41. Traitement de l’anxiété
Denis Richard
Praticien hospitalier, pharmacien, chef de service pharmacie, Centre hospitalier Henri-Laborit, enseignant universitaire, Poitiers, France
Jean-Louis Senon
Professeur des universités, chef de service, service universitaire de psychiatrie et de psychologie médicale, Centre hospitalier universitaire, Poitiers, France
PLAN DU CHAPITRE
Optimisation thérapautique849
CE QU’IL FAUT RETENIR855
ÉTUDE D’UN CAS CLINIQUE856
Références bibliographiques857
GÉNÉRALITÉS
PHYSIOPATHOLOGIE
L’anxiété est une émotion éprouvée de façon banale par tout individu. Elle associe un sentiment de crainte, de mise en alerte et s’associe fréquemment à un cortège de symptômes neurovégétatifs: tension musculaire, tremblements, sensation de «fourmillements» dans les extrémités, douleurs abdominales, nausées, troubles du transit intestinal, sueurs, bouffées de chaleur, sensation d’intense oppression thoracique, dyspnée, palpitations cardiaques, tachycardie, sensation de la présence d’une «boule» dans la gorge, vertiges, polyurie, pollakiurie.
L’anxiété est, à l’état normal, un signal d’alarme destiné à permettre à l’individu de se préparer face à une menace extérieure identifiée.
Dans certains cas, la réaction anxieuse peut dépasser son objectif et s’inscrire dans une inadaptation par rapport à la situation la rendant pathologique. En ce cas, le comportement du sujet devient désordonné, incontrôlé, alors que, parallèlement, les signes neurovégétatifs prennent une ampleur parfois considérable, pouvant faire suspecter une pathologie somatique. Il est enfin fréquent que, loin de répondre à une situation vécue comme menaçante, la réaction anxieuse prenne naissance en l’absence de toute cause objective.
Approche psychanalytique
C’est en 1893 que le psychiatre Sigmund Freud conceptualisa le terme de névrose, qui désignait jusqu’alors toute affection nerveuse. Dans la théorie freudienne, les troubles névrotiques ont une origine intrapsychique et sont déclenchés à l’occasion de situations ravivant des conflits personnels issus de traumatismes vécus dans l’enfance. Une angoisse a donc pour rôle de protéger l’organisme d’une agression externe (la situation) mais aussi interne (le revécu d’un traumatisme enfoui dans l’inconscient). Lorsqu’elle excède ce rôle protecteur, d’autres mécanismes de défense alors mis en jeu engendrent une symptomatologie névrotique caractéristique. Selon les manifestations symptomatologiques, Freud distingua névrose d’angoisse, névrose hystérique, névrose phobique ou névrose obsessionnelle. Cette terminologie fut abandonnée au profit d’entités diagnostiques plus conformes au panorama séméiologique que propose le champ des troubles anxieux.
Approche comportementale
À côté du modèle psychanalytique, l’anxiété peut être envisagée sous un angle plus expérimental, qui en fait une réponse émotionnelle apprise, entretenue, que déclenchent des stimuli de l’environnement. Elle surgit dès que l’individu ne peut plus contenir sa réaction face à une situation qu’il vit comme anxiogène. Peu à peu, par conditionnement, cette réponse de l’organisme fait écho à des situations ou des craintes de plus en plus vagues: le processus se généralise et peut même concerner des proches exposés à la même situation anxiogène mais qui, jusqu’alors, y faisaient face sans anxiété. Ce modèle théorique de l’anxiété explique l’intérêt – et l’efficacité – des protocoles thérapeutiques reposant sur des thérapies comportementales et/ou cognitives.
Approche biologique
Il est connu de longue date que certaines substances actives sur la neurotransmission noradrénergique et sérotoninergique exercent un effet anxiogène, alors que d’autres, au contraire, ayant une activité GABAergique, sont anxiolytiques (benzodiazépines, par exemple). On ignore encore quelles sont les dysrégulations neuronales à l’origine de l’anxiété, qui font intervenir, de plus, divers acides aminés excitateurs.
