34. Prise en charge de l’iatrogénie liée à la chimiothérapie anticancéreuse
Chrystelle Rey
Pharmacien, praticien hospitalier, CHU de Grenoble, France
Nassira Hadri and Nathalie Sylvoz
Internes en pharmacie, CHU de Grenoble, France
Chapitre révisé pour cette édition par:
Pierre Faure
Praticien hospitalier, pharmacien, hôpital Saint-Louis, Paris, France
Chapitre initialement rédigé par:
Christine Fernandez
Praticien hospitalier, pharmacien, Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, Paris, France
PLAN DU CHAPITRE
Effets indésirables des médicaments anticancéreux677
Interactions médicamenteuses718
Références bibliographiques719
PRÉVENTION DES EFFETS INDÉSIRABLES
ALOPÉCIE
L’alopécie partielle ou totale concerne tous les phanères: cheveux, cils, sourcils, barbe, poils pubiens et axillaires. C’est un effet indésirable avec un impact psychologique important, souvent mal vécu par les patients.
Le pouvoir alopéciant des chimiothérapies est variable selon l’anticancéreux utilisé (tableau 34.1), la dose, la durée de traitement et la voie d’administration. Les anticancéreux les plus alopéciants sont les taxanes et les anthracyclines. Les anthracyclines liposomales sont moins alopéciantes.
| Grades | Anticancéreux |
|---|---|
| Grade OMS 2 Agents moyennement alopéciants | amsacrine, cytarabine, dacarbazine, irinotécan, étoposide, méthotrexate, vincristine, vinblastine, vindésine |
| Grade OMS 2-3 Agents alopéciants | cyclophosphamide, ifosfamide, topotécan, vinorelbine, idarubcine, capécitabine, pirarubicine, sorafénib |
| Grade OMS 3 Agents très alopéciants | daunorubicine, docétaxel, doxorubicine, épirubicine, paclitaxel |
L’alopécie survient en général 10 jours après le début de la chimiothérapie avec un effet maximal qui n’apparaît qu’après 1 à 2 mois. Cette alopécie est toujours réversible à l’arrêt du traitement. Les cheveux ne repoussent qu’après plusieurs semaines à plusieurs mois et peuvent changer de couleur et d’aspect. On peut conseiller au patient de se faire couper les cheveux assez courts avant de démarrer le traitement pour réduire le volume des cheveux susceptible de tomber et éviter ainsi un changement physique trop brutal.
Le casque réfrigérant constitue le seul moyen préventif contre l’alopécie. Il entraîne une vasoconstriction des vaisseaux sanguins qui irriguent le cuir chevelu limitant ainsi la distribution du cytotoxique au niveau des follicules pileux. Il doit être mis en place 5 à 10min avant l’administration de la chimiothérapie et conservé jusqu’à 2 heures après celle-ci. Il est important de bien protéger les oreilles, le cou et la nuque afin de limiter la douleur provoquée par le contact direct avec le froid. Son efficacité reste modeste particulièrement en cas d’association de plusieurs agents alopéciants. Son utilisation est contreindiquée en cas de tumeurs à fort potentiel métastatique cérébral ou de métastases cérébrales avérées.
Le minoxidil permet une repousse plus rapide des cheveux mais ne semble pas modifier leur chute.
Les autres mesures consistent à:
– informer le patient du caractère réversible de cette alopécie pour le rassurer;
– recommander l’achat d’une perruque, cette dernière étant prise en charge par l’assurance-maladie.
TOXICITÉ CUTANÉO-MUQUEUSE
Mucite buccale
La survenue d’une mucite buccale est une complication fréquente de la chimiothérapie et de la radiothérapie. Les principaux anticancéreux impliqués sont les anthracyclines, les taxanes, le méthotrexate, l’aracytine, le 5 fluorouracile, le cyclophosphamide, le busulfan et le melphalan. Cette toxicité est dose-dépendante et sa sévérité augmente en fonction des associations d’anticancéreux. Elle peut être particulièrement sévère chez les patients atteints d’une hémopathie maligne recevant une chimiothérapie myéloablative avant une greffe de moelle osseuse.
Les manifestations cliniques, qui vont du simple érythème (grade 1) à l’ulcération nécrotique (grade 4) peuvent être à l’origine de douleurs intenses, de dysphagie, d’une diminution de la capacité de communication et d’un risque infectieux. La survenue d’une mucite sévère peut justifier une réduction de dose de la chimiothérapie ou un report de traitement.
Les mesures préventives reposent sur une hygiène buccodentaire rigoureuse, une humidification de la bouche (boissons, spray d’eau minérale, bains de bouche) et le maintien de la salivation (salive artificielle, glaçons à sucer, etc.).
