20. Traitement de l’ostéoporose et de l’ostéomalacie
Chapitre révisé pour cette édition par:
Michel Brazier
Professeur de pharmacie clinique, doyen de la faculté de pharmacie d’Amiens, Praticien hospitalier, Groupe hospitalier Amiens-Sud, Amiens, France
Patrice Fardellone
Professeur de rhumatologie, service de rhumatologie, CHU Amiens, France Généralités
PLAN DU CHAPITRE
Optimisation thérapeutique406
CE QU’IL FAUT RETENIR411
ÉTUDE D’UN CAS CLINIQUE412
Références bibliographiques413
GÉNÉRALITÉS
PHYSIOPATHOLOGIE
Le renouvellement de l’os assure le maintien de sa qualité architecturale, mais également celui de l’homéostasie calcique. Il est environ huit fois plus rapide dans l’os trabéculaire (vertèbre) que dans l’os cortical.
Des interactions ostéoblaste-ostéoclaste sont nécessaires à la phase d’activation du remodelage correspondant à la différenciation ostéoclastique.
Récemment, les relations entre les cellules ostéoformatrices et les cellules de la résorption de l’os ont été mises en évidence sous la forme d’un système ternaire. Ce système implique l’ostéoprotégérine (OPG) synthétisé et sécrété par les ostéoblastes, le RANK (Receptor Activator of nFkappaB) exprimé par l’ostéoclaste et son ligand sur l’ostéoblaste, le RANK-L. Une régulation de la différenciation ostéoclastique est ainsi assurée par ce système commandé par l’ostéoblaste qui lui-même réagit à différents stimuli, activateurs ou inhibiteurs. L’OPG est un inhibiteur naturel de ce système d’activation ostéoclastique (Roux, 2003).
Ainsi, des facteurs systémiques mais aussi des facteurs locaux (cytokines, facteurs de croissance) régulent les activités des cellules osseuses. Parmi les facteurs endocriniens, seule la calcitonine agit clairement sur la résorption puisque les ostéoclastes possèdent de nombreux récepteurs pour cette hormone. En revanche, l’activité de différenciation ostéoclastique de l’hormone parathyroïdienne serait médiée par une cytokine ostéoblastique. De la même façon, l’augmentation du nombre des ostéoclastes lors de la carence en œstrogène est due à une cytokine ostéoblastique, l’interleukine 6 (IL-6). Cependant, des récepteurs aux œstrogènes ont été découverts sur ces deux types de cellules, ceci dans différentes espèces animales. Les mécanismes d’action des hormones calciotropes sur l’activité ostéoblastique ont été élucidés. Certains fragments de la parathormone sont impliqués dans la liaison de cette hormone à son récepteur. De même, le calcitriol (1,25 dihydroxy Vit. D3), métabolite actif de la vitamine D, a de nombreux effets sur les cellules ostéoblastiques. Il se lie à des récepteurs spécifiques et ses effets varient en fonction de l’état de différenciation des cellules modulant ainsi l’activité ostéoblastique. La régulation des ostéoblastes est ici encore assurée par des facteurs de croissance et accessoirement par les cytokines. Les facteurs de croissance sont présents dans la matrice osseuse et libérés lors de la résorption osseuse. Ils participent ainsi à la différenciation et à la prolifération ostéoblastiques. Ils sont probablement impliqués en tant que facteurs de couplage de ces activités. Enfin, les effets de plusieurs hormones (hormones thyroïdiennes, insuline, glucocorticoïdes) sur les processus de résorption et de formation ont été reconnus (de Vernejoul, 1993).
La régulation du métabolisme osseux est complexe. Elle met en jeu de nombreux mécanismes qui assurent un équilibre entre les différentes activités. Cependant, lorsque la vitesse de résorption dépasse celle de la formation et quand le nombre d’unités actives augmente, survient alors une perte osseuse et une fragilisation de l’os.
► Ostéoporose
L’ostéoporose peut être définie par une diminution de la masse osseuse associée à des modifications architecturales responsables d’un risque fracturaire accru. La masse osseuse mesurée par ostéodensitométrie est un facteur prédictif précis du risque de fracture (Consensus Development Conference, 1993). Le diagnostic de maladie ostéoporotique est réalisé à partir de la mesure de la densité minérale osseuse (DMO) par absorptiométrie biphotonique.
