55. Traitement des candidoses
Chapitre révisé pour cette édition par:
Marc Talbert
Praticien hospitalier, pharmacien, hôpitaux de Saint-Denis, Saint-Denis, France
Marie Thuong-Guyot
Praticien hospitalier, réanimateur, centre hospitalier de Saint-Denis, Saint-Denis, France
Chapitre initialement rédigé par:
Marc Talbert
Praticien hospitalier, pharmacien, hôpitaux de Saint-Denis, Saint-Denis, France
Remerciements aux docteurs
F. Fraïsse, M. Hehn and N. Godineau
pour leurs conseils et pour la relecture de ce chapitre
PLAN DU CHAPITRE
Critères de choix thérapeutique1102
Optimisation thérapeutique1104
CE QU’IL FAUT RETENIR1119
ÉTUDE DE CAS CLINIQUES1120
Références bibliographiques1122
GÉNÉRALITÉS
PHYSIOPATHOLOGIE
Candida spp se présente sous forme de levures rondes ou ovales se reproduisant par bourgeonnement ou sous forme de filaments mycéliens ramifiés. La présence à l’examen direct de levures bourgeonnantes en grande quantité ou de filaments mycéliens est un indice de pathogénicité, qu’il est impératif de rechercher.
Candida albicans est un endosaprophyte exclusif des muqueuses digestive et vaginale. Il n’est pas retrouvé sur la peau normale. Dans certaines conditions et à la faveur de facteurs locaux ou de terrains prédisposés favorables, la levure passe de l’état commensal à l’état pathogène entraînant des infections cutanéo-muqueuses diverses et, plus rarement, des lésions viscérales profondes. Certains patients fragilisés se colonisent à Candida sans infection vraie. La détermination du statut colonisé/infecté n’est pas aisée, nécessite d’être vigilant quant à l’épidémiologie du patient et rigoureux dans une démarche diagnostique souvent difficile.
Les facteurs favorisants locaux et généraux sont les suivants:
– facteurs locaux: les candidoses sont souvent présentes au niveau des plis, en raison de l’humidité (sudation) et de la macération qui y règnent, particulièrement dans le cas d’une hygiène personnelle déficiente ou de port de vêtements ou de chaussures en matières synthétiques. L’acidité du milieu (utilisation de savons acides) ou le contact avec les sucres (périonyxis des confiseurs) ou l’eau (mycoses des «plongeurs») sont également des facteurs favorisants;
– facteurs généraux: de nombreux facteurs physiopathologiques ou extrinsèques sont susceptibles de favoriser la prolifération des candidoses (tableau 55.1).
| FACTEURS FAVORISANTS | Physiologiques | Grossesse (après le 4e mois) Nouveau-né, prématuré Sujet âgé |
| pathologiques | Hémopathies malignes Agranulocytose Immunodéficience congénitale (insuffisance de la fonction phagocytaire) Immunodéficience acquise (sida) Diabète Endocrinopathies (malade de Cushing, hypoparathyroïdie, hypothyroïdie) Cirrhose, hépatite Héroïnomanie | |
| extrinsèques | Traitement par les antibiotiques (à large spectre), anticancéreux, immunosuppresseurs, corticoïdes, oestroprogestatifs Radiothérapie Traumatisme cutané (incision chirurgicale, brûlures, etc.) Chirurgie cardiaque ou abdominale Suralimentation parentérale Transplantations Actes invasifs (drains, cathétérismes, etc.) |
Formes cliniques des candidoses
On distingue classiquement les candidoses cutanéomuqueuses, non invasives, des candidoses systémiques dites invasives.
►Candidoses cutanéo-muqueuses
Intertrigos candidosiques (épidermomycoses à levure)
Ils sont souvent localisés au niveau des grands plis (interfessier, sous-mammaire, inguinal) ou des petits plis (espaces interdigitaux des mains et des pieds) et forment de façon symétrique un érythème rouge foncé prurigineux accompagné de dépôts blanchâtres et d’une collerette épidermique dont le bord interne est libre.
Périonyxis et onyxis (onychomycoses)
Située au niveau des mains, l’atteinte de l’ongle est le plus souvent précédée d’un périonyxis érythémateux et douloureux, laissant sourdre un suintement séropurulent riche en levures. Aux pieds, l’atteinte de l’ongle précède le périonyxis, l’ongle devenant blanc, brun ou vert-brun, s’amincissant et se décollant.
Candidoses oropharyngées et digestives
Tout le tube digestif peut être atteint. L’atteinte la plus classique est la stomatite candidosique dite «muguet buccal», mais il existe des formes partielles de candidose buccale comme la glossite, caractérisée par une langue rouge dépapillée associée souvent à une ouranite (inflammation de la voûte palatine) ou au contraire une «langue noire» candidosique.
L’atteinte œsophagienne (œsophagite avec fausses membranes et ulcérations) est fréquente chez le sujet VIHpositif et est considérée comme un élément du passage à l’état de sida.