Approche clinique
Face aux difficultés à conceptualiser de façon formelle et univoque l’anxiété, il demeure donc opérant de privilégier une approche clinique, même s’il reste difficile d’établir une frontière précise entre l’anxiété normale et l’anxiété pathologique, puisque cette limite dépend à la fois de la situation et de l’individu. La clinique actuelle de l’anxiété en distingue plusieurs formes.
► Crise d’angoisse ou attaque de panique
Il s’agit d’un épisode parfaitement délimité dans le temps, survenant brutalement, atteignant son acmé en quelques minutes pour se résoudre en une demi-heure à une heure. La crise associe au moins quatre des symptômes suivants: hyperactivité neurovégétative (palpitations, tachycardie avec souvent douleur thoracique, hypersudation, tremblements, sécheresse buccale), troubles respiratoires et gastrointestinaux (respiration difficile, sensation de «boule» dans la gorge, nausées, gêne abdominale), sensation d’étourdissement, déréalisation, peur de devenir fou ou de mourir. Par conséquent, des symptômes physiques, comportementaux et cognitifs coexistent, rendant le comportement du patient désorganisé, allant de l’agitation motrice à la prostration.
► Trouble panique (TP)
Individualisé à la suite des travaux du psychiatre américain Donald Klein en 1962, il s’agit d’attaques de panique récurrentes, spontanées, survenant en dehors de tout contexte de danger ou d’effort physique. Ces attaques s’associent souvent à de l’agoraphobie (peur d’être seul dans des lieux vastes entraînant un handicap lourd au double plan social et affectif).
Le TP se caractérise par une symptomatologie neurologique (céphalées, vertiges, syncopes et pseudo-crises comitiales, paresthésies), des symptômes neurovégétatifs essentiellement gastro-intestinaux (douleurs épigastriques et abdominales, nausées et vomissements, diarrhées) et/ou cardiovasculaires (tachycardie, douleurs thoraciques). On en distingue deux formes: les attaques de panique à expression essentiellement neuromusculaire (c’est la classique «tétanie normocalcémique», la «spasmophilie» avec hyperventilation) et les formes associées à un prolapsus de la valve mitrale (le TP constitue en effet un facteur de risque pour cette affection).
Le TP survient surtout chez des jeunes femmes de 15 à 25 ans, sur fond de détresse: séparation récente, décès d’un proche, maladie, en association fréquente à une pathologie organique (ulcère gastro-duodénal, hypertension, pathologie coronarienne, etc.).
► Trouble anxieux généralisé (TAG)
Dans ce cas, les manifestations anxieuses persistent depuis au moins six mois avec sensation de tension interne, d’inquiétude permanente, d’appréhension sans objet précis. Le diagnostic doit associer au moins quatre des symptômes décrits dans l’attaque de panique. La symptomatologie est dominée par la fatigue, l’irritabilité, le manque de concentration, les insomnies, les myalgies, les palpitations, les tremblements, une hypersudation, des vertiges et des frissons.
Plus de 30% des anxieux le sont du fait d’une maladie associée. L’anxiété peut ainsi constituer un motif de consultation révélant une pathologie somatique.
Le syndrome anxio-dépressif associe des douleurs diffuses, des troubles digestifs, cardiovasculaires, de l’asthénie, de l’anorexie avec amaigrissement, des troubles dermatologiques et de l’hypocondrie.
► Phobies spécifiques et sociales
Les phobies spécifiques sont centrées sur une situation ou un objet: peur de certains animaux, peur de la hauteur, des espaces clos, d’être blessé, de l’orage, des voitures ou de l’avion. Ce type de phobie survient avec une prévalence de 11% dans la population générale et constitue la première des pathologies mentales chez la femme et la seconde chez l’homme. Les premières manifestations surviennent dans l’enfance ou l’adolescence.
Il peut également s’agir de peurs plus générales (phobies dites alors «sociales»): crainte d’être humilié dans des situations exposées, peur de prendre la parole en public, peur de manger en public, peur d’être ridicule, peur de ne pas «être à la hauteur» (anxiété de performance). Légèrement moins répandues (prévalence de 3 à 10% dans la population générale), les phobies sociales concernent autant les hommes que les femmes et sont fréquemment associées à un usage abusif d’alcool.