La probabilité d’apparition de l’ostéoporose est déterminée par la vitesse et la durée de la perte osseuse après constitution du pic de masse osseuse. Ce dernier est acquis en général au cours de la deuxième décennie. La diminution de la masse osseuse est ensuite progressive avec une accélération chez la femme à la ménopause en raison de la carence brutale en œstrogènes (ostéoporose postménopausique ou ostéoporose de type I). Les vertèbres riches en os trabéculaire sont préférentiellement les sites principaux de la perte osseuse précoce (tassements vertébraux avec déformation).
Dans les deux sexes, la diminution est progressive avec l’âge. Les déterminants principaux de l’ostéoporose sénile ou ostéoporose de type II sont les carences nutritionnelles (calcium, vitamine D) et l’hygiène de vie (absence d’exercice physique, alcool, tabac, etc.). L’insuffisance vitaminique D par défaut d’ensoleillement (synthèse cutanée de vitamine D) et d’hydroxylations hépatique et/ou rénale, l’insuffisance calcique qui résulte de la précédente ou par défaut d’apport, participent largement à la stimulation parathyroïdienne responsable d’une hyperrésorption osseuse (tableau 18.1).
Cette division des ostéoporoses primitives en type I et II n’est pas inutile. Toutefois, il est évident que la frontière entre les deux types est mal limitée (Riggs, 1986).
Des facteurs de risque multiples ont été encore identifiés: anorexie mentale, hyperprolactinémie, myélome multiple, hyperthyroïdie ou encore hyperparathyroïdie primitive, interventions chirurgicales (ovariectomie-gastrectomie), administration prolongée de glucocorticoïdes (ostéoporose cortisonique), d’hormone thyroïdienne et d’agoniste/antagonistes de la Gn-RH (ou LH-RH).
Le diagnostic d’ostéoporose est basé sur la réduction de la densité minérale osseuse d’au moins 2,5 écarts type par rapport au pic de masse osseuse d’une population de référence. La définition densitométrique établie par l’OMS distingue les patients ayant une densité osseuse normale, les patients ostéopéniques (DMO < – 1 DS) et ostéoporotiques (DMO < – 2,5 DS).
► Ostéomalacie
L’ostéomalacie, comme l’ostéoporose, est une affection métabolique qui concerne le squelette dans sa globalité (Marie, 1996). Elle se caractérise par un important retard de minéralisation de la matière osseuse nouvellement formée, ce qui conduit à une accumulation anormale de tissu ostéoïde non calcifié.
Actuellement, plusieurs types d’ostéomalacie sont décrits. Dans les pays médicalisés, l’ostéomalacie par carence en vitamine D, associée chez l’enfant au rachitisme, est peu fréquente, mais non complètement éradiquée.
Les causes sont nombreuses, une classification des ostéomalacies a pu être établie (tableau 20.2). Elles sont provoquées par des pathologies diverses, un dysfonctionnement digestif ou rénal. Elles peuvent aussi être iatrogènes ou oncogènes. Les ostéomalacies génétiquement transmissibles présentent un tableau clinique caractéristique.
| Ostéomalacies dépendantes de la vitamine D et de son métabolisme |
|---|
| Carence d’apport Malabsorptions digestives Défaut d’hydroxylation Ostéodystrophie rénale Rachitisme vitamino-D-dépendant (types I et II) |
| Ostéomalacies secondaires à une fuite rénale des phosphates |
| Hypophosphatémie familiale vitamino-résistante Syndrome de Fanconi Ostéomalacie oncogénique Acidose tubulaire Hypophosphatémie avec hypercalciurie |
| Ostéomalacies sans anomalie vitaminique ou tubulaire |
| Hypophosphatasie Chondrodysplasie métaphysaire Ostéomalacie axiale Ostéomalacie toxique Ostéomalacie et carcinome prostatique |
Le diagnostic d’une ostéomalacie nécessite une analyse clinique, radiologique et histologique.
