54. Traitement de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine
Isabelle Vincent
Praticien hospitalier, pharmacien, hôpital Bicêtre, AP-HP Paris, Kremlin-Bicêtre, France
Cécile Goujard
Praticien hospitalier, médecine interne, hôpital Bicêtre, AP-HP Paris, Kremlin-Bicêtre, France
Anne-Marie Taburet
Praticien hospitalier, pharmacien, hôpital Bicêtre, AP-HP Paris, Kremlin-Bicêtre, France
PLAN DU CHAPITRE
Critères de choix thérapeutique1073
Optimisation thérapeutique1079
CE QU’IL FAUT RETENIR1090
ÉTUDE DE CAS CLINIQUES1090
Références bibliographiques1092
GÉNÉRALITÉS
Les premiers cas de sida, ou syndrome d’immunodéficience acquise, ont été décrits en juin 1981 aux États-Unis chez de jeunes homosexuels masculins, puis très rapidement également en Europe. Compte tenu des caractéristiques épidémiologiques de ce syndrome, un virus transmissible par voie sexuelle et par voie sanguine a été rapidement suspecté comme agent responsable. Le déficit immunitaire profond et la présence de polyadénopathies persistantes qui accompagnent le plus souvent cette maladie, ont orienté la recherche vers un virus dont le refuge serait les cellules immunes des organes lymphoïdes. C’est ainsi qu’à partir de cellules lymphoïdes ganglionnaires d’un patient fut identifié, dès 1983, un rétrovirus humain encore inconnu à l’époque, dénommé quelques années plus tard, le virus de l’immunodéficience humaine (VIH). En 1985, la notion de variabilité génétique du VIH était évoquée par l’analyse de virus de différents patients et, en 1986, un second virus, apparenté au premier, mais génétiquement distinct, était découvert chez des patients originaires d’Afrique de l’Ouest, et atteints eux aussi, d’un sida. Ces virus, de la même famille, furent alors dénommés VIH-1 et VIH-2.
PHYSIOPATHOLOGIE
Le VIH est certainement, à l’heure actuelle, le virus humain ayant fait l’objet d’études les plus nombreuses et le mieux connu. Il affecte le système immunitaire en infectant les cellules centrales de ce système: les cellules porteuses du récepteur CD4, lymphocytes T CD4+ et cellules de la lignée monocytaire et macrophagique présentatrices d’antigènes. Il s’ensuit un déficit de l’immunité cellulaire, d’évolution progressive dominé par un déficit à la fois quantitatif et qualitatif des lymphocytes CD4, cible principale du virus.
Les virus VIH ont une structure commune à tous les lentivirus, classés dans la famille des rétrovirus. Ils possèdent une enveloppe composée de deux glycoprotéines: la gp120 reconnaissant le récepteur cellulaire lymphocytaire CD4 et la gp41 transmembranaire qui assure la fusion virus/cellule cible. À l’intérieur, la capside (protéine p24, protéine p17) renferme deux brins d’ARN génomique et trois enzymes: la transcriptase inverse, une intégrase et une protéase. Ce sont ces enzymes qui permettent la transcription du génome et l’intégration de l’ADN proviral dans l’ADN cellulaire.
On peut schématiquement classer les étapes du cycle réplicatif du VIH en événements précoces et en événements tardifs (figure 54.1).
 |
| Figure 54.1 Cycle de réplication du VIH. TI: transcriptase inverse; IN: intégrase virale; PR: protéase virale. (d’après Mouscadet et Deprez, 2003) |
Les événements précoces sont:
– la reconnaissance et l’entrée du virus dans la cellule hôte: fixation du virus sur le récepteur cellulaire principal, le CD4, associé à un corécepteur membre de la famille des récepteurs des chimiokines, CCR-5 ou CXCR-4, puis fusion des membranes virale et cellulaire;
– la rétrotranscription de l’ARN viral en un ADN complémentaire (grâce à la transcriptase inverse);
– l’intégration de l’ADN viral dans l’ADN de la cellule hôte (grâce à l’intégrase).
Les événements tardifs sont:
– la fabrication des éléments constitutifs de nouveaux virions;
– le découpage et l’assemblage des composants des nouvelles particules virales matures (grâce à la protéase);
– le bourgeonnement et la libération de virions matures infectieux.