Dans l’estomac, Candida albicans peut surinfecter un ulcère ou un cancer ou, rarement, être responsable de gastrite ou de boules fongiques. Les atteintes intestinales sont rares. Il peut exister des anites douloureuses et prurigineuses, témoins d’une candidose digestive, avec extension possible au pli interfessier.
Candidoses génitales
Les localisations génitales entraînent chez l’homme une balanite et chez la femme une vulvovaginite se manifestant par un prurit vulvaire avec des brûlures et une dyspareunie (douleurs pendant le coït chez la femme) accompagnées de leucorrhées abondantes, épaisses et classiquement caillebottées. Les muqueuses atteintes sont érythémateuses, douloureuses et présentent un enduit blanchâtre. Il s’agit des seules formes de candidoses contagieuses, à transmission vénérienne. Leur survenue est souvent liée à des facteurs favorisants: grossesse, prise d’antibiotiques ou de contraceptifs oraux, diabète, soins locaux excessifs, infection virale ou bactérienne associée. Elles sont fréquemment récidivantes. Les candidoses génitales peuvent se compliquer d’urétrite. Elles sont fréquemment associées à une candidose digestive, constituant un réservoir intestinal.
Candidoses ORL
Elles se situent au niveau des amygdales (enduit blanc crémeux et fausses membranes) et de l’oreille moyenne (infection souvent mixte fongique et bactérienne).
Autres atteintes cutanéo-muqueuses
– candidose muco-cutanée chronique: il s’agit d’une forme chronique rare apparaissant le plus souvent chez l’enfant (mais non exclusivement) et caractérisée par des lésions étendues d’aspect granulomateux, labiales, buccales, cutanées et unguéales. Cette forme semble liée à un déficit de la fonction lymphocytaire T, parfois associé à une dysgénésie thymique ou à une insuffisance polyendocrinienne;
– allergies à Candida (mycides): elles se manifestent par un eczéma, une urticaire ou un érythème;
– pyodermites: ces lésions bulbeuses et pustuleuses d’origine candidosique, siégeant par exemple sur la face et résistant à l’antibiothérapie, sont rares.
►Candidoses invasives
La dissémination dans l’organisme de Candida entraîne des septicémies, dites candidémies (au moins une hémoculture positive), de plus en plus fréquentes et grevées d’un mauvais pronostic particulièrement chez les cancéreux, les leucémiques, les patients chirurgicaux (chirurgie abdominale, cardiaque, urinaire) ou les transplantés soumis à un traitement immunodépresseur.
Une autre population à risque correspond aux patients soumis à des méthodes invasives (cathétérisme, corps étranger, etc.) ou à une nutrition parentérale prolongée.
La contamination est le plus souvent endogène à point de départ digestif, génito-urinaire ou cutané.
Il existe dans moins de 10% des cas des formes septicémiques pures, parfois appelées «candidémies simples».
La candidémie est dite transitoire lorsque sa durée est inférieure à 24 heures sans atteinte profonde ni dissémination. Dans le cas contraire, elle est dite persistante.
Les candidémies peuvent être isolées ou associées à une atteinte d’organe, dans ce dernier cas on distingue les candidoses invasives localisées (un site normalement stérile) et celles qui sont disséminées (au moins deux organes atteints ou deux sites stériles non contigus). De nombreuses localisations ont été décrites: rein et arbre urinaire, œil, poumons, cœur, appareil digestif, système nerveux, système locomoteur, péritonite.
•Rein et arbre urinaire
La présence de levures dans les urines est d’interprétation délicate car elle peut correspondre à des situations très différentes en gravité. Le seuil de 104 levures/mL à l’ECBU est souvent considéré comme significatif pour distinguer une candidurie au stade de «colonisation» d’une infection urinaire vraie à Candida mais dont l’interprétation sera différente selon l’existence d’un sondage vésical en place ou non.
Les candiduries sur sondage surviennent en secteur de gériatrie, de réanimation ou d’oncohématologie. Le terrain prédisposant augmente le risque de développer une candidose invasive et nécessite la recherche de la colonisation d’autres sites. Isolées, ces candiduries induisent peu de morbidité et reposent sur l’ablation de la sonde vésicale.
En dehors du sondage vésical, les situations cliniques sont::
– simple contamination du prélèvement par un foyer digestif ou vaginal, ou infection urinaire basse de type cystite;
– pyélonéphrite souvent d’origine ascendante (atteinte du bassinet);
– véritable candidose disséminée par voie hématogène (lésions le plus souvent corticales).
•Œil
La candidose oculaire peut être la conséquence d’une dissémination hématogène en particulier chez l’héroïnomane, d’un traumatisme ou ulcération locale ou encore de l’extension d’un «muguet» de la conjonctive. Elle se traduit par des troubles de la vision, une photophobie et une douleur oculaire. L’examen du fond d’œil révèle une rétinite avec taches cotonneuses, blanc jaunâtre. Sans traitement, il peut survenir une complication majeure qui est une fonte purulente de l’œil.
