24. Traitement des hyperthyroïdies
Valérie Sautou-Miranda
Pharmacien, praticien hospitalier, maître de conférences en pharmacie clinique, Clermont-Ferrand
Anne Boyer-Grand
Pharmacien praticien attaché, CHU Clermont-Ferrand
Jean Chopineau
Pharmacien, praticien hospitalier, chef de service, professeur de pharmacie clinique, Clermont-Ferrand
Françoise Desbiez
Médecin praticien hospitalier, service d’endocrinologie, diabète et maladies métaboliques, CHU Clermont-Ferrand
Igor Tauveron
Médecin praticien hospitalier, professeur d’endocrinologie diabète et maladies métaboliques, CHU Clermont-Ferrand
Nous remercions
Sophie Perrin
Interne en pharmacie, département pharmaceutique, CHU de Besançon, pour la relecture de ce chapitre
PLAN DU CHAPITRE
CE QU’IL FAUT RETENIR482
ÉTUDE D’UN CAS CLINIQUE483
Références bibliographiques484
GÉNÉRALITÉS
PHYSIOPATHOLOGIE
La glande thyroïde, située dans la partie antérieure du cou, juste au-dessous du larynx comporte deux globes latéraux reliés par une masse de tissu étroit appelé isthme. Elle appartient aux glandes endocrines, seules glandes capables de stocker et de sécréter leurs hormones. Elle est constituée de structures sphériques creuses dénommées follicules. Ce sont les cellules épithéliales folliculaires qui produisent la thyroglobuline. La cavité centrale des follicules renferme une colloïde ambrée composé de molécules de thyroglobuline auxquelles s’attachent des atomes d’iode. Deux hormones thyroïdiennes sont ainsi sécrétées: la thyroxine ou tétraiodothyronine (T4) et la triiodothyronine (T3) contenant respectivement 4 et 3 atomes d’iode. La thyroxine est sécrétée par les follicules thyroïdiens alors que la majeure partie de la triiodothyronine provient de la monodéiodation périphérique de la thyroxine. La plus grande partie de ces hormones est inactivée car liée à des protéines de transport (T4 à 99,97% et T3 à 99,5%). Seules les fractions libres sont biologiquement actives. La sécrétion hormonale est contrôlée par la thyréostimuline TSH d’origine hypophysaire (figure 24.1). Sa sécrétion est pulsatile et varie dans le nycthémère. La thyréolibérine (TRH) hypothalamique stimule la production hypophysaire de TSH. La T3 et la T4 libres exercent un rétrocontrôle négatif étroit sur la sécrétion de TSH.
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| Figure 24.1 Régulation de la sécrétion de T3 et T4. |
La synthèse des hormones thyroïdiennes nécessite un apport d’iode d’origine alimentaire et se déroule en plusieurs étapes (captation, fixation, couplage, stockage et libération des hormones thyroïdiennes).
En premier lieu, les cellules folliculaires captent les iodures sanguins qui sont convertis à l’intérieur de la cellule en iode. Lors de la fixation, l’iode pénètre dans la colloïde et se lie aux groupements tyrosyl de la thyroglobuline pour former la mono-iodotyrosine (MIT) et la diiodotyrosine (DIT).
La troisième étape est représentée par le couplage. L’association d’une molécule de MIT et d’une molécule de DIT donne naissance à la triiodothyronine (T3), tandis que la combinaison de 2 molécules de DIT aboutit à la thyroxine (T4).
Le stockage des thyroglobulines, T3, T4, MIT et DIT s’effectue dans la colloïde. Quant à la libération des hormones thyroïdiennes, il faut que les cellules folliculaires absorbent la thyroglobuline iodée par endo ou micropinocytose et que les vésicules résultantes s’associent à des lysosomes. Les enzymes protéolytiques lysosomiales hydrolysent alors la thyroglobuline, libérant ainsi les hormones thyroïdiennes qui sont ensuite sécrétées dans le plasma. Notons qu’une grande partie de la thyroxine est convertie en triiodothyronine par déiodation. Avant sa sécrétion, la MIT et la DIT également libérées par l’hydrolyse de la thyroglobuline sont majoritairement déiodées dans la cellule épithéliale et l’iodure récupéré pour une nouvelle synthèse hormonale.