L’exposition à une situation phobique peut déclencher une attaque de panique. Le sujet phobique vit donc souvent dans la perpétuelle anxiété de se trouver dans une situation suscitant une réaction phobique (anxiété anticipatoire), même s’il est parfaitement conscient du caractère irrationnel de sa crainte. L’évitement de la situation est alors incontrôlable. Le patient peut chercher à limiter le trouble par les médicaments ou l’alcool.
► Trouble obsessionnel compulsif (TOC)
Ce syndrome très fréquent et invalidant associe une obsession à une ou des compulsion(s):
– obsession: il s’agit d’une idée absurde ou déplacée faisant brutalement irruption dans le cours de la pensée, engendrant une crainte, un doute, un besoin d’ordre. Cette idéation est incessante, sournoise, douloureuse car le sujet déploie des efforts épuisants pour s’en débarrasser en vain;
– compulsions: il s’agit d’actes délibérés visant à neutraliser les obsessions, qui, rapidement envahissent le quotidien du sujet (par exemple: rituels de vérification, de conjuration: folie du toucher et rituels de lavages, folie du doute et rituels de vérification, folie du scrupule et rumination, manies de contrôler ou d’amasser).
► Syndromes psychotraumatiques
Stress aigu
Un événement survenant brutalement et sur lequel aucun contrôle n’est possible dans l’urgence de la situation peut entraîner un traumatisme psychique direct ou indirect (selon que le sujet est impliqué dans l’événement de façon active ou passive). Les symptômes apparaissent dans les heures ou les jours suivant l’expérience, avec avant tout angoisse intense, manifestations neurovégétatives importantes, expériences de déperson-nalisation ou de déréalisation, prostration, sidération émotionnelle ou, au contraire, excitation psychomotrice. La crise persiste de quelques jours à quelques semaines, période pendant laquelle la situation est constamment revécue en pensées, rêves, illusions ou flash-back.
Stress post-traumatique
Le diagnostic ne peut être posé qu’après exposition à un événement indiscutablement traumatisant pour tout individu: catastrophe naturelle, guerre, agression violente, accident grave. Il s’impose face à la pérennisation de signes évocateurs d’une pathologie posttraumatique: syndrome de répétition (rêves nocturnes ou flash-back éveillés, avec sentiment de colère face à son impuissance, parfois sentiment de culpabilité), insomnies, crise d’angoisse, rumination mentale, hypervigilance constante et épuisante face aux stimuli de la vie courante, hyperactivité neurovégétative, évitement des situations susceptibles de favoriser la remémoration du traumatisme avec détachement à l’égard de nombreuses activités, émoussement affectif, voire repli sur soi et dépendance plus ou moins importante vis-à-vis de l’entourage, avec revendications de réparation ou de réhabilitation. Des comportements inverses sont parfois décrits, avec intérêt morbide pour tout ce qui, au contraire, vient rappeler l’événement. Un syndrome dépressif survient fréquemment, voire un comportement addictif à l’égard de psychotropes (alcool, notamment). Environ 25 à 50% des sujets exposés à une situation particulièrement traumatisante souffriraient par la suite d’un stress posttraumatique. La survenue de cette pathologie et son pronostic dépendent largement de la vulnérabilité individuelle, biologique et psychosociale.
MÉDICAMENTS UTILISÉS
Deux grandes familles permettent d’envisager la presque totalité des médicaments tranquillisants prescrits aujourd’hui: celui des benzodiazépines et celui des carbamates. Il faut adjoindre à ces deux familles diverses structures hétérogènes correspondant à des médicaments «isolés» au plan chimique: buspirone (Buspar), hydroxyzine (Atarax), étifoxine (Stresam), etc. (tableau 41.2). Pour autant, la chimiothérapie de l’anxiété repose également sur l’utilisation de divers groupes de médicaments, détaillés dans d’autres chapitres: antidépresseurs, neuroleptiques, ®-bloquants.
