Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase inhibent, au niveau du foie, l’enzyme responsable de la transformation intracellulaire de la HMG-CoA en mévalonate, une étape clé dans la synthèse endogène du cholestérol (figure 22.1). Cette inhibition entraîne une augmentation des récepteurs à LDL hépatiques et, en conséquence, augmente leur catabolisme. L’augmentation des récepteurs à LDL hépatiques entraîne également une diminution, à un degré moindre, des IDL et des VLDL. L’effet résultant de la majorité des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase sur les lipoprotéines plasmatiques est une réduction significative des LDL, une diminution modérée des triglycérides et une augmentation légère des HDL. En plus de leur effet direct sur les taux de lipoprotéines circulantes, les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase semblent avoir des effets pléiotropiques leur permettant de diminuer le taux d’événements ischémiques. Les principaux mécanismes proposés sont une stabilisation de la plaque athéromateuse, une amelioration de la fonction endothéliale, une réduction de l’oxydation des LDL, une réduction de l’expression du facteur tissulaire, des effets bénéfiques sur la fibrinolyse et un effet antiplaquettaire.

Les fibrates agissent sur les lipoprotéines par plusieurs mécanismes. Le mécanisme d’action principal des fibrates semble être via une activation de la lipase lipoprotéique (LPL), une enzyme clé dans le métabolisme des lipoprotéines et la production d’énergie. Cette activation entraîne une augmentation du catabolisme du contenu en triglycérides des VLDL ainsi que des VLDL comme tel. De plus, les fibrates semblent augmenter la synthèse d’apolipoprotéines AI et de HDL au niveau des hépatocytes, réduire les niveaux d’apolipoprotéines B circulantes, augmenter le ratio cholestérol/triglycérides en diminuant le transfert d’ester de cholestérol par les HDL aux VLDL et aux LDL et possiblement augmenter le transport du cholestérol des cellules périphériques aux hépatocytes. De plus, les fibrates semblent également inhiber la biosynthèse du cholestérol en modulant l’activité de la HMG-CoA réductase. L’effet résultant sur les lipoprotéines plasmatiques est résumé dans le tableau 22.6. Le fénofibrate possède également un effet uricosique intéressant.

Les séquestrants d’acides biliaires sont des ammoniums quaternaires qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique des acides biliaires en se liant à ceux-ci au niveau de la lumière intestinale et en augmentant leur élimination fécale. En augmentant la clairance intestinale des acides biliaires, les séquestrants augmentent la captation hépatique des LDL circulantes et diminuent leur niveau sérique. L’effet qui en résulte est une diminution significative des LDL. Les HDL sont faiblement influencées par les séquestrants d’acides biliaires (tableau 22.6).

Le benfluorex semble diminuer l’absorption intestinale des triglycérides et favoriser une mobilisation des réserves lipidiques périphériques. L’ézétimibe inhibe de façon sélective l’absorption du cholestérol et des stérols végétaux apparentés au niveau de l’intestin via le transporteur de stérols NPC1L1. Le mécanisme d’action de l’acide nicotinique n’est pas complètement élucidé. Cependant, l’acide nicotinique diminue la libération d’acides gras libres par les tissus adipeux, diminue les concentrations sériques d’apoliprotéine B, principal constituant protéique des VLDL et LDL et augmente le HDL suite à l’élévation des concentrations d’apolipoprotéine AI. Le tiadénol agirait en inhibant la synthèse du cholestérol à une étape précédant la formation en mévalonate.

En général, les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase contiennent un noyau hexahydronaphtalène. Deux chaînes principales différencient les agents entre eux. La pravastatine et la simvastatine sont des dérivés semi-synthétiques de la lovastatine, alors que la fluvastatine et l’atorvastatine sont entièrement synthétiques.

Le clofibrate est le prototype pour cette classe de médicaments. Toutefois, celui-ci n’est plus disponible. Le fénofibrate et le bézafibrate en sont des dérivés. Le gemfibrozil n’est pas chimiquement apparenté aux autres fibrates.

La colestyramine est une résine échangeuse d’anions dont le squelette est un polymère de polystyrène.

Le benfluorex est une amphétamine apparentée à la fenfluramine. Le tiadénol est dérivé de la classe des thioéthanols. L’acide nicotinique est une vitamine hydrosoluble du complexe B. L’ézétimibe appartient à une nouvelle classe d’agents hypolipidémiants (2-azétidinone) qui inhibent de façon sélective l’absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols apparentés.