•Poumons
La candidose broncho-pulmonaire est une atteinte rare sur terrain prédisposé. Elle résulte d’une diffusion hématogène ou de l’extension d’une candidose oropharyngée. Elle provoque des broncho-pneumopathies subaiguës ou chroniques. Le diagnostic en est difficile, la certitude ne pouvant venir de la présence de Candida dans les crachats (leur présence en abondance et sous forme mycélienne est toutefois évocatrice), mais de l’examen histologique après biopsie réalisée sous fibroscopie bronchique.
•Cœur
L’atteinte cardiaque se manifeste le plus souvent par une endocardite généralement à la suite de la pose de matériel étranger (prothèse valvulaire, stimulateur cardiaque, cathéter central). L’héroïnomanie comme l’existence d’antécédents d’endocardite bactérienne sont également des facteurs favorisants. Les manifestations cliniques sont très proches de celles de l’endocardite bactérienne. Le traitement en est difficile (pénétration des antifungiques dans les végétations) et le pronostic sombre. Des myocardites sont possibles.
•Appareil digestif
Les atteintes digestives peuvent être la porte d’entrée de la septicémie ou d’une localisation secondaire. Les localisations œsophagiennes, survenant tardivement au cours de l’infection rétrovirale à VIH, sont considérées par certains auteurs comme des candidoses non invasives. Les atteintes biliaires, hépatiques et pancréatiques surviennent essentiellement chez les malades neutropéniques, notamment leucémiques ou agranulocytaires.
Il existe un tableau particulier de «candidose hépatosplénique», caractéristique du patient ayant reçu une chimiothérapie aplasiante, survenant le plus souvent à distance de l’épisode initial de neutropénie fébrile et après la restauration hématologique. Il associe fièvre, altération de l’état général, hépatosplénomégalie et altération du bilan hépatique. Les hémocultures sont souvent négatives, le diagnostic repose sur des arguments histologiques, l’aspect à l’échographie et au scanner ou l’isolement du germe à partir des fragments biopsiques.
•Système nerveux
Ces localisations sont rares (sauf dans le cas de septicémie avec atteinte myocardique) et se manifestent par un abcès du cerveau ou une méningo-encéphalite, dont le diagnostic est difficile.
•Système locomoteur
Les atteintes ostéo-articulaires à Candida peuvent survenir plusieurs semaines après une septicémie et touchent le plus souvent le genou. Les spondylo-discites touchent principalement les héroïnomanes. Des localisations musculaires (myosites) ont été décrites (en particulier avec Candida tropicalis), surtout chez le patient neutropénique.
•Péritonite
Elle peut être secondaire à une dialyse péritonéale ou à une perforation d’organe creux, ou représenter l’origine ou la conséquence d’une candidose disséminée.
•Folliculites à Candida
Il s’agit d’un syndrome septicémique décrit chez les héroïnomanes avec fièvre, frissons, douleurs diffuses dans les heures suivant l’injection de drogue. Ce syndrome se caractérise par de nombreux nodules douloureux localisés au niveau du cuir chevelu, avec des adénopathies satellites.
•Cas particulier des candidoses néonatales
Les nouveau-nés, particulièrement prématurés, et les nourrissons présentent un risque de candidose augmenté en raison de l’immaturité de leur système immunitaire. Un grand nombre d’entre eux présente ainsi un «muguet» buccal ou un érythème fessier à Candida. La contamination a lieu lors de l’accouchement, les lésions apparaissant quelques jours après. Le «muguet» buccal du nourrisson peut dans certains cas évoluer vers une dissémination aiguë avec obstruction respiratoire et broncho-pneumonie.
En fait, la plupart des candidoses néonatales disséminées (méningite, arthrite, endophtalmie, atteinte rénale) sont liées à l’existence d’un cathéter IV, à une pathologie gastro-intestinale ou pulmonaire préexistante ou à un traitement par les antibiotiques ou les corticoïdes.
Il existe enfin une forme particulière de candidose congénitale correspondant à une acquisition in utero à la faveur d’une infection vaginale ou placentaire, d’une amniotite ou de rupture prolongée des membranes. Il s’agit d’une éruption cutanée précoce surtout sur le tronc et le visage avec vésicules jaunes sur une base érythémateuse, non accompagnée de fièvre.
MÉDICAMENTS UTILISÉS
Classification
Les différents antifongiques utilisés dans le traitement des candidoses sont classés dans les tableaux 55.2 et 55.3.