| Familles | DCI | Noms commerciaux | Présentations (mg) |
|---|---|---|---|
| Voie orale | |||
| benzodiazépines | alprazolam | Xanax | Comprimé sécable 0,25 et 0,5mg |
| bromazépam | Lexomil | Comprimé 6mg quadrisécable | |
| clobazam | Urbanyl | Gélule 5mg, comprimé 10 et 20mg | |
| clorazépate | Tranxène | Gélule 5, 10, 20mg | |
| clotiazépam | Vératran | Comprimé 5mg; comprimé sécable 10mg | |
| diazépam | Valium | Comprimé 2, 5 et 10mg; solution buvable | |
| loflazépate | Victan | Comprimé sécable 2mg | |
| lorazépam | Témesta | Comprimé sécable 1 et 2,5mg | |
| nordazépam | Nordaz | Comprimé sécable 7,5mg; comprimé quadrisécable 15mg | |
| oxazépam | Séresta | Comprimé 10mg; comprimé sécable 50mg | |
| prazépam | Lysanxia | Comprimé sécable 10 et 40mg; gouttes | |
| azaspirones | buspirone | Buspar | Comprimé sécable 10mg |
| carbamates | méprobamate | Équanil | Comprimé 250 et 400mg |
| Méprobamate Richard | Comprimé sécable 200mg | ||
| antihistaminiques | hydroxyzine | Atarax | Comprimé sécable 25 et 100mg et sirop |
| divers | captodiame | Covatine | Comprimé 50mg |
| étifoxine | Stresam | Gélule 50mg | |
| Voie parentérale | |||
| benzodiazépines | clorazépate | Tranxène | Amp. 20, 50mg (100mg pour hôpitaux) (IM, IV, perfusion) |
| diazépam | Valium | Amp. 10mg (IM, IV, perfusion) | |
| carbamates | méprobamate | Équanil IM | Amp. 400mg |
| antihistaminiques | hydroxyzine | Atarax | Amp. 100mg (IM [IV possible chez l’adulte]) |
Les avantages et les inconvénients des anxiolytiques sont présentés dans le tableau 41.3.
| Anxiolytiques | Avantages | Inconvénients |
|---|---|---|
| benzodiazépines | – Action immédiate – Efficacité presque constante – Sédation (si recherchée) | – Sédation – Troubles mnésiques éventuels – Risque de dépendance |
| azapirones (buspirone, Buspar) | – Pas de dépendance – Pas de troubles mnésiques – Pas de sédation | – Délai d’action de plusieurs jours – Efficacité moins constante |
| carbamates (méprobamate, Équanil) | – Action immédiate – Efficacité presque constante – Sédation (si recherchée) | – Risque de dépendance – Sédation – Toxicité si tentative d’autolyse – Induction enzymatique |
| antihistaminiques (hydroxyzine, Atarax) | – Pas de dépendance – Sédation (si recherchée) | – Sédation – Efficacité moins constante |
Benzodiazépines
► Propriétés
Les différentes activités pharmacologiques sont qualitativement identiques pour les benzodiazépines utilisées en thérapeutique, les différences entre elles n’étant en pratique que quantitatives mais suffisantes pour justifier pleinement la variabilité de leurs indications. L’homogénéité de ce profil s’explique par l’action dominante sur la transmission GABAergique. Il importe de conserver présentes à l’esprit les propriétés pharmacologiques de ces composés qui peuvent avoir: une action anxiolytique, une action sédative, un effet hypnotique, une activité myorelaxante, une activité anticonvulsivante, un effet amnésiant ou un effet orexigène.
Action sédative
Elle limite les manifestations d’excitation psychomotrice.
Effet hypnotique
Il ne se manifeste qu’à partir d’une certaine dose variable selon la puissance des composés. Il induit le sommeil et est mis à profit pour les composés indiqués dans le traitement des troubles du sommeil.
Activité myorelaxante
Elle s’observe avec des posologies importantes, exception faite pour quelques composés plus spécifiques, dont le tétrazépam (Myolastan) qui n’est pas utilisé dans l’anxiété. Elle peut perturber les réflexes impliquant des motoneurones, ce qui explique les troubles de la coordination motrice (ataxie), le relâchement musculaire (mis à profit dans certaines indications des benzodiazépines relevant de l’anesthésiologie).
Activité anticonvulsivante
Un déficit central de la transmission GABAergique se révèle souvent induire des crises d’épilepsie et les substances facilitant cette transmission s’avèrent donc manifester des propriétés anticonvulsivantes, faisant l’objet d’applications cliniques (ex: clobazam = Urbanyl).
