15. Traitement des nausées et vomissements
Chapitre révisé pour cette édition par:
Anne Hulin
Praticien hospitalier, pharmacien, hôpital Henri Mondor, Créteil, France
Maryan Cavicchi
Praticien hospitalier, gastro-entérologue, hôpital Henri Mondor, Créteil, France
Nos remerciements à
Cécile Fournel
interne en pharmacie au département de pharmacie du CHU de Besançon, pour la relecture et la dernière révision de ce chapitre
PLAN DU CHAPITRE
Critères de choix thérapeutique296
Nausées et vomissements liés aux chimiothérapies anticancéreuses et à la radiothérapie296
Nausées et vomissements postopératoires297
Mal des transports297
Causes médicamenteuses297
Nausées et vomissements de la grossesse298
Affections hépato-digestives, neurologiques, douleurs sévères298
Vomissements psychogènes298
Vomissements de l’enfant298
Optimisation thérapeutique298
CE QU’IL FAUT RETENIR303
ÉTUDE DE CAS CLINIQUES304
Références bibliographiques306
GÉNÉRALITÉS
PHYSIOPATHOLOGIE
La nausée s’accompagne habituellement d’un trouble vasomoteur et d’un relâchement de la partie basse de l’œsophage et des muscles abdominaux.
Ces derniers ont tendance à augmenter la tension sur les muscles de la paroi gastrique et œsophagienne ce qui stimule les terminaisons des nerfs afférents. La partie supérieure de l’intestin grêle se contracte ainsi que le sphincter du pylore. Il en résulte la vidange du contenu du jéjunum supérieur, du duodénum et de la partie prépylorique de l’estomac dans le fundus et le corps de l’estomac, qui sont relâchés. Le système gastro-intestinal est alors prêt pour le haut-le-cœur et le vomissement, d’origine réflexe qui permet l’évacuation du contenu de la partie supérieure du tractus gastro-intestinal. Le vomissement débute par une inspiration profonde suivie par la fermeture réflexe de la glotte et le soulèvement du voile du palais ce qui empêche le passage du contenu gastro-intestinal dans les poumons et la cavité nasale. Le haut-le-cœur correspond au réflexe sans évacuation du contenu gastrique.
Les nausées et vomissements sont dus initialement à des stimuli du tractus gastro-intestinal (irritation, toxines endogènes ou exogènes, médicaments). Ces stimuli agissent sur les structures centrales du vomissement au moyen des afférences neuronales (nerf vague afférent, nerfs sympathique et parasympathique) et au moyen de transmetteurs chimiques libérés par le tractus gastro-intestinal et véhiculés par voie sanguine. Ainsi, la sérotonine est libérée par les cellules entérochromaffines et les plaquettes. De plus, des médiateurs inflammatoires libérés dans le voisinage des terminaisons afférentes peuvent également jouer un rôle.
Les structures centrales spécifiques qui sont alors stimulées sont la zone chémoréceptrice (CTZ) et le centre du vomissement.
La CTZ est la structure clé localisée dans l’area postrema, structure périventriculaire dans la portion caudale du quatrième ventricule, à l’extérieur de la barrière hématoencéphalique. L’area postrema établit de nombreuses afférences et efférences avec les structures sous-jacentes, le noyau gélatineux et le noyau du tractus solitaire.
Le centre du vomissement est plus précisément décrit comme une collection de noyaux effecteurs qui reçoit des influx de la CTZ, de l’intestin par les voies sympathiques et parasympathiques, du système cardiovasculaire et d’une variété des noyaux du système limbique. La stimulation électrique de toutes ces structures provoque le vomissement. L’ensemble de ces noyaux est impliqué respectivement dans le stress olfactif, émotionnel d’anticipation, hormonal et dans le vomissement dû à une douleur. Au sein de l’area postrema, du noyau moteur du nerf vague et/ou du noyau du tractus solitaire de nombreux récepteurs de transmetteurs ont été mis en évidence; il s’agit notamment de récepteurs H1, dopaminergiques, cholinergiques et sérotoninergiques (5HT3) et plus récemment, de récepteurs neurokinine-1 de la substance P, dont l’antagonisme est la base de l’action pharmacologique des antiémétiques.
La nausée et le vomissement sont le résultat de stimuli isolés ou, plus fréquemment, multifactoriels. Les nausées et vomissements peuvent être aigus ou chroniques et peuvent témoigner de pathologies nombreuses et diverses.
Principales causes de vomissements aigus
– Causes digestives: gastro-entérite aiguë et toxi-infection alimentaire, occlusion ou subocclusion, douleur biliaire, ulcère gastro-duodénal, appendicite aiguë, hépatite aiguë, pancréatite aiguë ou chronique, péritonite, infarctus mésentérique.