Cellules cibles du virus de l’immunodéficience humaine
Ce sont essentiellement:
– les lymphocytes CD4 dans lesquels le VIH se réplique rapidement. À ce jour, on considère que l’élément essentiel dans la pathogenèse du VIH est le niveau massif de la production virale et de son renouvellement. Les estimations actuelles suggèrent qu’au moins 10 milliards de particules de VIH sont produites et détruites chaque jour et que la demi-vie du virus dans le plasma est d’environ 6 heures;
– les cellules présentatrices d’antigène porteuses du récepteur CD4 telles que les macrophages, les cellules microgliales, les cellules de Langerhans ou encore les cellules dendritiques. Dans la plupart de ces cellules présentatrices d’antigène, le VIH se réplique peu. Le rôle de ces cellules et de leur infection persistante en tant que réservoir de virus est démontré. De plus, les cellules de Langerhans et les cellules dendritiques jouent un rôle déterminant dans la transmission du virus au niveau des muqueuses génitales.
Émergence de résistances
Les enzymes de réplication du VIH (transcriptase inverse, ARN polymérase, etc.) ont la particularité de commettre un nombre d’erreurs relativement important (une erreur pour 1 000 nucléotides copiés). Cette particularité, associée à un taux de réplication extrêmement élevé, (demivie de quelques heures), explique la capacité du virus à s’adapter à son environnement: sélection de variants lui permettant d’échapper progressivement à la réponse immune, sélection de mutants résistants qui lui permettent d’échapper à l’action des antirétroviraux. L’émergence de souches mutantes étant directement liée à la capacité de réplication du virus, on comprend pourquoi une activité antivirale extrêmement puissante est nécessaire pour éviter la production de mutants résistants par pression de sélection.
CLINIQUE
L’évolution se fait schématiquement en trois phases: la primo-infection, le stade précoce et le stade avancé.
► Primo-infection
La primo-infection par le VIH est symptomatique dans 30 à 70% des cas et survient dans les 2 à 4 semaines qui suivent l’exposition. La séroconversion est retardée par rapport à cette phase symptomatique. Les examens diagnostiques précoces sont la mesure de l’ARN VIH plasmatique et/ou la recherche de l’antigénémie p24. Pendant cette phase, le niveau d’ARN viral plasmatique est souvent très élevé, pouvant atteindre plusieurs millions de copies/mL. À ce stade, la sérologie VIH est encore négative. Le tableau clinique le plus souvent retrouvé est un syndrome mononucléosique non spécifique (fièvre, adénopathies disséminées, pharyngite érythémateuse, rash cutané, manifestations neurologiques). L’aspect très banal de ce syndrome de primo-infection rend très probable sa sous-estimation. Quelle que soit la sévérité du syndrome clinique initial, celui-ci va disparaître spontanément dans des délais variables. La présence et la sévérité de cette phase clinique initiale sont corrélées à la rapidité d’évolution ultérieure. La sérologie VIH se positive dans un délai d’un mois suivant la contamination.
► Stade précoce
Il s’agit d’une phase peu ou pas symptomatique, s’accompagnant d’une perte moyenne de lymphocytes CD4 circulants de 60 à 80/mm3/an.
► Stade avancé et sida
Sans traitement, le temps médian entre la séroconversion et la survenue du sida est estimé, selon les études, entre 8 ans et 13 ans. Après le passage au sida et toujours en l’absence de traitement, la progression vers le décès survient rapidement avec une médiane de survie de 9 mois et la plupart des patients a une espérance de vie inférieure à 2 ans. L’utilisation des traitements actuellement disponibles permet une restauration immunitaire, entraînant une diminution spectaculaire de la fréquence des infections opportunistes et une amélioration significative de la survie.
À ce titre, deux paramètres sont fondamentaux pour suivre l’évolution de la maladie et l’efficacité du traitement:
– la mesure de l’ARN VIH plasmatique (charge virale) qui a une valeur prédictive quant à la vitesse de progression de la maladie (le déficit immunitaire progresse plus vite si la charge virale est élevée) et dont la variation sous traitement permet de prévoir l’efficacité à long terme de celui-ci. Des études ont montré qu’un impact significatif sur la survie est associé à l’obtention d’un niveau d’ARN VIH au-dessous du seuil de 50 copies/mL (charge virale indétectable);
– le nombre de lymphocytes CD4 qui reflète l’importance de la destruction du système immunitaire par le VIH. Prévenir leur diminution et restaurer un nombre > 350/mm3 sont les objectifs du traitement. C’est également en fonction du nombre de lymphocytes CD4 que sera instauré un traitement prophylactique des infections opportunistes.