Effet amnésiant
C’est un effet indésirable se traduisant par de possibles pertes de mémoire.
Effet orexigène
Peu important, il entraîne une augmentation de l’appétit.
L’action tranquillisante constitue la pierre d’achoppement de l’utilisation des benzodiazépines. Elles exercent au niveau de l’hypothalamus et du système limbique une activité desinhibitrice sur le comportement anxieux qui se traduit par la suppression des réponses émotionnelles psychiques comme somatiques (variations de la tension artérielle et du rythme cardiaque).
► Mécanisme d’action
Les benzodiazépines se fixent sur le complexe accepteur du GABA et potentialisent ainsi de façon plus ou moins spécifique la transmission GABAergique au niveau central, médullaire et périphérique d’une façon proportionnelle à la teneur en GABA dans les neurones. Il s’agit d’un mécanisme de modulation dit «allostérique», par lequel le ligand induit une modification dans la conformation du récepteur, le rendant plus sensible à l’action du médiateur (ici le GABA).
Les benzodiazépines (comme les anxiolytiques d’ailleurs) augmentent ainsi la probabilité d’ouverture du canal chlorique, sans déclencher pour autant cette ouverture. Elles n’agissent donc pas directement mais sensibilisent à l’activité du GABA. C’est une notion importante qui explique que l’inhibition induite au niveau de la transmission GABAergique ne puisse donc être supérieure au maximum de l’inhibition physiologique, d’où l’extrême sûreté de l’utilisation de ces médicaments.
► Relations structure-activité
Le terme «azépine» désigne un cycle ayant sept sommets («ep» est une contraction phonétique pour «hept») dont deux sont occupés par un atome d’azote (d’où «di-az», deux azotes). Selon leur position, il sera possible de distinguer trois groupes de benzodiazépines (figure 41.2):
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| Figure 41.2 Structure des principales benzodiazépines. |
– les 1,4-BZD, réalisant la structure la plus courante tel le clorazépate (Tranxène);
– les 1,5-BZD (exemple: le clobazam);
– les 2,3-BZD.
Le terme «benzo», quant à lui, désigne le cycle aromatique benzénique greffé sur le cycle azépine. Il n’est pas indispensable à l’activité: ainsi, un cycle aromatique type thiophène la préserve parfaitement (exemple: clotiazépam, Vératran). D’importantes modifications structurales peuvent être tolérées, modulant l’activité pharmacologique des divers dérivés.
• Substitutions affectant le cycle benzénique
L’absence de substitution ou une substitution sur les positions 6, 8 ou 9 du cycle diminuent considérablement l’activité. Tous les produits commercialisés sont substitués sur le carbone 7, l’électronégativité de ce substituant croissant avec l’activité de la molécule. Un radical nitro (−NO2) augmente considérablement l’activité de la molécule (effet hypnotique à faible dose: nitrazépam), alors qu’un atome de chlore ou de brome induit une activité moins importante. La molécule est alors seulement anxiolytique aux doses thérapeutiques.
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| Figure 41.1. |
| Synapse GABAergique et action des benzodiazépines. |
• Substitutions affectant le cycle diazépine
– Substitutions sur l’azote 1: l’alkylation, non constante, accroît l’activité dans la mesure où l’encombrement stérique n’est pas important (méthyle, éthyle, diaminoéthyle, cyclopropyle).
– Substitutions sur le carbone 2: elles sont variables et non obligatoires: le chlordiazépoxyde porte un reste méthylamino et les benzodiazépines les plus anciennes un reste carboxylique.
– Substitutions sur la position 3: généralement non substituée, cette position peut néanmoins être hydroxylée (rendue porteuse d’une fonction alcool OH: oxazépam, lorazépam, témazépam), carboxylée (rendue porteuse d’un reste acide organique –COOH) et alors salifiée (chlorazépate salifié en sels de potassium: chlorazépate dipotassique) ou estérifiée (loflazépate d’éthyle).
– Liaison éthylénique 4-5: une liaison éthylénique est une liaison insaturée entre deux carbones (de type –C=C–). Sa réduction induit une importante diminution de l’activité.