| *Indications d’AMM limitées au traitement des candidoses oropharyngées chez les patients immunodéprimés (affection maligne, sida) et des candidoses buccales atrophiques. | |||
| **Indications d’AMM limitées au traitement des candidoses vaginales et périnéales récidivantes | |||
| ***Indications d’AMM limitées au traitement des candidoses oropharyngées et/ou oesophagiennes chez les patients infectés par le VIH. | |||
| ****Indications d’AMM limitées au traitement des candidoses cutanées lorsqu’elles ne peuvent être traitées localement. | |||
| Principes actifs | Noms commerciaux | Formes galéniques | Dosages |
|---|---|---|---|
| Polyènes | |||
| amphotéricine B desoxycholate (AmBc) | Fungizone | Poudre pour usage parentéral IV (perfusion) | 50 mg |
| amphotéricine B liposomale | Ambisome | Poudre pour suspension de liposomes pour perfusion | 50 mg |
| amphotéricine B complexe phospholipidique (ABLC) | Abelcet | Suspension injectable à diluer pour perfusion | 100 mg/20 mL |
| Flucytosine | |||
| 5-fluorocytosine (5-FC) | Ancotil | Comprimé sécable | 500 mg |
| Ancotil | Solution injectable pour perfusion | 2,5 g/250 mL (1%) | |
| Imidazolés | |||
| kétoconazole | Nizoral | Comprimé | 200 mg |
| Nizoral | Suspension buvable | 1 mg/gtte (100 mg/c à c) | |
| Triazolés | |||
| fluconazole | Triflucan Triflucan | 50 mg* 50 mg/5 mL | |
Triflucan Béagyne | 100, 200 mg 200 mg/5 mL 150 mg | ||
| Triflucan | Solution injectable pour perfusion | 100 mg/50 mL 200 mg/100 mL 400 mg/200 mL | |
| Itraconazole | Sporanox | 100 mg/10 mL 100 mg 250 mg/25 mL | |
| voriconazole | Vfend | Comprimé Suspension buvable Poudre pour solution à diluer pour perfusion | 50, 200 mg 40 mg/mL 200 mg |
| Échinocandines | |||
| caspofungine | Cancidas à conserver entre 2 et 8 °C | Poudre pour solution à diluer pour perfusion | 50, 70 mg |
| Allylamines | |||
| Terbinafine | Lamisil | Comprimé sécable**** | 250 mg |
| Principes actifs | Noms commerciaux | Formes galéniques | Dosages |
|---|---|---|---|
| Polyènes | |||
| amphotéricine B | Fungizone | Capsule | 250 mg |
| Fungizone | Suspension buvable | 100 mg/mL | |
| Fungizone | Suspension pour application cutanée (lotion) | 3% | |
| nystatine | Mycostatine | Comprimé enrobé | 500 000 UI |
| Mycostatine | Poudre pour suspension buvable | 100 000 UI/mL | |
| Imidazolés | |||
| Daktarin buccal | Gel buccal | 2% (62,5 mg/c. mes.) | |
| Daktarin | Poudre | 2% | |
| Gyno-Daktarin | Capsule vaginale | 400 mg | |
| éconazole | Pévaryl | Crème | 1% |
| Pévaryl | Poudre | 1% | |
| Pévaryl | Spray solution | 1% | |
| Pévaryl | Émulsion fluide | 1% | |
| Génériques: Dermazol, Econazole, Fongéryl, Fongiléine, Mycoapaisyl |  | 1% 1% 1% 1% | |
| Gyno-Pévaryl | Ovule | 150 mg | |
| Gyno-Pévaryl LP | Ovule LP | 150 mg | |
| kétoconazole | Ketoderm | Crème | 2% |
| Isoconazole | Fazol | Crème | 2% |
| Fazol | Émulsion fluide | 2% | |
| Fazol | Poudre | 2% | |
| Fazol G | Ovule | 300 mg | |
| bifonazole | Amycor | Crème | 1% |
| Amycor | Spray-solution | 1% | |
| Amycor | Poudre | 1% | |
| bifonazole + urée | Amycor Onychoset | Pommade | 1% |
| tioconazole | Trosyd | Crème | 1% |
| Gyno-Trosyd | Ovule | 300 mg | |
| oxiconazole | Fonx | Crème | 1% |
| Fonx | Spray-solution | 1% | |
| Fonx | Poudre | 1% | |
| fenticonazole | Lomexin | Crème | 2% |
| Terlomexin | Capsule vaginale | 200 mg | |
| Lomexin | Capsule vaginale | 600 mg | |
| sulconazole | Myk | Crème | 1% |
| Myk | Poudre | 1% | |
| Myk | Solution | 1% | |
| butoconazole | Gynomyk | Ovule | 100 mg |
| omoconazole | Fongamil | Crème | 1% |
| Fongamil | Poudre | 1% | |
| Fongamil | Spray-solution | 1% | |
| Fongarex | Ovule | 900 mg | |
| sertaconazole | Monazol | Crème Ovule | 1% 300 mg |
| Allylamines | |||
| terbinafine | Lamisil | Crème | 1% |
| Antifongiques à usage local | |||
| Amorolfine | Loceryl | Solution pour application locale filmogène | 5% |
| ciclopiroxolamine | Mycoster | Crème | 1% |
| Mycoster | Poudre | 1% | |
| Mycoster | Solution pour application locale | 1% | |
| ciclopirox | Mycoster | Solution pour application locale filmogène | 8% |
| cristal violet et vert de méthyle | Solution de Milian | Solution | 0,25% |
Mécanisme d’action (figure 55.1)
►Polyènes
Ils agissent par altération de la perméabilité de la membrane fongique, après fixation sur les stérols membranaires (ergostérol) et formation de pores ou canaux transmembranaires, entraînant la fuite de constituants cellulaires (protéines), de sodium et de potassium. Ce mode d’action au niveau des stérols membranaires semble expliquer l’antagonisme observé in vitro avec les azolés. D’autres mécanismes d’action ont été proposés: auto-oxydation avec formation de radicaux libres et action immunomodulatrice avec stimulation de l’activité des macrophages. La fixation aspécifique sur les cellules de mammifères (cholestérol) explique sa toxicité en particulier rénale.
 |
| Figure 55.1 Sites d’action des antifongiques. |
In vivo et aux doses thérapeutiques, l’amphotéricine B présente une action fongistatique ou fongicide (dépendante de la concentration de la molécule et du pH, optimal entre 6 et 7,5).