– Causes médicamenteuses et toxiques: les principaux agents capables d’induire des nausées et vomissements sont les chimiothérapies anticancéreuses et l’irradiation, l’apomorphine, la lévodopa et les dérivés de l’ergot de seigle à effets agonistes dopaminergiques, la morphine et les analgésiques opiacés, les glucosides cardiaques, l’intoxication alcoolique aiguë, l’inhalation de toxiques industriels ou d’oxyde de carbone.
– Causes neurologiques: méningites, migraines, pathologies intracrâniennes soit par influence directe sur les structures centrales coordonnant le réflexe de vomissement, soit par des influx supplémentaires provenant de récepteurs nociceptifs du muscle lisse vasculaire. Des hypertensions intracrâniennes par hémorragie ou réaction inflammatoire importante peuvent induire une céphalée sévère associée à un accès soudain de vomissement. Cela comprend les hémorragies méningées ou cérébro-méningées, et les hypertensions intracrâniennes. Les syndromes vestibulaires sont susceptibles d’induire des vomissements.
– Causes métaboliques et endocriniennes: acidocétose diabétique, insuffisance rénale aiguë, hypercalcémie, insuffisance surrénale aiguë.
– Causes diverses: mal des transports lié au conflit sensoriel entre un influx visuel ou vestibulaire discordant et un influx proprioceptif, infarctus du myocarde, glaucome aigu, colique néphrétique, torsion du kyste ovarien.
Principales causes de vomissements chroniques
– Obstruction du tractus digestif: sténose antro-pylorobulbaire (ulcère gastrique ou bulbaire, tumeur gastrique, maladie de Crohn, tuberculose), sténose duodénale (tumeur, compression extrinsèque), sténose de l’intestin grêle (tumeur, maladie de Crohn, entérite radique, prise d’AINS, ischémie, compression extrinsèque).
– Causes digestives non obstructives: ulcère gastro-duodénal, cancer gastrique, pancréatite chronique, troubles de la motricité gastro-intestinale, fistule gastro-colique.
– Causes extradigestives: grossesse, causes médicamenteuses et toxiques, causes neurologiques et vomissements psychogènes qui comprennent le vomissement psychogène chronique (survient au lever ou petit-déjeuner), la dyspepsie non ulcéreuse, l’anorexie mentale et la boulimie, nausées et vomissements par anticipation (cas des vomissements induits par la chimiothérapie).
DIAGNOSTIC
Le diagnostic est purement clinique et repose sur l’interrogatoire ou la constatation du vomissement. Les vomissements doivent être différenciés des régurgitations, remontées passives dans la bouche du contenu gastrique ou œsophagien et du mérycisme, rare chez l’adulte, remontées volontaires plus ou moins conscientes des aliments dans la bouche où ils sont à nouveau mastiqués.
SÉMÉIOLOGIE CLINIQUE
La nausée et le vomissement s’accompagnent de pâleur et de sueurs. Les réponses individuelles aux nombreux stimuli émétiques varient de façon importante. C’est aussi le cas de la fréquence et de l’intensité des nausées et vomissements. Les complications sont des troubles hydro-électrolytiques (déshydratation extracellulaire, hémoconcentration, insuffisance rénale fonctionnelle, alcalose métabolique avec hypokaliémie et hypochlorémie), des complications respiratoires (en cas de pneumopathie dite d’inhalation) ou encore des complications mécaniques tels que le syndrome de Mallory Weiss (déchirure de la muqueuse du cardia favorisée par la grossesse ou l’intoxication éthylique aiguë) ou de rupture spontanée de l’œsophage (syndrome de Boerhaave).
Un traitement d’urgence est nécessaire lors d’une pathologie intracrânienne majeure ou une obstruction intestinale, lors de risques de déshydratation chez l’enfant, le sujet âgé ou fragilisé, en cas de risque de déchirure du tissu œsophagien due à la force des vomissements, chez les patients dont le réflexe nauséeux est imparfait (avec risque de pneumonie d’inhalation), en cas de vomissements gravidiques excessifs.
MÉDICAMENTS UTILISÉS DANS LES NAUSÉES ET LES VOMISSEMENTS
Les traitements médicamenteux et chirurgicaux doivent en premier lieu traiter les causes des nausées et vomissements. En complément, un traitement symptomatique des nausées et vomissements peut être mis en route. Il consiste à utiliser des médicaments et des procédés qui agissent sur le réflexe émétique. Bien que l’état nauséeux aigu ne soit pas une difficulté médicale, c’est un symptôme très éprouvant, aussi pénible à supporter que la douleur. Un état nauséeux persistant mène à la perte d’appétit, à la restriction alimentaire, à la malnutrition et à un affaiblissement. On dispose actuellement de différents groupes principaux de médicaments antiémétiques. Les médicaments qui soulagent les haut-lecœur et le vomissement empêchent en général la nausée. Des soins insuffisants lors de la première crise de nausées et de vomissements peuvent compromettre le traitement des accès suivants par effet mémoire.