CLASSIFICATION DE L’INFECTION PAR LE VIH
L’infection par le VIH est classée en trois stades selon la classification CDC 1993: A (asymptomatique), B (infections opportunistes mineures, pathologies favorisées ou aggravées par l’existence d’un déficit immunitaire, ou symptômes liés au VIH lui-même), C (infections opportunistes, cancers et pathologies liées au VIH lui-même) (voir tableau 54.1).
| Catégorie A | Catégorie B | Catégorie C = side |
|---|---|---|
– Infection VIH asymptomatique – Lymphadénopathie persistante – Primo-infection Symptomatique | – Angiomatose bacillaire – Candidose oropharyngée – Candidose vaginale persistante, fréquente ou qui répond mal au traitement – Dysplasie du col (modérée ou grave), carcinome in situ – Syndrome constitutionnel: fièvre (38,5 °C) ou diarrhée supérieure à 1 mois – Leucoplasie chevelue de la langue – Zona récurrent ou envahissant plus d’un dermatome – Purpura thrombocytopénique idiopathique – Salpingite, en particulier lors de complications par des abcès tubo-ovariens – Neuropathie périphérique | – Candidose bronchique, trachéale ou pulmonaire – Candidose oesophagienne – Cancer invasif du col utérin – Coccidioïodomycose, disséminée ou extrapulmonaire – Cryptococcus extrapulmonaire – Cryptosporidiose intestinale supérieure à 1 mois – Infection à CMV (autre que foie, rate ou ganglions) – Rétinite à CMV (avec altération de la vision) – Encéphalopathie due au VIH – Infection herpétique, ulcères chroniques supérieurs à 1 mois ou infection bronchique, pulmonaire ou oesophagienne – Histoplasmose disséminée ou extrapulmonaire – Isosporidiose intestinale chronique (supérieure à 1 mois) – Sarcome de Kaposi – Lymphome de Burkitt – Lymphome immunoblastique – Lymphome cérébral primaire – Infection à Mycobacterium avium ou kansasii, disséminée ou extrapulmonaire – Infection à Mycobacterium tuberculosis, quel que soit le site (pulmonaire ou extrapulmonaire) – Pneumopathie bactérienne récurrente – Leuco-encéphalopathie multifocale progressive – Septicémie à salmonelle non typhi récurrente, – Toxoplasmose cérébrale – Syndrome cachectique dû au VIH |
Ces catégories sont subdivisées en trois sous-catégories (1, 2 ou 3) en fonction du nombre de lymphocytes CD4 (voir tableau 54.2).
| LPG: lymphadénopathie généralisée. | |||
| Nombre de lymphocytes CD4 | Catégories cliniques | ||
|---|---|---|---|
| (A) Asymptomatique primo-infection ou LPG | (B) Symptomatique, sans critères (A) ou (C) | (C) Sida | |
| > 500/mm3 | A1 | B1 | C1 |
| 200 à 499/mm3 | A2 | B2 | C2 |
| < 200/mm3 | A3 | B3 | C3 |
Lorsqu’un sujet a présenté une pathologie sida, il est classé définitivement dans cette catégorie.
MÉDICAMENTS UTILISÉS
– les inhibiteurs de la transcriptase inverse analogues nucléosidiques ou nucléotidique (INTI) ou non (INNTI), qui bloquent la transcription de l’ARN viral en ADN proviral;
– les inhibiteurs de la protéase virale (IP) qui inhibent le clivage des protéines virales;
– un inhibiteur d’entrée, l’enfuvirtide ou T20.
Sont en cours de développement:
– des inhibiteurs des récepteurs CCR-5;
– des inhibiteurs de l’intégrase qui bloquent l’intégration de l’ADN viral dans le génome cellulaire.