Les manifestations cliniques ne sont observées que dans les formes sévères. Dans la majorité des cas, seules des douleurs diffuses du rachis, des côtes et du bassin constituent le tableau clinique. Très fréquemment, une myopathie responsable de douleurs musculaires est retrouvée. Elle pourrait être induite par l’hypophosphatémie ou la carence en vitamine D elle-même.
À la radiographie, l’ostéomalacie se signale par une hypertransparence osseuse qui se caractérise par un aspect flou et par des pseudo-fractures appelées fissures.
Les examens biologiques standards peuvent parfois être discriminants. Dans les ostéomalacies carentielles, quelle que soit leur cause, calcémie et phosphorémie sont diminuées et les phosphatases alcalines sont élevées. Le dosage du métabolite hydroxylé, la 25-OH vitamine D, constituant le meilleur reflet de la réserve vitaminique D, est très faible, inférieur à 5 ng/mL.
Lorsque le diagnostic d’ostéomalacie ne peut être établi avec précision, une biopsie osseuse s’impose. En effet, dans un cas sur deux, les signes cliniques, radiologiques et biochimiques sont insuffisants. Le prélèvement est réalisé en crête iliaque. L’os non décalcifié est inclus dans une résine synthétique afin d’obtenir des coupes histologiques sur lesquelles seront appliquées des méthodes d’analyses semi-quantitatives des paramètres histomorphométriques de formation et de résorption de l’os. Ainsi, l’ostéomalacie se caractérise par une hyperostéoïdose (augmentation de l’épaisseur des liserés ostéoïdes) associée à un défaut de minéralisation (réduction de la vitesse et des surfaces en voie de minéralisation).
MEDICAMENTS DE L’OSTEOPOROSE
Les traitements de l’ostéoporose visent à prévenir la perte osseuse à la période où elle survient (ménopause, vieillissement) et, plus récemment, à obtenir un gain de masse osseuse lorsque le risque de fracture est important (de Vernejoul, 1995). Ainsi, il est préconisé d’agir sur les déterminants majeurs de l’ostéoporose:
– la carence œstrogénique responsable d’une augmentation du remodelage osseux et d’un déséquilibre entre résorption et formation chez la femme à la ménopause, ceci d’autant plus qu’elle survient précocement. Chez les femmes âgées ménopausées depuis plus de dix ans, cette carence contribue encore à la perte osseuse puisque l’œstrogéno thérapie chez la femme de plus de 65 ans permet de freiner la perte osseuse, voire d’entraîner un gain osseux. Une alternative à l’œstrogénothérapie substitutive est proposée, il s’agit des médicaments modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes;
– les insuffisances en calcium et en vitamine D responsables de l’augmentation des concentrations sanguines en hormone parathyroïdienne. Une relation négative entre densité osseuse (col du fémur ou colonne vertébrale) et les valeurs circulantes de parathormone a été mise en évidence. La supplémentation calcique chez les sujets âgés stabilise la densité osseuse. La double supplémentation vitaminique et calcique, en particulier chez les sujets en institution évite la perte osseuse et les fractures par le biais d’une normalisation des concentrations en parathormone.
Il est également proposé d’agir directement sur la cible de choix, à savoir l’ostéoclaste pour bloquer le processus de destruction osseuse, par administration de calcitonine mais principalement par l’utilisation des bisphosphonates.
Récemment, un nouveau traitement de la fragilité osseuse a été proposé, il s’agit du ranélate de strontium. Il agit, simultanément, sur l’ostéoclaste en diminuant la différenciation et l’activité de résorption et sur l’ostéoblaste pour augmenter la formation osseuse. C’est un médicament qui rééquilibre le métabolisme osseux en faveur de la formation.
D’autres médicaments stimulant la formation osseuse sont encore utilisés. Les sels de fluor sont maintenant abandonnés, en revanche, la parathormone en injection continue, associée à une supplémentation vitamino-calcique, est proposée.