►Flucytosine
La 5-fluorocytosine (5-FC) est un antimétabolite de la cytosine, auquel sont sensibles les champignons susceptibles de la désaminer (par action de la cytosine-désaminase) avec formation de 5-fluoro-uracile (5-FU). Le 5-FU interfère avec la synthèse des acides nucléiques et des protéines. L’action observée in vivo est fongistatique.
►Échinocandines
La caspofungine est la première échinocandine commercialisée, elle inaugure une nouvelle famille d’antifongiques: les inhibiteurs de la synthèse des glucanes. La caspofungine est un lipopeptide semi-synthétique synthétisé à partir d’un produit de fermentation de Glarea lozoyensis.
La caspofungine inhibe la synthèse du β (1,3)-D-glucane (inhibition compétitive de la (1,3) glucane synthase), constituant essentiel de la paroi cellulaire fongique mais absent des cellules de mammifères, ceci expliquant la bonne tolérance de ce médicament.
La caspofungine possède un large spectre antifongique et une action fongicide vis-à-vis de Candida spp.
►Allylamines
La terbinafine agit à une étape précoce de la synthèse de l’ergostérol membranaire par inhibition de la squalène époxydase, entraînant une accumulation intracellulaire de squalène et une déficience en ergostérol, qui seraient responsables de son activité fongicide.
Relation structure-activité
►Polyènes
L’amphotéricine B est un macrolide polyénique composé d’une chaîne polyhydroxylée hydrophile associée à une chaîne polyénique lipophile comprenant sept doubles liaisons conjuguées et un aminosucre, la micosamine.
Cette substance est insoluble dans l’eau. L’adjonction d’un sel biliaire, le désoxycholate, permet d’obtenir une suspension micellaire pouvant être administrée par voie IV.
Plusieurs formulations galéniques lipidiques ont été développées: vectorisation liposomale, complexe phospholipidique (ABLC). Elles doivent permettre une meilleure tolérance de l’amphotéricine B.
Après pénétration à travers la paroi du champignon, les polyènes se fixent sur la membrane et forment des pores transmembranaires, leurs extrémités hydrophiles étant tournées vers la lumière du pore et leurs extrémités lipophiles vers la membrane.
►Flucytosine
La 5-FC est une très petite molécule, dérivée fluorée de la cytosine, active sur la levure après transformation en 5-FU, grâce à la cytosine-désaminase.
►Azolés
Les molécules originales comme le miconazole ou le kétoconazole sont toutes composées d’un noyau imidazole substitué de plusieurs groupements lipophiles, le plus souvent aromatiques (en particulier phényl substitué en 2 et 4 par des halogènes).
Les dérivés comme le fluconazole ou l’itraconazole présentent un ou deux noyaux triazolés, apportant une meilleure stabilité et des caractéristiques pharmacocinétiques plus favorables. Les modifications structurales du fluconazole (substitution d’un cycle triazolé par une fluoropyrimidine, ajout d’un radical méthyle) ayant abouti au voriconazole confèrent à ce dernier une plus grande affinité pour la 14 αdéméthylase avec une activité antifongique supérieure et un spectre plus large.
Pharmacocinétique
►Polyènes
L’amphotéricine B est très peu résorbée après administration par voie orale, seule son utilisation par voie IV permettant le traitement d’une mycose systémique.
Par voie IV après perfusion unique d’1 mg/kg durant 4 à 6 heures, des concentrations sériques de 2 à 4 mg/L sont observées et descendent autour d’1 à 2 mg/L après 24 heures et de 0,25 mg/L pendant plusieurs jours.
La liaison aux protéines est importante (90 à 95%). La distribution suit un modèle tricompartimental avec un volume de distribution de 4 L/kg comprenant un compartiment central et deux compartiments périphériques, l’un d’équilibration rapide, l’autre d’équilibration lente, ce dernier contenant les 2/3 de la quantité totale d’amphotéricine B dans l’organisme.
Le stockage tissulaire est important au niveau du foie (40%), la pénétration est de 2 à 6% dans les poumons et de 0,6 à 2% dans les reins. La diffusion dans le LCR est faible. Le mode d’élimination de l’amphotéricine B est biphasique: la demi-vie plasmatique initiale est de 24 à 48 heures et la demi-vie d’élimination terminale d’environ 15 jours.