Enfin, dans des cas de vomissements rebelles aux traitements classiques, certains médicaments sont utilisés sans Autorisation de Mise sur le Marché pour l’indication du traitement des vomissements. Il s’agit de corticoïdes dans le cas des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie, de dropéridol ou d’halopéridol dans des situations postchirurgicales ou neurologiques, d’érythromycine dans certaines gastroparésies ou encore de chlorpromazine dans certains hoquets rebelles.
Il existe des traitements d’appoint des nausées et vomissements (sédatifs, anxiolytiques, etc.). Les troubles apportés par le déplacement, les facteurs visuels, olfactifs et émotionnels, sont des stimuli émétiques puissants et variables. Ils contribuent au développement des nausées et vomissements chez de nombreux, voire la plupart des patients. De nombreuses formes de nausées et vomissements sont potentiellement multifactorielles. Aussi l’association de traitements d’appoint et de médicaments antiémétiques doit-elle être envisagée pour obtenir un résultat optimum. L’objectif est de réduire les stimuli psychogènes et vestibulaires au minimum et de donner au patient un réconfort approprié.
Classification des médicaments
► Mécanisme d’action
• Antagonistes dopaminergiques
Ces produits bloquent de façon spécifique et avec une intensité variable, les récepteurs à la dopamine notamment au niveau de l’area postrema. L’emploi des antagonistes spécifiques des récepteurs à la dopamine pourrait être limité par le fait qu’ils n’inhibent pas les nausées et vomissements provoqués par d’autres stimuli. Ils peuvent exercer d’autre part des effets indésirables centraux par le blocage des récepteurs striataux de la dopamine. Ces effets sont de type syndrome extrapyramidal (akinésie sévère, rigidité musculaire, dystonies et spasme musculaire) particulièrement chez les sujets jeunes. Ces symptômes peuvent être observés avec l’ensemble des antagonistes dopaminergiques hormis la dompéridone et le sulpiride car leur passage à travers la barrière hématoencéphalique des aires striées est faible. Cependant, ces deux médicaments sont actifs car ils pénètrent aisément au sein de l’area postrema dépourvue de BHE.
De façon spécifique, le métoclopramide présente un effet de facilitation de la vidange gastrique et de la motricité intestinale qui contribue directement à ses actions antiémétiques.
• Antagonistes des récepteurs 5-HT3
Ils bloquent de façon spécifique les récepteurs 5-HT3 dont la densité est élevée dans l’area postrema et dans les terminaisons nerveuses vagales afférentes de l’intestin. L’effet antiémétique est très important lors de la phase aiguë des traitements anticancéreux (premiers jours de traitement) et moins marqué en phase dite retardée. On associe alors souvent des corticoïdes pour assurer un contrôle optimum et limiter les nausées et vomissements par anticipation.
• Antagoniste des récepteurs NK-1 de la substance P
À ce jour, l’aprépitant représente le seul agent de cette nouvelle classe d’antiémétiques. Il bloque de façon spécifique les récepteurs de la neurokinine-1 du système nerveux central. La substance P est un neuromédiateur paraissant jouer un rôle dans la survenue de vomissements. Elle est efficace en association aux corticoïdes et aux antagonistes des récepteurs 5-HT3 dans les nausées et vomissements des chimiothérapies anticancéreuses hautement émétisantes à base de cisplatine.
• Antagonistes muscariniques
La scopolamine exerce un effet dépresseur central plus marqué que celui de l’atropine et son action antiémétique est expliquée par le blocage des récepteurs muscariniques au niveau de l’area postrema et des noyaux associés. C’est également un inhibiteur puissant de la motricité gastro-intestinale. Enfin, la sédation qu’elle induit peut être un effet indésirable dangereux pour les conducteurs de véhicules.
• Antihistaminiques H1
Leur action antiémétique est expliquée par le blocage des récepteurs H1 au sein de l’area postrema et de structures sous-jacentes. La plupart des antihistaminiques sont de puissants antimuscariniques ce qui peut expliquer leur action. Enfin, la sédation qu’ils induisent peut être un effet indésirable dangereux pour les conducteurs de véhicules.
► Relation structure/activité
• Antimuscariniques
La scopolamine est une amine tertiaire qui, par rapport aux ammoniums quaternaires anticholinergiques, présente des effets centraux plus marqués mais une absorption intestinale complète et moins variable.
• Antagonistes des récepteurs 5-HT3
Ces médicaments présentent des similarités de structure chimique avec la sérotonine qui leur confèrent une activité antagoniste. Le granisétron possède un groupement amide qui conférerait une meilleure stabilité et une plus grande affinité de la liaison aux récepteurs.