– Adjonction d’un hétérocycle supplémentaire: cette cyclisation implique obligatoirement l’un des deux azotes. Le cycle ajouté est de type triazole ou imidazole. Les structures ainsi obtenues présentent des analogies stériques avec des bases puriques (hypoxanthine, inosine) expliquant certaines nuances d’effets.
– Substitutions sur la position en 5: cette position porte un cycle benzénique ou un cycle isostère au benzène (cyclohexyl ou pyridyl dans le cas respectif du tétrazépam et du bromazépam) indispensable à l’activité. Ce cycle peut lui-même porter en position ortho un atome d’halogène augmentant la puissance de la molécule (chlore dans le cas du lorazépam ou du clonazépam, fluor dans celui d’un hypnotique, le flunitrazépam).
► Pharmacocinétique
Les caractéristiques cinétiques des benzodiazépines présentent de nombreux points communs. Il s’agit de substances dont la résorption orale est satisfaisante, qui sont fortement catabolisées au niveau hépatique et éliminées par voie urinaire.
• Absorption
Les benzodiazépines sont, dans l’immense majorité des cas, administrées par voie orale. Leur résorption est alors presque totale, mais très variable quant à sa rapidité (tableau 41.4).
| Résorption rapide (< 2 heures | Résorption lente (> 2 heures) |
|---|---|
| alprazolam (Xanax) bromazépam (Lexomil) clorazépate (Tranxène) chlordiazépoxyde (Librax) diazépam (Valium) lorazépam (Témesta) | oxazépam (Séresta) |
Les pics sériques sont obtenus entre 0,6 et 4 heures après l’administration. Ils sont déterminants pour le délai d’action du produit, car le passage du sang au cerveau est quant à lui rapide. La prise d’aliments, de modificateurs du pH gastro-intestinal ou d’anticholinergiques ainsi que l’âge ralentissent la résorption et retardent l’action. De plus, les antiacides ralentissent la décarboxylation gastrique du clorazépate en desméthyldiazépam, son catabolite qui, seul, peut gagner la circulation générale.
• Distribution
La variation du degré de lipophilie des benzodiazépines explique des nuances d’activité. Le diazépam (Valium), le triazolam (Halcion, hypnotique), l’alprazolam (Xanax), extrêmement lipophiles, agissent plus vite que le lorazépam (Témesta) ou l’oxazépam (Séresta), moins lipophiles. Cette notion n’a que peu d’intérêt lorsque l’administration est orale, puisque, de toute façon, le facteur limitant demeure la résorption. Elle explique toutefois l’importance du volume de distribution, un paramètre sensiblement inversement proportionnel à la durée d’action des molécules. En effet, plus la molécule est lipophile, mieux elle se distribue dans les tissus périphériques lipidiques et plus brève est son action sur le système nerveux central. Après une dose unique, par exemple, le lorazépam (Témesta) a une action plus longue que celle du diazépam (Valium) car il est moins lipophile. La distribution des benzodiazépines se fait généralement en une phase, mais certains composés comme le flunitrazépam (Rohypnol, hypnotique) sont distribués en deux phases successives, l’une rapide, l’autre lente. Ce phénomène explique que l’on ne puisse systématiquement corréler durée d’action et demi-vie d’élimination.
La liaison aux protéines plasmatiques est généralement importante (supérieure à 90%, essentiellement sur l’albumine) et semble peu modifiée lorsque les taux sériques augmentent ou lorsque la protéinémie diminue car le volume apparent de distribution est élevé. Il y a donc peu de risques d’interactions médicamenteuses significatives par compétition sur des sites de fixation spécifiques.
• Métabolisme
Le catabolisme des benzodiazépines, complexe, presque total, aboutit pour la plupart d’entre elles à un même catabolite final, l’oxazépam. Rien ne justifie donc la fréquente association de benzodiazépines ayant une cinétique analogue. En schématisant, ces composés subissent deux types successifs de transformations, dites de phase I (désalkylations, hydroxylations, etc.) et de phase II (conjugaison).
Le modèle type de catabolisme est le suivant:
– élimination des substituants du cycle diazépine;
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