Les hormones thyroïdiennes, T3 et T4, se fixent ensuite sur des protéines plasmatiques dont la plus importante est la Thyroxine Binding Globuline (TBG). La T3 et la T4, sous forme libre, sont captées par les tissus dont la plupart possèdent les enzymes nécessaires à la conversion de la T4 en T3 selon un processus de déiodation. Les hormones thyroïdiennes pénètrent dans les cellules cibles et se fixent à des récepteurs situés au niveau des mitochondries (stimulent le captage de l’oxygène) et du noyau (déclenchent la transcription de l’ADN). Ces différentes étapes sont schématisées au sein de la figure 24.2.
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| Figure 24.2 Biosynthèse des hormones thyroïdiennes. |
Définition
L’hyperthyroïdie désigne l’hyperfonctionnement de la glande thyroïde qui accroît la production des hormones thyroïdiennes. Cette pathologie affecte 1 à 2% de la population avec une large prédominance dans le sexe féminin (sex ratio 1/8).
Étiologie
Les causes de l’hyperthyroïdie sont nombreuses. Les plus fréquentes sont la maladie de Basedow (d’origine autoimmune touchant surtout la femme entre 20 et 40 ans), l’adénome toxique (tumeur bénigne thyroïdienne hypersécrétante non freinable entraînant un blocage par rétrocontrôle de la TSH et une extinction du reste du parenchyme thyroïdien), le goitre multinodulaire toxique (autonomisation de certaines zones du goitre) et les hyperthyroïdies iatrogènes par surcharge iodée (origine médicamenteuse: amiodarone, produits de contraste, etc.). Les hyperthyroïdies associées à une thyroïdite (thyroïdite de DeQuervain, du post-partum) sont modérées et transitoires. Les thyrotoxicoses factices par prise d’hormones thyroïdiennes, les hyperthyroïdies d’origine néoplasique ou celles liées à une hypersécrétion de TSH d’origine hypophysaire sont exceptionnelles.
Clinique
L’hyperthyroïdie est responsable de manifestations cliniques multiples regroupées sous le terme de thyrotoxicose: ces signes cliniques impliquant différents organes et fonctions métaboliques sont communs à toutes les hyperthyroïdies. On distingue ensuite les symptômes spécifiques aux diverses causes.
► Forme typique de la thyrotoxicose
La sémiologie clinique de la thyrotoxicose peut être complète, sévère ou à l’opposé paucisymptomatique et trompeuse. Quoi qu’il en soit, elle constitue le tronc commun de toutes les hyperthyroïdies, les différentes causes en modulant le tableau clinique et paraclinique.
Signes généraux
— L’amaigrissement est un signe manifeste fréquent et souvent précoce. Il contraste avec un appétit normal ou majoré. Conséquence d’une augmentation du métabolisme oxydatif, la perte de poids s’accompagne d’une production accrue de chaleur: la température cutanée est élevée avec une hypersudation (entraînant une polydypsie). La thermophobie est présente dans 40 à 88% des cas.
Signes cardiovasculaires
— L’hyperthyroïdie a un effet chronotrope et inotrope positif sur le myocarde se manifestant par une tachycardie sinusale et des palpitations de repos gênant considérablement le malade. Dans les formes graves, l’hyperthyroïdie peut engendrer des complications cardiaques appelées cardiothyréoses (insuffisance cardiaque, troubles du rythme, etc.).
Signes neuromusculaires
— Le tableau classique associe une fatigue intense essentiellement musculaire, conséquence d’une amyotrophie, des troubles du comportement à type d’instabilité, d’agitation, de troubles du sommeil, de tremblement des extrémités.