Les recommandations actuelles sont de traiter d’emblée par une «trithérapie» associant 2 INTI et un INNTI ou un IP. Les molécules actuellement disponibles ont une efficacité antivirale importante; l’amélioration des formes galéniques et/ou l’utilisation de faibles doses de ritonavir afin d’améliorer les caractéristiques pharmacocinétiques et donc l’exposition aux molécules substrats du cytochrome P450 3A (CYP3A) permet de diminuer le nombre de prises ou d’unités à chaque prise et ainsi de favoriser l’observance, voire de limiter les effets indésirables.
La mise à disposition de médicaments dont la demi-vie plasmatique ou intracellulaire autorise une prise journalière est également un facteur d’amélioration de l’observance. Ainsi, l’éfavirenz est disponible en comprimés dosés à 600 mg (1 cp./j), le lopinavir/ritonavir en comprimés dosés à 200/100 mg (2 cp. matin et soir), le saquinavir en comprimés dosés à 500 mg (2 cp. matin et soir avec une gélule de ritonavir) et l’amprénavir sous forme de fosamprénavir dosé à 700 mg (équivalent à 600 mg d’amprénavir, 1 cp. matin et soir avec une gélule de ritonavir). Parmi les INTI, seules la zidovudine et la stavudine ne peuvent pas être administrées en 1 prise par jour.
Depuis la précédente édition, les médicaments suivants ont été retirés du marché (ou sont très peu utilisés):
– zalcitabine (Hivid);
– delavirdine (Rescriptor);
– saquinavir capsule molle (Fortovase);
– amprénavir dosé à 150 mg (Agénérase), remplacé par la prodrogue, le fosamprénavir (Telzir), comprimé dosé à 700 mg (qui libère 600 mg d’amprénavir);
– ritonavir pleine dose pour son activité antirétrovirale.
Mécanisme d’action en fonction des étapes du cycle réplicatif du virus de l’immunodéficience humaine
► Médicaments inhibiteurs de la transcriptase inverse
• Analogues nucléosidiques (INTI): zidovudine, didanosine, zalcitabine, stavudine, lamivudine, emtricitabine, abacavir ou nucléotidique: ténofovir
Les analogues nucléosidiques sont des prodrogues qui inhibent la réplication du virus VIH par l’intermédiaire de leur dérivé triphosphorylé intracellulaire. En se liant à la transcriptase inverse, ces dérivés empêchent l’incorporation du nucléoside naturel dans l’ADN viral et induisent la terminaison de l’élongation de sa chaîne puisqu’ils ne possèdent pas le groupement 3’hydroxy du nucléoside naturel qui permet la liaison à la base suivante.
Le ténofovir est un analogue nucléotidique de l’adénine (le phosphonométhoxypropyl-adénine ou PMPA). Le composé actif est le ténofovir diphosphate. In vitro, il présente une efficacité sur des virus résistants aux nucléosides.
• Analogues non nucléosidiques (INNTI): névirapine, éfavirenz
De structure chimique différente des analogues nucléosidiques, ces composés sont des inhibiteurs non compétitifs de la transcriptase inverse du VIH-1 mais sont inactifs visà-vis du VIH-2. Ils diminuent l’activité de l’enzyme sans interférer avec la fixation de l’ARN viral, des amorces d’ADN ou des désoxynucléotides triphosphates. Ils ont la particularité de se fixer au niveau d’une poche hydrophobe adjacente au site catalytique de l’enzyme dont ils modifient la mobilité et la conformation. Ces produits peuvent présenter une activité antirétrovirale importante mais ils se caractérisent tous par l’émergence rapide de résistances en situation d’échec virologique.
► Médicaments inhibiteurs de la protéase (IP): indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, (fos)amprénavir, lopinavir, atazanavir, tipranavir
Classification
Les médicaments actuellement commercialisés en France sont regroupésdans les Tableau 54. 3, Tableau 54.4, Tableau 54.5 and Tableau 54.6, en fonction de leur classe pharmacologique.