L’amphotéricine B n’est pas métabolisée. Son élimination est surtout biliaire et une faible proportion est éliminée dans les urines de façon prolongée pendant plusieurs semaines traduisant le relargage de l’antifongique vers le compartiment central.
L’amphotéricine B n’est pas dialysable.
Les formulations lipidiques d’amphotéricine B présentent des paramètres pharmacocinétiques qui leur sont propres. L’amphotéricine B liposomale (Ambisome) donne en perfusion des concentrations sériques supérieures à celles de la formulation conventionnelle, tandis que celles de l’ABLC (Abelcet) sont plus faibles. La demi-vie plasmatique est en général plus longue que celle de l’amphotéricine B conventionnelle et la demi-vie d’élimination varie suivant la formulation lipidique: comparable pour ABLC, plus courte pour l’amphotéricine B liposomale. Le volume de distribution pour ABLC est plus grand. La distribution est préférentielle pour le foie et la rate, la diffusion au niveau des reins étant plus faible pour les formulations lipidiques, ceci expliquant leur moindre toxicité rénale.
Dans les poumons, l’ABLC présente des concentrations supérieures, tandis que celles obtenues avec l’amphotéri- cine B liposomale sont inférieures à celles obtenues avec la formulation conventionnelle.
►Flucytosine
La résorption digestive de la flucytosine est rapide et importante (90%). Le pic sérique est atteint en 1 heure et l’élimination est rapide (demi-vie de 4 à 6 heures). La fixation protéique est faible, la diffusion dans l’organisme est bonne, y compris dans le LCR où les concentrations sont proches de celles obtenues dans le sérum.
L’élimination se fait sous forme active par voie rénale, elle est réduite en cas d’insuffisance rénale. La 5-FC est dialysable.
►Azolés
•Kétoconazole
Le kétoconazole est utilisable par voie orale dans le traitement des mycoses systémiques et viscérales. Son absorption digestive est variable, fonction en particulier du pH intragastrique, de la prise simultanée d’antisécrétoires ou d’antiacides qui en réduisent la résorption. Son absorption est améliorée lors d’une prise en cours de repas ou après consommation d’une boisson acide à base de cola. La voie injectable n’est pas disponible.
Les pics sériques sont de l’ordre de 2 à 7 mg/L après ingestion de 200 mg. Le kétoconazole est assez fortement lié aux protéines plasmatiques (85%). Il est métabolisé par le foie en composés inactifs éliminés par les selles (50%) et les urines (15%). La diffusion dans l’organisme est bonne, bien qu’assez faible dans la salive et les sécrétions vaginales. Elle est faible dans les urines, la concentration atteinte dans le LCR ne représente que 2 à 4% de la concentration sérique. La demi-vie est de 8 heures.
•Fluconazole
Contrairement aux autres dérivés azolés, le fluconazole est une molécule hydrosoluble. Après administration orale, le fluconazole est résorbé de façon rapide et indépendante de l’alimentation et du pH digestif. La biodisponibilité est de 90%. Le pic sérique obtenu environ 1,5 heure après la prise est de 2 mg/L pour une dose de 100 mg et de 3,4 mg/L pour une dose de 200 mg. La demi-vie d’élimination est d’environ 30 heures.
L’état d’équilibre des concentrations plasmatiques est atteint en 4 à 5 jours (ceci justifiant une dose de charge durant les 3 premiers jours de traitement des candidoses profondes).
Le volume apparent de distribution est voisin de celui de l’eau corporelle totale et le taux de liaison aux protéines plasmatiques est faible (12%). La diffusion est bonne au niveau de l’œil, de la peau, des ongles, de la salive, des sécrétions bronchiques, des urines, du liquide péritonéal et de la prostate. La concentration dans le LCR atteint environ 75% de la concentration plasmatique.
L’élimination se fait principalement par voie rénale et 80% de la dose administrée est retrouvée dans les urines sous forme inchangée. Le fluconazole est dialysable. La clairance du fluconazole est proportionnelle à celle de la créatinine.
•Itraconazole
Comme le kétoconazole, l’itraconazole est insoluble dans l’eau et sa résorption digestive est inconstante. Les gélules présentent une biodisponibilité maximale (environ 55%) lors d’une prise postprandiale ou après la consommation d’une boisson acide à base de cola. La solution buvable, préparée par dissolution de l’itraconazole dans la cyclodextrine, présente à l’inverse une biodisponibilité maximale lors d’une administration en dehors des repas.
Lors d’administrations répétées, l’état d’équilibre est atteint après 2 à 3 semaines pour les gélules (une dose de charge est nécessaire lors des premiers jours en cas d’infection sévère) et après 1 à 2 semaines pour la solution buvable. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont comprises entre 1 et 2 mg/L. Elles sont en général plus basses chez les patients immunodéprimés, notamment chez les neutropéniques affectés par une mucite consécutive à une chimiothérapie.
L’itraconazole est fortement lié aux protéines plasmatiques (99%). Il présente une forte affinité pour les tissus où l’on retrouve des concentrations de 2 à 3 fois supérieures aux concentrations plasmatiques (poumons, reins, foie, os, estomac, rate, muscles). Les concentrations sont négligeables dans la salive, les urines ou le LCR.