Il existe d’autres manifestations cliniques (digestives, hépatiques, endocriniennes, hématologiques, etc.) mais elles sont beaucoup moins révélatrices de la pathologie.
► Signes spécifiques
Ces signes particuliers aux diverses causes de l’hyperthyroïdie sont présentés dans le tableau 24.1.
| Pathologie | Physiopathologie | Critères cliniques |
|---|---|---|
| Maladie de Basedow | Auto-immune | Thyrotoxicose Ophtalmopathie Goitre diffus homogène |
| Adénome toxique | Tumeur bénigne sécrétante | Thyrotoxicose Nodule isolé |
| Goitre multinodulaire toxique | Tumeurs bénignes sécrétantes | Thyrotoxicose Gros goitre hétérogène Nodules multiples |
| Surcharge iodée | Iatrogène | Thyrotoxicose Goitre variable |
Nous insisterons particulièrement sur les signes spécifiques à la maladie de Basedow, hyperthyroïdie la plus fréquente. À la thyrotoxicose s’associent des éléments caractéristiques, reflets du désordre immunitaire: le goitre diffus, indolore, élastique, homogène et l’ophtalmopathie infiltrative avec plus rarement dermopathie et acropathie.
► Formes cliniques liées au terrain
Femme enceinte (Rodien, 2005)
— La cause la plus fréquente de l’hyperthyroïdie vraie pendant la grossesse est une maladie de Basedow. Quelle que soit la cause de cette situation, elle peut s’accompagner de complications pour la mère et le fœtus. Ainsi on note une plus grande fréquence d’hypertension artérielle et de pré-éclampsie. Chez le fœtus, les risques sont le retard de croissance intra-utérin, la prématurité et ses conséquences. Les signes cliniques peuvent passer inaperçus, surtout en début de grossesse. En effet, la nervosité, un malaise général, des palpitations sont fréquents. Doivent attirer l’attention la moiteur de la peau, la tachycardie et la dyspnée de moindre effort, l’absence de prise de poids voire la perte de poids.
Enfant
— L’hyperthyroïdie survient généralement après l’âge de 10 ans (mis à part les hyperthyroïdies néonatales). Les signes cliniques sont souvent trompeurs chez l’enfant avec fléchissement brutal et inexpliqué des performances scolaires, agitation, difficultés à maintenir son attention.
► La crise thyrotoxique aiguë
Elle associe une hyperthyroïdie majeure, une fièvre élevée avec détresse cardiaque et respiratoire, convulsions, troubles de la conscience voire coma. Elle est aujourd’hui exceptionnelle.
Diagnostic
► Diagnostic biologique
Le diagnostic d’hyperthyroïdie, une fois suspecté par la symptomatologie clinique, doit être confirmé en première intention par le dosage biologique de la TSH. En pratique clinique, la constatation d’une TSH basse (< 0,1mU/L) mesurée avec une méthode de 2e ou 3e génération suffit à affirmer le diagnostic. Le dosage de la T4 libre est réalisé en deuxième intention (en cas de TSH basse) pour confirmer le diagnostic et préciser l’intensité de l’hyperthyroïdie avant instauration d’une thérapeutique. La T4 libre est généralement élevée. Si elle est normale, un dosage de T3 libre sera réalisé et pourra mettre en évidence une éventuelle hyperthyroïdie avec sécrétion préférentielle de T3 correspondant à certaines hyperthyroïdies autonomes, aux carences iodées ou à l’apport excessif de T3.