| DCI | Nom commercial | Forme galénique | Dosage |
|---|---|---|---|
| enfuvirtide | Fuzeon | Solution injectable | 90 mg/mL |
| DCI | Noms commerciaux | Formes galéniques | Dosages |
|---|---|---|---|
| zidovudine (AZT) | Rétrovir | Gélule Gélule Comprimé Solution buvable Forme injectable | 100 mg 250 mg 300 mg 1 g/100 mL flacon 200 mg |
| stavudine (d4T) | Zérit | Gélule Gélule Gélule Gélule Solution buvable | 15 mg 20 mg 30 mg 40 mg 1 mg/mL |
| didanosine (ddI) | Videx | Comprimés pour susp. buvable Poudre pour sirop Gélules gastrorésistantes | 25, 50,100, 150, 200 mg 2 et 4 g (10 mg/mL) 125, 200, 250, 400 mg |
| lamivudine (3TC) | Epivir | Comprimé Solution buvable | 150 mg et 300 mg 10 mg/mL |
| emtricitabine (FTC) | Emtriva | Comprimé sirop | 200 mg 10 mg/mL |
| abacavir (ABC) | Ziagen | Comprimé Solution buvable | 300 mg 20 mg/mL |
| AZT (300 mg) + 3TC (150 mg) | Combivir | Comprimé pelliculé | |
| AZT (300 mg) + 3TC (150 mg) + ABC (300 mg) | Trizivir | Comprimé | |
| 3TC (300 mg) + ABC (600 mg) | Kivexa | Comprimé | |
| ténofovir disoproxil fumarate (TDF) | Viread | Comprimé | 300 mg |
| FTC (200 mg) + TDF (300 mg) | Truvada | Comprimé |
| DCI | Noms commerciaux | Formes galéniques | Dosages |
|---|---|---|---|
| névirapine | Viramune | Comprimé Sirop | 200 mg 10 mg/mL |
| éfavirenz | Sustiva | Gélule Gélule Sirop | 200 mg 600 mg 30 mg/mL |
| DCI | Noms commerciaux | Formes galéniques | Dosages |
|---|---|---|---|
| saquinavir mésylate | Invirase | Gélule | 200 mg |
| ritonavir | Norvir | Gélule Solution buvable | 100 mg 80 mg/mL |
| indinavir | Crixivan | Gélule | 200 et 400 mg |
| nelfinavir | Viracept | Comprimé pelliculé Solution buvable | 250 mg 50 mg/mL |
| lopinavir/ritonavir | Kaletra | Capsule molle Comprimé (Meltrex) Solution buvable | 133,3 mg/33,3 mg 200 mg/50 mg 400 mg/100 mg pour 5 mL |
| amprénavir | Agénérase | Capsule Solution buvable | 150 mg 15 mg/mL |
| fosamprénavir | Telzir | Comprimé Sirop | 700 mg (600 mg amprénavir) 50 mg/mL |
| atazanavir | Reyataz | Comprimé Poudre | 50, 100, 150 et 200 mg 50 mg/mesure |
| tipranavir | Aptivus | Comprimé | 250 mg |
– le TMC114 ou darunavir (IP);
– le TMC 125 ou étravirine (INNTI);
– un inhibiteur de l’intégrase (MK0518).
Relation structure-activité
► Inhibiteur de fusion
Sa structure peptidique est complexe et est représentée sur la figure 54.2. Il inhibe la fusion de la particule virale avec la cellule.
 |
| Figure 54.2 Structure de l’enfuvirtide (T-20), inhibiteur de fusion. |
► Analogues nucléosidiques
Les analogues nucléosidiques dont la structure est indiquée figure 54 3 ne sont actifs qu’après avoir subi une triple phosphorylation (figure 54.4).La première étape de phosphorylation (par les nucléosides kinases cellulaires) est cruciale. Elle varie selon les cellules et dépend du cycle cellulaire. La zalcitabine et la didanosine sont ainsi plus actives que la zidovudine sur les cellules infectées en phase de repos.
 |
 |
| Figure 54.3 Inhibiteurs nucléosidiques (INTI) et inhibiteur nucléotidique (ténofovir) de la transcriptase inverse. |
 |
| Figure 54.4 Métabolisme intracellulaire des analogues nucléos(t)idiques. |
Compte tenu de leurs structures (tableau 54.7 et figure 54.3), la zalcitabine et la lamivudine sont antagonistes ainsi que la zidovudine et la stavudine. Dans les études réalisées in vitro, l’effet est variable selon les cellules utilisées et les concentrations de ces antirétroviraux.
