracture vertébrale selon les études) [23, 25, 60, 163] ;
une hyperplasie du tissu conjonctif, notamment du tissu sous-cutané, de la peau et des structures périarticulaires. Il s’y associe une hyperlaxité ligamentaire contribuant, avec l’hypertrophie du cartilage, au développement des arthropathies [95].
Clinique
une hypertrophie osseuse et des tissus mous : augmentation de la taille des mains et des pieds (signe de l’alliance, augmentation de la taille des chaussures), prognathisme, saillie des rebords orbitaires, augmentation du périmètre céphalique, écartement des dents, hypertrophie des lèvres et du nez donnant un aspect grossier aux traits, pommettes saillantes, peau épaisse et grasse, hypertrophie des muqueuses de la sphère ORL (raucité de la voix, réduction de la lumière de la glotte, apnée obstructive du sommeil) ;
une hypersudation (qui permet également d’apprécier l’évolutivité de l’acromégalie) ;
des signes neurologiques secondaires à la présence de l’adénome hypophysaire [136] ;
des signes cardiovasculaires parfois sévères [24], constituant la principale cause de décès chez ces patients : hypertension artérielle secondaire à une hypervolémie chronique (un tiers des patients) ou cardiomégalie par hypertrophie du ventricule gauche ;
une organomégalie (reins, foie, thyroïde) le plus souvent sans atteinte fonctionnelle évidente ;
des signes cliniques relatifs à d’autres désordres endocriniens : hyperprolactinémie (en cas d’adénome mixte) avec galactorrhée, aménorrhée et diminution de la libido ; hypopituitarisme par atteinte hémorragique du lobe antérieur de l’hypophyse ; diabète [136] ;
des cancers. Une augmentation du risque de cancers (adénocarcinomes coliques en particulier, leucémies) a été rapportée chez ces patients [95] ;
des complications ostéoarticulaires. Fréquentes (50–75 % des patients), elles se manifestent cliniquement environ 10 ans après le début de la maladie [152]. Il peut s’agir d’arthralgies des grosses articulations (épaules, genoux et hanches), de lombalgies (50 % des patients) [128], de radiculalgies, d’un syndrome du canal carpien (30–50 % des cas) généralement bilatéral [86], d’un doigt à ressaut, de symptômes neuromusculaires (fatigue, myopathie proximale) ou d’un syndrome de Raynaud plus marqué aux mains qu’aux pieds (25 % des patients).
Biologie
Radiographies (encadré 10.1)
Hypertrophie des tissus mous
Hypertrophie osseuse
aux mains et aux pieds : une hypertrophie des houppes phalangiennes (aspect en « ancre de marine ») (fig. 10.2), une hypertrophie des os sésamoïdes, une « mise au carré » des épiphyses métacarpiennes, métatarsiennes et phalangiennes, un épaississement des corticales, et des ostéophytes et enthésophytes exubérants ;
Notez l’aspect en « ancre de marine » de la phalange distale et l’élargissement des interlignes métatarsophalangiens.
au rachis : une hypertrophie frontale et sagittale des corps vertébraux ;
aux côtes : un aspect calcifié et hypertrophique des cartilages costaux.
Élargissement des interlignes articulaires
Arthropathies dégénératives
Hyperostose
Autres signes
Augmentation de la résorption osseuse. Lorsqu’elle est significative, elle peut parfois se traduire par une constriction des diaphyses (métacarpiens, métatarsiens, premières phalanges), des stries intracorticales, un élargissement de la cavité médullaire des os longs, un scalloping postérieur des corps vertébraux notamment lombaires, un amincissement de la voûte du crâne et une raréfaction osseuse secondaire à une résorption corticale et trabéculaire.
Imagerie complémentaire
Échographie
d’un syndrome du canal carpien, dû à l’élargissement du nerf médian par œdème de la gaine périneurale plutôt qu’à l’hypertrophie des tissus mous adjacents [39, 78, 152, 154]. Il n’y a pas de bombement du rétinaculum des fléchisseurs. L’élargissement du nerf médian est en fait diffus le long de tout le membre supérieur, ce qui peut permettre d’évoquer le diagnostic en cas de contexte clinique concordant (encadré 10.2) [94, 103, 104]. Même en cas de contrôle de la maladie générale, la réduction de la taille des nerfs périphériques ne sera que partielle [133] ;
d’un doigt à ressaut (avec épaississement de la poulie A1), rapporté chez 25 % des patients [153]. Cette atteinte est spontanément réversible après un an de traitement en moyenne.
Traitement
la chirurgie. L’adénomectomie transsphénoïdale sélective est la procédure de choix. Dans les cas avec extension suprasellaire importante, une voie transfrontale peut compléter le geste [65] ;
les traitements hormonaux. Ils sont intéressants en préopératoire ou en complément de la chirurgie, notamment en cas d’exérèse incomplète : agonistes de la dopamine, analogues de la somatostatine [12, 38], antagoniste spécifique du récepteur à la GH (pegvisomant) ;
la radiothérapie. L’usage de la radiothérapie conventionnelle devient plus rare. On lui préfère maintenant la radiothérapie stéréotaxique (notamment dans les tumeurs avec infiltration du sinus caverneux) et la radiochirurgie type gamma knife [96].
Hypopituitarisme
Hyperthyroïdie
habituellement thyroïdienne : maladie de Basedow ou adénome (100–200 nouveaux cas/100 000 par an) [105, 161], plus rarement goitre ou autre thyroïdite ;
hypothalamohypophysaire (adénome hypophysaire mixte notamment), rarement ;
ectopique, exceptionnellement : maladie trophoblastique (môle hydatiforme et choriocarcinome notamment), tissu thyroïdien en situation ectopique (métastase d’un cancer folliculaire de la thyroïde, goitre ovarien) [40].