La demi-vie est de 30 heures à l’état d’équilibre. L’itraconazole subit un intense métabolisme hépatique. Plus de 30 métabolites ont été identifiés, dont l’hydroxy-itraconazole d’activité identique et dont les concentrations plasmatiques sont en moyenne deux fois plus élevées. L’itraconazole subit une double élimination biliaire (50%) et urinaire (35%), moins de 1% étant éliminé sous forme active dans les urines. L’hémodialyse ou la dialyse péritonéale n’a pas d’influence sur les concentrations plasmatiques.
La forme injectable, disponible à ce jour sous ATU nominative, a été mise au point par dissolution de l’itraconazole dans la cyclodextrine.
•Voriconazole
Le voriconazole est rapidement et presque complètement résorbé après administration orale (biodisponibilité de 96%). L’absorption n’est pas modifiée par les variations du pH gastrique, mais la prise au cours d’un repas riche en graisses diminue l’aire sous la courbe de 24%. Comme pour l’itraconazole, le voriconazole est combiné à une cyclodextrine dans sa forme parentérale. Le pic sérique est atteint en 1 à 2 heures, l’obtention de l’état d’équilibre est accélérée grâce à une dose de charge à J1 (per os ou IV).
Le voriconazole est lié à 58% aux protéines plasmatiques et présente une bonne diffusion dans le foie, les reins, les poumons, l’œil et le cerveau. La demi-vie du voriconazole est de 6 heures et nécessite deux administrations par jour, les différents métabolites sont inactifs, moins de 2% étant éliminé sous forme inchangée dans les urines.
►Échinocandines
La caspofungine est fortement liée aux protéines plasmatiques (97%). La diffusion est bonne dans le foie, les reins, le poumon et l’intestin, mais très faible dans le cerveau (études chez l’animal). La caspofungine est métabolisée par hydrolyse et acétylation avant élimination par les urines (41%) et les fèces (35%).
►Allylamines
La terbinafine présente une bonne résorption digestive (supérieure à 70%). Elle diffuse rapidement à travers le derme/épiderme vers le stratum corneum et également via le sébum vers les follicules pileux, les cheveux et la peau riche en sébum. La terbinafine n’est pas retrouvée dans la sueur. Dans les ongles, le produit pénètre par le lit de l’ongle et pas seulement par la matrice. La terbinafine passe dans le lait maternel.
Le métabolisme relève du cytochrome P450 et entraîne la formation de métabolites moins lipophiles inactifs. L’élimination est essentiellement urinaire (70%). La demi-vie d’élimination est d’environ 17 heures.
CRITÈRES DE CHOIX THÉRAPEUTIQUE
TRAITEMENT DES CANDIDOSES CUTANÉES ET UNGUÉALES
Le diagnostic est essentiellement clinique. Toutefois, un prélèvement avant de débuter le traitement et une mise en culture au laboratoire permettent de le confirmer.
L’examen direct au microscope et la culture des levures en 24 à 48 heures sur milieu de Sabouraud, additionné de chloramphénicol pour inhiber la croissance des bactéries, permettent d’obtenir un résultat rapide et sûr. Le test de filamentation s’effectuant sur une colonie de levure permet de confirmer immédiatement l’espèce Candida albicans.
La biopsie de la peau ou de l’ongle, colorée au PAS, peut être pratiquée en cas de doute.
Candidoses cutanées
Le traitement local est nécessaire et suffisant, du moins s’il est poursuivi de manière régulière et suffisamment prolongée.
Les antifongiques locaux utilisés sont:
– les dérivés imidazolés,
– la terbinafine,
– le ciclopiroxolamine,
– l’amphotéricine B.
Dans certains cas, en particulier dans la perlèche, les intertrigos génito-cruraux, anaux et périanaux, il est recommandé de traiter simultanément un foyer digestif d’entretien par l’emploi d’un antifongique à visée digestive (voir Traitement des candidoses oropharyngées et digestives, infra).
En cas de candidose étendue ou rebelle, particulièrement chez le sujet immunodéprimé ou non immunodéprimé lorsque les facteurs favorisants de la candidose persistent (antibiothérapie par exemple), il peut être nécessaire de recourir à un traitement systémique par terbinafine ou kétoconazole.
Candidoses unguéales
Les traitements antifongiques locaux sont souvent décevants dans les onychomycoses. Les formes galéniques classiques, du type crème, ne peuvent en effet pénétrer de façon satisfaisante à travers la lame unguéale, souvent épaissie par la mycose.
Il en résulte des échecs thérapeutiques ou des récidives, même dans le cas d’une avulsion unguéale chirurgicale ou chimique suivie de l’application d’antifongique topique ou d’un traitement simultané per os.
Les échecs sont surtout observés lors des onychomycoses dermatophytiques ou dues à certaines moisissures (Fusarium, par exemple), moins dans le cas d’onyxis ou périonyxis candidosique.