► Diagnostic étiologique
Les explorations thyroïdiennes autres que biologiques (scintigraphie, échographie) n’ont pas de place dans le diagnostic positif de l’hyperthyroïdie. Elles sont pratiquées afin d’orienter le diagnostic étiologique et permettre ainsi de guider le choix thérapeutique. La scintigraphie est l’examen de référence pour distinguer les grandes variétés cliniques d’hyperthyroïdies: maladie de Basedow (thyroïde homogène avec fixation élevée), adénome toxique (nodule hyperfixant avec extinction du reste du parenchyme), goitre multinodulaire toxique (coexistence de zones froides et de zones hyperfixantes). L’échographie peut avoir une certaine utilité pour confirmer la présence d’un nodule ou le caractère multinodulaire d’un goitre.
Le dosage des anticorps antirécepteurs de la TSH, spécifiques de la maladie de Basedow, peut remplacer les explorations morphologiques.
MÉDICAMENTS UTILISÉS
Les traitements ont pour but de limiter la quantité d’hormones thyroïdiennes que la glande peut produire. C’est le cas des antithyroïdiens de synthèse (et secondairement de l’iode minéral ou iode stable dont les indications sont très ciblées en raison de son efficacité limitée). Les antithyroïdiens de synthèse (ATS) contrôlent la phase active de la thyrotoxicose mais sont parfois insuffisants pour prévenir les périodes d’aggravation. La deuxième approche est l’exérèse du tissu thyroïdien pour limiter la production hormonale: celle-ci peut être obtenue par la chirurgie ou par administration d’iode radioactif.
Des médicaments à visée symptomatique sont également utilisés dans le traitement des hyperthyroïdies: c’est le cas des benzodiazépines (permettant de lutter contre l’anxiété due à la maladie) et des β-bloquants non cardiosélectifs comme le propranolol qui bloquent l’activité adrénergique excessive existant lors des hyperthyroïdies. Nous ne développerons pas ces médicaments dans le cadre de ce chapitre.
Classification des médicaments
Les différents antithyroïdiens de synthèse disponibles en France sont présentés dans le tableau 24.2.
| Principes actifs | Noms de commercialisation | Formes galéniques | Dosages |
|---|---|---|---|
| carbimazole | Néo-mercazole | Comprimés sécables | 5mg 20mg |
| benzylthiouracile | Basdène | Comprimés | 25mg |
| propylthiouracile | Propylthiouracile (AP-HP) | Comprimés | 50mg |
L’iode minéral stable se présente sous forme de solution saturée d’iodure de potassium et de solution orale de Lugol Fort dont la composition est la suivante: iode métalloïde 5g, iodure de potassium 10g, eau distillée QSP 10mL.
L’iode radioactif 131I se présente sous forme de gélules (Capsion), de solution buvable ou de solution injectable. Ces formes pharmaceutiques sont conditionnées dans un emballage en plomb permettant d’assurer la radioprotection.
Mécanisme d’action
► Antithyroïdiens de synthèse
Ils inhibent la synthèse des hormones thyroïdiennes en interférant avec l’incorporation de l’iode dans les résidus tyrosyl de la thyroglobuline. Ils inhibent aussi la réaction de couplage de ces résidus iodotyrosyl qui aboutit à la formation des hormones thyroïdiennes. Les effets cliniques n’apparaissent que lorsque l’hormone préformée est déplétée et que la concentration en hormones thyroïdiennes circulantes diminue soit 8 à 15 jours après instauration du traitement.
► Iode stable
Le mécanisme de l’iode à dose extraphysiologique est complexe. Son principal effet est d’inhiber les enzymes protéolytiques qui libèrent les hormones thyroïdiennes de la thyroglobuline. Cette action est rapide mais transitoire d’où une amélioration nette des symptômes de l’hyperthyroïdie pendant environ 15 jours puis l’effet diminue et la maladie reprend son cours parfois avec une intensité supérieure.
► Iode radioactif 131I
L’iode radioactif, comme l’iode stable, a une très grande affinité pour la thyroïde. La radioactivité émise par l’131I à dose thérapeutique, détruit partiellement la glande en cas d’hyperthyroïdie. Cet effet n’apparaît cependant qu’avec un temps de latence et peut être suivi ultérieurement d’une hypothyroïdie d’apparition tardive, comme s’il existait un processus lent d’autodestruction de la glande.