Physiopathologie
Clinique et biologie
Radiographies
une raréfaction osseuse axiale et appendiculaire. Au rachis, on observe parfois des tassements vertébraux et une cyphoscoliose. Au crâne, elle peut être visible sous la forme de plages radiotransparentes focales, parfois lacunaires, notamment à l’os frontal, ce qui peut prêter à confusion avec un myélome. Cette raréfaction peut également s’observer aux os longs, aux clavicules et aux côtes, avec parfois un aspect pseudo-kystique. Aux phalanges, métacarpiens et métatarsiens, l’os cortical apparaît « poreux » avec des stries longitudinales intracorticales traduisant l’accélération du remodelage osseux [149]. Les fractures pathologiques sont rares (col fémoral, os longs, voire métacarpiens) ;
des calcifications des cartilages costaux et de la trachée ;
des pseudo-fractures (stries) de Looser-Milkman, rarement (forme ostéomalacique) [132].
Forme particulière : l’acropathie (acropachie) thyroïdienne
Hypothyroïdie
acquise. En dehors de l’hypothyroïdie primitive, elle est d’origine iatrogène (amiodarone, lithium, antithyroïdien de synthèse, iode radioactif, thyroïdectomie, radiothérapie) ou secondaire à une thyroïdite aiguë ou surtout chronique (thyroïdite d’Hashimoto) [9], à une infiltration tissulaire de la thyroïde (lymphome, métastase, amylose, cystinose) ou à une anomalie de sécrétion de la TSH dans le cadre d’une pathologie hypothalamohypophysaire [132] (adénome pituitaire, syndrome de Sheehan) ;
Imagerie
Chez l’adulte
des syndromes canalaires secondaires à l’infiltration myxœdémateuse des tissus mous, parfois en association à une ténosynovite (syndrome du canal carpien ou du tunnel tarsien). Il semblerait que l’hypothyroïdie entraîne également une démyélinisation [29, 31] ;
des ténosynovites des muscles fléchisseurs des doigts ou un doigt au ressaut [29, 76] ;
des synovites métacarpophalangiennes, métatarsophalangiennes, des poignets et des genoux ;
des arthropathies destructrices des mains et des pieds prédominant aux articulations IPP, ressemblant à de l’arthrose, notamment chez la femme [58]. Une augmentation de la fréquence des arthropathies à microcristaux de pyrophosphate de calcium a également été rapportée, en particulier aux mains et aux genoux [47] ;
une ostéocondensation secondaire à la rétention calcique. Elle est paradoxalement associée à une augmentation de la fréquence des fractures, notamment du col fémoral [93, 167] ;
des calcifications des tissus mous secondaires au métabolisme anormal du calcium ;
une myopathie, responsable d’une fatigabilité excessive [8, 67].
Chez le nourrisson et l’enfant
Hyperparathyroïdie primitive
l’hyperparathyroïdie primitive : sécrétion excessive de PTH (parathormone) en raison d’un dysfonctionnement primitif et autonome des glandes parathyroïdes (adénome parathyroïdien le plus souvent) ;
l’hyperparathyroïdie secondaire : sécrétion excessive de PTH en réponse à une hypocalcémie persistante engendrée par une carence vitaminocalcique liée à l’âge (étiologie principale), plus rarement une insuffisance rénale chronique (cf. chapitre 14) ou une malabsorption digestive ;
Étiologies de l’hyperparathyroïdie primitive
d’un adénome parathyroïdien (75–85 % des cas), rarement de plusieurs adénomes. Une minorité d’entre eux (4–16 %) présente une localisation ectopique : rétro-œsophagienne, rétrotrachéale, intrathyroïdienne ou médiastinale ;
d’une hyperplasie des quatre glandes parathyroïdes (10–15 % des cas). Elle s’observe de façon isolée ou s’intègre plus rarement dans le cadre des hypercalcémies familiales (cf. page 297) ;
Physiopathogénie
Actions de la PTH sur l’os
Résorption osseuse. La PTH stimule la prolifération des ostéoclastes mais la résorption osseuse induite nécessite paradoxalement la présence locale d’ostéoblastes. En effet, la PTH stimule les cellules de la lignée ostéoblastique qui expriment un facteur de croissance macrophagique (le M-CSF) et un ligand RANK (RANKL). Ce ligand se lie avec un récepteur présent à la surface des pré-ostéoclastes (RANK) qui se différencient alors en ostéoclastes en présence du M-CSF [21, 72, 125]. Cependant, le rôle de RANKL dans la physiopathogénie de l’HPT primitive reste encore débattu [83], des taux variables de RANKL soluble ayant été rapportés dans cette affection [118, 148]. Des études récentes soulignent également le rôle de la protéine sclérostine, puissant inhibiteur de l’activité ostéoblastique [120].
Clinique et biologie
Formes cliniques
Déterminisme des formes cliniques
Forme lithiasique
Forme osseuse
Forme aspécifique
1,25(OH)2vitD +++
PTH +
Calciurie +++
1,25(OH)2vitD –
PTH +++
Calciurie –
1,25(OH)2vitD +
PTH ++
Calciurie +
Biologie
un taux de PTH élevé ou normal haut ;
une hypophosphatémie, particulièrement dans la forme osseuse avec une sécrétion importante de PTH ;
une élévation des marqueurs biologiques de l’ostéoformation et de la résorption osseuse (cf. page 453) ;
une calciurie des 24 heures augmentée dans la moitié des cas, surtout dans la forme lithiasique ;
une augmentation de la phosphaturie mais surtout une baisse du taux de réabsorption du phosphate ;
de façon inconstante une hyperglycémie, une hyperuricémie et une hypomagnésémie.
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10: Endocrinopathies