Il peut être utile en début de traitement de réduire l’épaisseur des ongles malades par des meulages répétés ou d’envisager une avulsion chimique avec une préparation adaptée (urée à 40%, contenue dans Amycor Onychoset, ou iodure de potassium à 50%).
Le traitement local par topique azolé ou solution filmogène de ciclopirox ou d’amarolfine (dispositifs transunguénaux) n’est possible que dans le cas d’infection distale mineure sans atteinte de la région matricielle.
Dans les autres cas, le traitement local doit nécessairement être associé à un traitement anticandidosique par voie orale (terbinafine, itraconazole ou kétoconazole).
TRAITEMENT DES CANDIDOSES OROPHARYNGÉES ET DIGESTIVES
Candidoses oropharyngées
Bien que Candida albicans soit pratiquement toujours l’agent étiologique d’une candidose buccale, l’identification du champignon est la règle avant la mise en route dutraitement.
L’examen mycologique permet de quantifier les colonies.
Un nombre inférieur à 30 est considéré comme la présence normale des levures saprophytes, alors qu’un chiffre supérieur à 30 colonies nécessite un traitement.
L’antifongigramme n’a d’intérêt que lorsque le traitement doit être effectué sur un terrain immunodéprimé, en particulier lors d’une résistance apparue après traitement par le fluconazole.
►Sujet immunocompétent
Le traitement fait appel aux antifongiques locaux :
– amphotéricine B en suspension buvable;
– nystatine;
– miconazole en gel buccal.
En cas d’atteinte bucco-pharyngienne ou bucco-œophagienne, la désinfection du tube digestif peut être obtenue par la prise associée d’amphotéricine B en gélules (6 à 8 par jour en 2 à 3 prises) ou de miconazole en comprimés (6 par jour en 3 à 4 prises).
►Sujet immunodéprimé
Un traitement systémique peut être préféré d’emblée ou après échec d’un traitement local préalable.
Les antifongiques utilisés sont:
– le fluconazole;
– le kétoconazole;
– l’itraconazole
Un traitement prolongé n’est pas souhaitable (notamment par le fluconazole), car il favorise la sélection de souches résistantes et l’apparition des rechutes.
En raison de la fréquence des rechutes chez les sujets immunodéprimés, certains auteurs ont proposé à titre préventif de courtes cures répétées ou des prises bihebdomadaires d’antifongiques systémiques.
Candidoses digestives
►Œsophagites candidosiques
L’endoscopie complétée de prélèvements est l’examen diagnostique essentiel et doit être pratiquée chez tout patient dysphagique.
Le traitement fait appel aux antifongiques à visée digestive (amphotéricine B) ou aux antifongiques systémiques (kétoconazole ou mieux fluconazole et itraconazole), particulièrement sur un terrain immunodéprimé.
En cas d’échec, il est important de rechercher une résistance in vitro du champignon vis-à-vis des dérivés azolés disponibles.
Dans certains cas, particulièrement en cas de dysphagie importante, le recours à la voie parentérale (amphotéricine B, fluconazole) peut être nécessaire, relayée dès que possible par la voie orale.
►Autres candidoses digestives
Dans le cas le plus fréquent de surinfection fongique d’ulcère gastrique ou duodénal, le traitement ne semble indiqué que chez les patients immunodéprimés, en cas d’hémorragies ou de résistance au traitement antiulcéreux avec persistance de la candidose.
Le traitement des candidoses hépatiques confirmées (par laparoscopie) repose sur l’amphotéricine B ou le fluconazole par voie IV. Des instillations biliaires d’amphotéricine B, après extraction de la boule fongique, ont été proposées dans les candidoses biliaires.
TRAITEMENT DES VULVO-VAGINITES CANDIDOSIQUES
La symptomatologie clinique bien caractéristique ne nécessite pas obligatoirement de confirmation biologique. En cas d’examen mycologique, il faut se rappeler que Candida albicans est un saprophyte des voies génitales chez la femme et n’est considéré comme pathogène que si l’examen direct montre des filaments mycéliens ou si la culture révèle un nombre important de colonies.
Le traitement repose sur les imidazolés locaux à usage vaginal (ovule, capsule vaginale), pendant 1 à 3 jours. L’efficacité thérapeutique à court terme est équivalente entre les diverses spécialités. Il est recommandé de leur associer une forme topique en crème ou en lait en cas d’atteinte vulvaire ou cutanée.
En cas de vulvo-vaginite récidivante, il est proposé l’administration le jour de la récidive de fluconazole per os (150 mg en 1 prise) associé à un ovule antifongique monodose le soir.
Le traitement du partenaire n’est pas utile dans le cas le plus fréquent où il est asymptomatique.
TRAITEMENT DES CANDIDOSES INVASIVES
La stratégie de prise en charge d’une candidémie ou d’une candidose viscérale est complexe. Elle doit être individualisée et prendre en compte un certain nombre de facteurs de gravité propres à chaque patient:
– tableau clinique et score de gravité (l’indice de gravité simplifié ou IGSII, par exemple);
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