Classification des antiostéoporotiques
Les médicaments utilisés et actuellement commercialisés en France (Vidal, 2006) sont classés dans le tableau 20.3. Nous distinguons les antiostéoporotiques spécifiques avec les bisphosphonates, les médicaments modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes, le strontium, la parathormone, et encore la calcitonine et les antiostéoporotiques non spécifiques représentés par les supplémentations hormonales ou vitamino-calciques. Les médicaments à base de vitamine D ou de ses dérivés, et à base de calcium éventuellement en association, sont présentés dans les traitements de l’ostéomalacie.
| Principes actifs | Noms commerciaux | Formes galéniques | Dosages |
|---|---|---|---|
| Antiostéoporotiques spécifiques | |||
| Calcitonine | |||
| calcitonine salmine synthétique | Cadens | Solution injectable (IM/SC) | 50 UI/mL ou 80 UI/mL |
| Calcitonine Pharma II | Solution injectable (IM/SC) | 50 et 100 UI/mL | |
| Calsyn | Solution injectable (IM/SC) | 50 UI/0,5mL et 100 UI/mL | |
| calcitonine humaine synthétique | Miacalcic | Solution injectable (IM/SC) | 50 UI/mL 80 UI/0,8mL |
| Cibacalcine | Poudre usage parentéral | 0,5 et 0,25mg | |
| Biphosphonates | |||
| acide alendronique | Fosamax | Comprimé | 10, 70mg |
| acide alendronique + vitamine D | Fosavance | Comprimé | 70mg, 2 800 UI |
| acide risédronique | Actonel | Comprimé | 5, 30mg |
| acide ibandronique | Bouviva | Comprimé, solution injectable (IV) | 2,5/150mg, 3mg |
| acide étidronique | Didronel | Comprimé | 400mg |
| MoSARE | |||
| raloxifène | Evista, Optruma | Comprimé | 60mg |
| Strontium | |||
| ranélate de strontium | Protelos | Granulés pour suspension buvable | 2 g |
| Parathormone | |||
| tériparatide | Forsteo | Solution injectable (SC) | 750 μg |
| Antiostéoporotiques non spécifiques | |||
| Œstrogènes | |||
| voie orale | |||
| 17-β-estradiol anhydre | Estreva | Comprimé | 1,5mg |
| 17-β-estradiol anhydre, micronisé | Estroferm | Comprimé | 1, 2mg |
| 17-β-estradiol micronisé | Oromone | Comprimé | 2,0mg |
| Îstrogènes sulfoconjugués | Prémarin | Comprimé | 0,625, 1,25mg |
| 17-β-estradiol micronisé (valérate) | Progynova | Comprimé | 1, 2mg |
| 17-β-estradiol micronisé | Provames | Comprimé | 2mg |
| voie percutanée | |||
| 17-β-estradiol | Dermestril | Disp. transdermique | 25, 50, 100 μg/24 heures 2, 4, 8 ng/disp |
| 17-β-estradiol | Estraderm TTS | Disp. transdermique | 25, 50, 100 μg/24 heures |
| estradiol anhydre | Estreva | Gel transdermique | 0,5mg/pression |
| estradiol | Menorest | Disp. transdermique | 37,5, 50, 75, 100mg/24 heures 3, 2/4, 3/6, 6/8, 6mg/disp. |
| estradiol hémihydraté | Îsclim | Disp. transdermique | 25, 50, 100mg/24 heures 5, 10, 20mg/disp |
| 17-β-estradiol anhydre | Îstrodose | Gel transdermique | 60mg/100 g 0,75mg/pression |
| 17-β-estradiol anhydre | Îstrogel | Gel transdermique | 60mg/100 g 0,75mg/pression |
| estradiol | Systen | Disp. transdermique | 50mg/24 heures |
| Œstroprogestatifs | |||
| séquentiel | |||
| estradiol valérate micronisé cyprotérone acétate micronisé | Climène | Comprimé | 2mg/1mg cp. |
| estradiol valérate médroxyprogestérone acétate | Divina | Comprimé | 2mg/10mg |
| 17-β-œstradiol + noréthistérone | Kliogest | Comprimé | 2mg/1mg |
| non séquentiel | |||
| 17-β-œstradiol + noréthistérone | Trisequens | Comprimé | 2mg/2mg/2mg/1mg |
Les antiostéoporotiques fluorés ont été retirés du marché en raison d’un mauvais rapport bénéfice/risque.