| DCI | Analogues nucléosidiques | Nucléosides naturels |
|---|---|---|
| didanosine | didéoxyinosine | adénosine |
zalcitabine lamivudine emtricitabine | didéoxycytidine 3 thio-déoxycytidine beta-L-2′, 3′-didéoxy-5-fluoro-3′-thiacytidine | cytidine |
| zidovudine stavudine | azidothymidine didéhydrothymidine | thymidine |
| abacavir | guanosine | |
| ténofovir | Phosphonométhoxyprop yl-adénine (PMPA) | adenosine |
► Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (figure 54.5)
 |
| Figure 54.5 Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). |
► Inhibiteurs de protéase (figure 54.6)
Les inhibiteurs peptidomimétiques (saquinavir, indinavir, nelfinavir) sont des molécules dont la structure chimique s’apparente à celle des substrats naturels de la protéase du VIH. Ils bloquent donc le site actif de l’enzyme en l’encombrant.
 |
| Figure 54.6 Structure des inhibiteurs de protéase. |
Le ritonavir est un inhibiteur symétrique: il agit en inhibant la formation de la double symétrie de l’enzyme. Le lopinavir a la même structure centrale que le ritonavir mais des chaînes latérales peptidiques modifiées.
Pharmacocinétique
► Pharmacocinétique de l’enfuvirtide
L’enfuvirtide est un peptide de 36 acides aminés. Il est dégradé par voie orale et est donc administré par voie souscutanée. Son métabolisme est indépendant du CYP3A. Sa demi-vie est en moyenne de 3,8 h.
► Pharmacocinétique des analogues nucléos(t)idiques inhibiteurs de la transcriptase inverse
Les principaux paramètres pharmacocinétiques des analogues nucléosidiques à activité antirétrovirale sont regroupés dans le tableau 54.8.
| ND: données non disponibles. | ||||||
| Zidovudine | Stavudine | Didanosine | Lamivudine | Emtricitabine | Abacavir | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| F (%) | 63 ± 10 | 82 ± 5 | 43 ± 11 | 82 ± 11 | 90 | 76 à 100 |
| Effet de l’alimentation sur F | 24% | diminution | 45% | 8% | sans effet | 5% |
| Tmax (h) | 0,5-0,8 | 0,5-1,0 | 0,15-1,5 | 1,0-1,5 | 1,0 | 0,7 à 1,7 |
| Fixation protéique (%) | 20 | < 5 | < 5 | < 5 | < 5 | ND |
| Vss (L/kg) | 1,2-1,7 | 0,5-0,6 | 0,8-1,2 | 1,0-1,6 | ND | # 0,80 |
| R LCR/plasma | 0,15-0,80 | ND | 0,15-0,25 | 0,10-0,45 | ND | 0,18 |
| R fœto-maternel | 0,50-1,00 | ND | 0,15-0,20 | ND | ND | ND |
| T1/2 (h) | 1,0-1,5 | 1,0-1,5 | 1,0-2,0 | 2,0-3,0 | 10 | 0,8 à 1,5 |
| Cl ou Cl/F (mL/min) | 1 000-1 200 | 500-600 | 700-800 | 350-450 | 300 | # 700 |
| T1/2 intracellulaire (h) | 3 à 5 | 3 à 5 | 15 à 20 | 10 à 15 | 39 | 3,3 |
| Métabolisme | glucuronoconjugaison | ND | didéoxyribose hypoxanthine | ND | ND | glucuronide et dérivé carboxylé |
| fe (% dose) | 15-25 | 40-50 | 40-50 | 60-80 | 80% rénal | < 5 |
En résumé, l’absorption de cette classe de médicament est bonne, la fixation aux protéines plasmatiques faible et l’élimination souvent importante par voie rénale sous forme inchangée. Les métabolites formés (zidovudine, didanosine, abacavir) n’impliquent pas les cytochromes P450.
Le ténofovir disoproxil fumarate est un ester du ténofovir monophosphate actif. Ne nécessitant pas la première phosphorylation, celui-ci peut être actif dans les cellules ne se divisant pas (macrophages, lymphocytes en phase latente). La demi-vie intracellulaire est supérieure à 50 heures. En dehors des deux phosphorylations intracellulaires avant son intégration dans l’ADN, le ténofovir n’est pas métabolisé mais éliminé sous forme inchangée par le rein.