• Chirurgie
Elle constitue un traitement radical de l’hyperthyroïdie en réduisant le volume du corps thyroïdien en hyperactivité.
Relation structure activité
Les antithyroïdiens de synthèse sont des thionamines qui portent une structure thiocarbamide dotée d’une activité antithyroïdienne. Il s’agit, soit de dérivés du thiouracile (benzylthiouracile, propylthiouracile), soit de dérivés du thio-imidazole (carbimazole) (Allannic, 1995).
Pharmacocinétique
► Antithyroïdiens de synthèse
La résorption des ATS par voie digestive est rapide en 15 à 30min. Le carbimazole est rapidement transformé en méthimazole, son métabolite actif dont la demi-vie plasmatique est d’environ 4 à 6 heures. Les demi-vies du benzylthiouracile et du propylthiouracile sont plus courtes (environ 2 heures pour le benzylthiouracile et 75min pour le propylthiouracile). Cependant les ATS sont efficaces plus longtemps car ils s’accumulent au niveau de la thyroïde: ainsi une seule prise quotidienne est généralement possible. Les ATS traversent le placenta et sont excrétés dans le lait maternel. Cette diffusion est cependant moindre avec le propylthiouracile qu’avec les autres ATS car celui-ci est plus fortement lié aux protéines plasmatiques (environ 75%). Le catabolisme des ATS est hépatique et leur élimination est essentiellement urinaire.
► Iode stable
L’absorption intestinale de l’iode est quasi complète. L’iode circule dans le plasma sous forme d’iodures. La majorité de l’iode plasmatique est éliminée par voie urinaire (environ 60%), le reste est capté par la thyroïde via un mécanisme actif. L’iode traverse la barrière placentaire et passe dans le lait maternel.
► Iode radioactif 131I
(Léger, 1998a, Hardman and Limbird, 1998 and CIS Bio International, 1999) L’131I a deux émissions radioactives principales: une émission électromagnétique gamma utilisée en diagnostic et une émission particulaire bêta, plus irradiante permettant d’avoir une action thérapeutique.
Après administration orale, l’131I est rapidement absorbée (90% en 60min). Ses propriétés pharmacocinétiques sont identiques à celles de l’iodure non radioactif.
La période physique de 131I, c’est-à-dire le temps au bout duquel la radioactivité a décru de moitié est de 8 jours. Plus de 99% des radiations sont épuisées au bout de 56 jours.
CRITÈRES DE CHOIX THÉRAPEUTIQUE
Le diagnostic étiologique, la tolérance clinique ou le degré de l’hypersécrétion, le caractère transitoire ou permanent de l’hyperthyroïdie déterminent le choix thérapeutique. Cependant un repos physique et psychique est indispensable à l’instauration de tout traitement. Il peut aller de l’arrêt de travail (15 jours à 3 semaines en moyenne) à l’hospitalisation en cas d’atteinte sévère ou de terrain fragile. Cette mise au repos s’accompagne très souvent d’un traitement symptomatique transitoire comprenant un anxiolytique et un β-bloquant non cardiosélectif.
HYPERTHYROÏDIE DE L’ADULTE
Maladie de Basedow
Le traitement de première intention est généralement d’ordre médical. Un traitement radical (par iode radioactif ou chirurgie) est instauré en cas de rechute, d’intolérance aux ATS ou dans des cas particuliers (sujets âgés, sujets peu coopérants, goitre très important, leucopénie importante).
► Traitement médical
Le traitement médical est proposé aux sujets jeunes lors d’un premier épisode de la maladie qu’il y ait ou non des signes oculaires. Le traitement habituel consiste à prescrire un ATS à une dose d’attaque qui permet en 3 à 6 semaines d’obtenir, en règle générale, une réduction de l’hyperfonctionnement thyroïdien. À partir de là, deux solutions sont possible :
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