Mécanisme d’action
► Antiostéoporotiques spécifiques
Les bisphosphonates inhibent l’activité de résorption des ostéoclastes sans altérer la formation d’os nouveau par les ostéoblastes (Fleisch, 1993). Ils se fixent préférentiellement aux sites actifs de résorption, sous les ostéoclastes. Au cours de l’acidification par les ostéoclastes de l’interface osseuse, les bisphosphonates sont libérés dans l’espace de résorption. Ils sont alors responsables d’une altération de la morphologie des ostéoclastes avec anomalies du cytosquelette et modification de la bordure plissée. Récemment, il a été montré que les bisphosphonates stimulent l’apoptose des ostéoclastes et par conséquent réduisent leur durée de vie permettant une régulation du processus exagéré de résorption osseuse.
Les SERM (abréviation anglo-saxonne: Selective Estrogen Receptor Modulator) ou MoSARE (modulateur sélectif de l’activation des récepteurs aux œstrogènes) dont le raloxifène est le seul traitement actuellement disponible ont un mécanisme d’action qui n’est pas encore totalement élucidé. Le raloxifène agit sur les récepteurs œstrogéniques α et β, les complexes ainsi formés modifient la réponse de certains gènes cibles en se liant soit à un élément de réponse spécifique des œstrogènes, soit à un élément de réponse spécifique du raloxifène, soit à d’autres sites génomiques. La diversité de l’expression des 2 types de récepteur œstrogénique, et la variation des facteurs de transcription, expliquent la sélectivité d’action de ces molécules, ayant un effet bénéfique osseux, sans avoir d’effet néfaste ni sur l’endomètre, ni le sein.
La parathormone en sécrétion continue augmente la prolifération des cellules ostéoblastiques après activation de la protéine-kinase C (Cummings, 1990). La parathormone 134, qui représente la séquence des 34 acides aminés de l’extrémité amino-terminale de la parathormone humaine, reproduit les effets de la parathormone, principal régulateur du métabolisme phosphocalcique au niveau osseux et rénal. Il s’agit de la séquence active de la parathormone humaine qui stimule la formation osseuse par un effet direct sur l’ostéoblaste et augmente l’absorption du calcium, la réabsorption tabulaire du calcium et l’excrétion rénale du phosphate.
Le strontium sous sa forme ranélate est un ion divalent qui, à l’instar du calcium, présente un fort tropisme osseux. Le strontium s’adsorbe aux cristaux d’hydroxyapatite où il exerce ces effets sur les cellules osseuses. Il permet d’augmenter la densité minérale osseuse, par une diminution de la résorption osseuse en favorisant l’apoptose des ostéoclastes et l’inhibition de la différenciation des précurseurs ostéoclastiques d’une part, et par une majoration de la formation osseuse en favorisant la synthèse de la matrice protéique de l’os.
► Antiostéoporotiques non spécifiques
La supplémentation hormonale à partir de l’administration d’œstrogène (estradiol, estriol ou estrone) agit par l’intermédiaire de récepteurs sur les ostéoblastes. Elle freine la production de différents facteurs locaux appelés cytokines, principalement l’interleukine 6 (IL-6), également l’Interleukine 1 (IL-1) et le Tumor Necrosis Factor (TNF) qui stimulent l’activité de différenciation des ostéoclastes. Les œstrogènes permettent ainsi de réduire le nombre des ostéoclastes, mais aussi de freiner leur activité (Lemaire, 1992).
La supplémentation calcique et/ou vitaminique D chez les patients carencés freinent la sécrétion parathyroïdienne. La diminution de la parathormone circulante, par l’intermédiaire d’une cytokine ostéoblastique, réduit le nombre des ostéoclastes et leur activité de résorption.
La parathormone en sécrétion continue augmente la prolifération des cellules ostéoblastiques après activation de la protéine-kinase C et diminue leur activité (Cummings, 1990).
Relation structure-activité
► Antiostéoporotiques spécifiques
Calcitonines
Ce sont des polypeptides synthétiques constitués de 32 AA reproduisant la séquence de la calcitonine humaine ou salmine. Les propriétés de la calcitonine salmine sont identiques à celles des calcitonines de mammifères avec une activité par milligramme multipliée par 25 à 50 et une durée d’action prolongée.
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