► Pharmacocinétique des inhibiteurs de la trans-criptase inverse non analogues nucléosidiques
Les caractéristiques pharmacocinétiques des deux médicaments actuellement commercialisés sont résumées dans le tableau 54.9. L’éfavirenz est caractérisé par une demivie longue, ce qui justifie une prise par jour. Ces médicaments sont métabolisés par le CYP2B6 (éfavirenz, névirapine) et 3A4 (névirapine) et leur pharmacocinétique, à doses répétées, n’est pas linéaire (tableau 54.10).
| Névirapine | éfavirenz | |
|---|---|---|
| F (%) | 90 | Environ 50 |
| Effet de l’alimentation sur F | Aucun | Repas normal: aucun Repas riche en graisses: +50% |
| Tmax (h) | 4 | 2-5 |
| Fixation protéique (%) | 60 | 99,7 |
| Rapport LCR/plasma | Traverse | 0,65 |
| Rapport fœto-maternel | Traverse | ND |
| T1/2 (h) | Dose unique: 45 Dose répétée: 30 | Dose unique: 60 Dose répétée: 50 |
| Métabolisme | CYP 3A4 et CYP2B puis glucuronoconjugaison | CYP 2B6 puis glucuronoconjugaison |
| fe (% dose) | < 15 | < 1 |
| C eq: concentration à l’équilibre. T1/2: demi-vie. | ||
| Médicaments | Mécanismes responsables de non-linéarité | Conséquences |
|---|---|---|
| Névirapine | Auto-induction | Diminution T1/2 et C eq |
| Éfavirenz | Auto-induction | Diminution T1/2 et C eq |
► Pharmacocinétique des inhibiteurs de protéase
La pharmacocinétique des IP est souvent complexe. La pharmacocinétique du ritonavir, du saquinavir et du nelfinavir est non linéaire. Pour ces inhibiteurs de protéase, les paramètres pharmacocinétiques sont donc dose-dépendants. Le tableau 54.11 indique les paramètres pharmacocinétiques des IP utilisés à posologie recommandée. La biodisponibilité est souvent faible du fait d’un effet de premier passage important. En effet, les IP sont de bons substrats des cytochromes P450 (CYP) et particulièrement du CYP3A présent au niveau intestinal et hépatique et de la glycoprotéine P (Pgp). L’effet de l’alimentation est variable. La demi-vie est en général courte (< 10 heures). La fixation aux protéines plasmatiques est importante sauf pour l’indinavir. Cette fixation importante et l’affinité pour la glycoprotéine P expliquent probablement le faible passage dans le LCR. Le métabolisme des IP est caractérisé par une forte métabolisation hépatique par le système enzymatique du cytochrome P450. Les IP sont à la fois substrats et inhibiteurs des cytochromes, voire dans certains cas inducteurs. Les métabolites produits sont peu actifs. Seul, le métabolite M8 du nelfinavir serait actif. Les isoenzymes du CYP participant au métabolisme des IP, ainsi que l’effet inhibiteur ou inducteur des IP sur ces isoenzymes, sont résumés dans le tableau 54.12.
| *n’est plus utilisé comme antirétroviral, mais pour augmenter les concentrations des IP associés | ||||||||
| ritonavir* | saquinavir | indinavir | nelfinavir | lopinavir | fosamprénavir | atazanavir | tipranavir | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| F (%) | >60 | <4 | 60 | >78 | 70% (+ritonavir) | ND | ND | ND |
| Effet de l’alimentation sur F | Augmentation | Augmentation | Diminution | Augmentation | Augmentation | Sans effet | Augmentation | Augmentation |
| Tmax (h) | 2-4 | 1-2 | 0,8 | 2-4 | 4-5 h | 2 | 2 | 3 |
| Cmax (mg/L) | 11,2 | 0,2 | 5-11 | 3-4 | 8-10 | 3-8 | 5 ng/ml | |
| Distribution | Importante | Importante | ND | Importante | Importante | |||
| Vd (L/kg) | 0,4 | 10 | ND | 2-7 | 2-7 | |||
| Passage dans le LCR | Minime | Faible | Faible | ND | en cours d’évaluation | Faible | ||
| Fixation protéique (%) | 99 | 98 | 61 | >98 | 98-99% | 99 | 86 | 99 |
| fe (% dose) | < 5 | < 3 | 10 | < 20 | < 3 | < 5 | < 10 | < 5 |
| Métabolisme | Hépatique | Hépatique | Hépatique | Hépatique | Hépatique | Hépatique | Hépatique | Hépatique |
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