Les principaux paramètres pharmacocinétiques des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase sont résumés au tableau 22.7.

Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase sont tous rapidement absorbés suite à l’administration orale. La prise concomitante d’aliments diminue l’absorption de la plupart de ces agents mais cette diminution ne semble pas cliniquement significative. En général, les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase ont tous une biodisponibilité réduite par un premier passage hépatique important. La lovastatine et la simvastatine sont administrées sous forme lactone et doivent être converties in vivo sous forme acide afin d’être actives. Finalement, le métabolisme de ces agents est principalement hépatique.

Les principaux paramètres pharmacocinétiques des fibrates sont résumés dans le tableau 22.8. La prise de nourriture influence favorablement l’absorption de tous les fibrates. En général, ces agents sont très liés aux protéines plasmatiques et sont principalement excrétés dans l’urine sous forme de métabolites glucuronoconjugués. L’élimination des fibrates est influencée par l’insuffisance rénale, quoique l’excrétion du gemfibrozil, qui est moins compromise en cas d’insuffisance rénale, semble faire exception.

Les séquestrants d’acides biliaires ne sont pas absorbés au niveau du tractus gastro-intestinal. Ils sont éliminés dans les fèces sous la forme de complexes insolubles résinesels biliaires.

Le benfluorex est bien absorbé par le tube digestif et atteint un pic plasmatique 1 à 2 heures suivant son administration. Il est principalement éliminé par voie rénale sous forme inchangée. L’ézétimibe et son métabolite atteignent des concentrations plasmatiques maximales en 2 à 3 heures et l’absorption est augmentée de 38% par un repas riche en lipides. L’ézétimibe est majoritairement métabolisé en ézétimibe-glucoronide, un métabolite actif qui est responsable de la majorité de l’activité pharmacologique du médicament. La demi-vie chez l’humain est d’environ 24 heures. De plus, la majorité de l’élimination se fait via les fèces (78%) alors que seulement 11% sont éliminés dans les urines. L’acide nicotinique à libération prolongée est rapidement absorbé et subit un premier passage hépatique important. Le pic plasmatique est atteint en 4 à 5 heures. L’élimination de l’acide nicotinique se fait par deux voies métaboliques principales. Tout d’abord, l’acide nicotinique est conjugué avec la glycine pour former l’acide nicotinurique qui est ensuite éliminé dans les urines. Ce métabolite semble être responsable des effets vasodilatateurs médiés par les prostaglandines. Dans l’autre voie métabolique, l’acide nicotinique est métabolisé en nicotinamide qui est ensuite métabolisé de nouveau en plusieurs autres métabolites. La voie du nicotinamide est rapidement saturée favorisant ainsi la voie de l’acide nicotinurique, ce qui expliquerait l’incidence moins importante d’effet vasomoteur avec la formulation prolongée. Le tiadénol est absorbé par voie gastro-intestinale pour être ensuite métabolisé de façon importante dans le foie par le cytochrome P450. La demivie d’élimination du tiadénol est d’environ 3 à 4 heures et son affinité pour les protéines plasmatiques est faible.

Les patients ayant une maladie athérosclérotique évidente (maladie vasculaire périphérique, maladie coronarienne, anévrisme de l’aorte abdominale, maladie carotidienne symptomatique) et les diabétiques sont considérés à haut risque de maladie coronarienne. Pour les patients qui n’ont aucune évidence de maladie athérosclérotique ou de diabète, le niveau de risque à court terme peut être estimé en utilisant les tables de Framingham décrites à la figure 22.2. Ces tables sont basées sur les données d’une étude épidémiologique américaine et permettent une estimation du risque de maladie coronarienne à 10 ans en tenant compte des facteurs de risque majeurs. Selon les recommandations consensuelles américaines et européennes, les patients qui ont un risque de plus de 20% doivent être considérés à haut risque de maladie coronarienne. Par ailleurs, les tables de Framingham doivent être utilisées avec circonscription puisqu’elles ont certaines limites. Entre autres, elles ne permettent pas d’évaluer efficacement le risque de certaines populations comme par exemple les patients souffrant d’hypercholestérolémie familiale et la prédiction du risque se fait sur un terme relativement court (10 ans). De plus, l’évaluation du risque ne s’applique pas aux personnes avec un risque extrême ou inhabituel, comme par exemple une histoire familiale de maladie prématurée, ou à celles d’origine ethnique, et elle ne tient pas compte des facteurs de risque liés au mode de vie (obésité, inactivité physique) et des facteurs de risque émergents (voir tableau 22-11).