• Antagonistes dopaminergiques et phénothiazines
Quelques représentants de chaque famille chimique des phénothiazines présentent des propriétés antiémétiques tels que les benzamides comme le métoclopramide.
► Pharmacocinétique
Les paramètres importants à considérer sont le délai d’action, le Tmax et la durée de l’action antiémétique.
• Antagonistes dopaminergiques
Métoclopramide
Le Tmax après administration per os est de 1 à 2 heures. Il existe une variabilité interindividuelle importante du fait d’un effet de premier passage hépatique. La voie rectale présente une biodisponibilité relative de 53% et un Tmax de 1 à 3 heures. Après voie intramusculaire, la Cmax est obtenue en 30 à 60 minutes. Le métabolisme du métoclopramide est hépatique via la formation de conjugués polaires. La T1/2 augmente avec l’insuffisance rénale ou hépatique. Le métoclopramide passe à travers la barrière placentaire et dans le lait maternel.
Métopimazine
Le pic plasmatique est obtenu en 30min après administration per os. Le métabolite principal est actif. Le passage de la BHE est très limité. Les passages placentaire et dans le lait maternel ne sont pas rapportés.
Alizapride
La biodisponibilité de la forme orale est comprise entre 70 et 87%. La voie IM est bioéquivalente à la voie IV.
• Antagonistes des récepteurs 5-HT3
L’ondansétron présente un Tmax de 1,5 heure per os et de 15 minutes après administration IV. Le granisétron présente un Tmax de la forme suppositoire de 6 heures. La biodisponibilité absolue des sétrons après administration orale varie de 60 à 95%. Ces médicaments présentent une fixation aux protéines plasmatiques de 60 à 70%. La T1/2 est allongée chez le sujet âgé. Le métabolisme est hépatique et les métabolites sont éliminés dans les fèces et les urines.
• Antagoniste des récepteurs NK-1 de la substance P
L’aprépitant présente une biodisponibilité de 59 à 67%. Le temps pour atteindre la concentration maximale est de 4 heures. Il est fixé aux protéines plasmatiques à 97% et subit un métabolisme hépatique intense via les cytochromes 3A4, 1A2 et 2C19. La demi-vie terminale d’élimination est comprise entre 9 et 13 heures. L’aprépitant présente un passage dans le lait maternel.
• Scopolamine
Le système transdermique possède un délai d’action de 6 à 8 heures et une durée d’action de 72 heures.
• Antihistaminiques H1
Le délai d’action est de 1 à 2 heures per os et la durée d’action est de 6 à 8 heures.
CRITÈRES DE CHOIX THÉRAPEUTIQUE
NAUSÉES ET VOMISSEMENTS LIÉS AUX CHIMIOTHÉRAPIES ANTICANCÉREUSES ET À LA RADIOTHÉRAPIE
Deux types de nausées et vomissements sont définis:
– les nausées et vomissements aigus induits par la chimiothérapie anticancéreuse (médicaments moyennement ou hautement émétisants) et la radiothérapie;
– les nausées et vomissements retardés qui apparaissent après des épisodes de troubles déjà vécus au cours de cures précédentes.
Le traitement de choix pour traiter le premier type de nausées et vomissements est la classe des sétrons tandis que les traitements de choix pour traiter les nausées et vomissements retardés sont les sétrons, les antagonistes dopaminergiques et les corticoïdes.
De nombreux médicaments cytotoxiques provoquent des nausées et vomissements sévères liés à la dose et aux posologies (cf. chapitre Anticancéreux). Ceux induits par l’irradiation sont aussi liés à la dose et la surface corporelle irradiée. De plus, ces traitements induisent parfois des lésions sévères du tractus gastro-intestinal. Une réaction inflammatoire locale peut agir sur les terminaisons vagales intestinales afférentes et déclencher le réflexe émétique.
• Sétrons
Les sétrons présentent une bonne efficacité sur la prévention et le traitement des nausées et vomissements aigus et retardés couplée à une bonne tolérance, ce qui est important pour des patients déjà multitraités.
Ondansétron: il possède une efficacité sur la prévention et le traitement des deux types de nausées et vomissements, aigus et retardés chez l’adulte et l’enfant.
Granisétron: il est efficace dans la prévention et le traitement des nausées et vomissements aigus chez l’adulte et l’enfant.
Tropisétron: il est efficace dans la prévention et le traitement des nausées et vomissements retardés et dans la prévention des nausées et vomissements aigus induits chez l’adulte.
Dolasétron: il est efficace dans la prévention et le traitement des nausées et vomissements aigus chez l’adulte.
Palonosétron: il est efficace dans la prévention des nausées et vomissements aigus chez l’adulte.
• Antagoniste des récepteurs NK-1 de la substance P
L’aprépitant est efficace dans la prévention et le traitement des nausées et vomissements aigus et retardés des chimiothérapies hautement émétisantes à base de cisplatine.
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