Le traitement préventif et/ou curatif d’une mucite repose également sur l’utilisation de bains ou de soins de bouche. Des préparations magistrales de formulations variables (associant bicarbonate de sodium, amphotéricine B, chlorhexidine, lidocaïne, sucralfate, méthylprednisolone, etc.) sont utilisées bien que non validées par des études contrôlées. Les bains de bouche commerciaux contenant de l’alcool sont à proscrire.
En cas de mycose buccale, un traitement antifongique systémique (fluconazole) est associé au traitement antifongique local. En onco-hématologie, la surinfection herpétique est prévenue par la prescription d’aciclovir.
Un traitement antalgique adapté est impératif et nécessite un suivi régulier pour évaluer sa tolérance et son efficacité. Le recours aux opioïdes forts est parfois nécessaire dans les mucites buccales post-greffe.
L’utilisation du palifermin, facteur de croissance humain des kératinocytes, a montré un intérêt dans la diminution de la sévérité et de la durée de la mucite buccale chez les patients greffés.
La remontée des polynucléaires neutrophiles présage, en général, de la résolution de la mucite.
Érythrodyesthésie palmoplantaire ou syndrome «main-pied»
L’EP se manifeste par un érythème et des paresthésies localisés sur la plante des pieds et/ou la paume des mains. L’évolution est marquée par l’apparition d’une douleur de type brûlure avec sécheresse cutanée, desquamation pouvant évoluer jusqu’à la nécrose dans les formes les plus sévères. La prévention repose sur quelques mesures simples: éviter les expositions excessives à la chaleur (douches, bains, soleil), le port de gants, chaussettes, chaussures ou vêtements serrés et/ou hermétiques et limiter tous les gestes et activités susceptibles de créer des traumatismes au niveau des mains et des pieds.
Dès l’apparition des symptômes, le recours à la cryothérapie et l’utilisation de crèmes émollientes sont recommandés. La survenue d’un syndrome «main-pied» sévère doit amener à une réduction de dose, voire un arrêt du cytotoxique. Les manifestions cliniques sont alors réversibles et sans séquelle.
Toxicité cutanée spécifique aux inhibiteurs des récepteurs à l’EGF «Epidermal Growth Factor»
La toxicité cutanée du cétuximab et de l’erlotinib, inhibiteurs des récepteurs à l’EGF, se manifeste essentiellement par une éruption acnéiforme papulopustuleuse localisée aux zones séborrhéiques. Son intensité est variable et dose-dépendante. Des études ont montré une corrélation entre la présence et l’intensité de ces manifestations cutanées et la survie des patients.
La prise en charge de cette toxicité cutanée repose actuellement sur l’utilisation de peroxyde de benzoyle et d’antibiotiques topiques (érythromycine, clindamycine) ou systémique (doxycycline) à visée anti-inflammatoire. Ces traitements devront faire l’objet d’études prospectives pour évaluer leur efficacité. Dans les formes sévères, une diminution des doses ou une interruption temporaire du traitement s’imposent.
D’autres troubles cutanés tels que xérose et desquamation cutanée sont également décrits. Le traitement repose sur l’utilisation de crèmes émollientes et d’antihistaminiques H1 (loratadine, hydroxyzine, cétirizine) en cas de prurit associé.
TOXICITÉ DIGESTIVE
Elle est représentée par les nausées et vomissements qui sont les effets indésirables les plus fréquemment induits par la chimiothérapie anticancéreuse et les plus redoutés par les patients.
Le risque émétique dépend de plusieurs facteurs:
– type de cytotoxique utilisé (tableau 34.2), posologie et mode d’administration: les injections continues sont en principe mieux tolérées que les bolus;
| Fréquence | Anticancéreux |
|---|---|
| Niveau 1: très faible (< 10%) | busulfan chlorambucil thioguanine rituximab |
| Niveau 2: faible (10-30%) | bléomycine, cladribine, bortézomib, capécitabine, cytarabine à faible dose, docétaxel, étoposide hydroxyurée, melphalan mercaptopurine méthotrexate à faible dose, paclitaxel, sorafénib, thiotépa, trastuzumab vinblastine, vincristine, vindésine |
| Niveau 3: moyenne (30-60%) | amsacrine, asparaginase cisplatine < 50mg/m2 daunorubicine, docétaxel doxorubicine épirubicine, fludarabine fluoro-uracile, fotémustine gemcitabine, idarubicine ifosfamide, irinotécan mitomycine, mitoxantrone oxaliplatine, pentostatine, raltitrexed, topotécan |
| Niveau 4 forte (60-90%) | actinomycine D carboplatine carmustine cisplatine < 75mg/m2 cyclophosphamide (> 500mg/m2) lomustine melphalan (> 100mg/m2) méthotrexate (> 200mg/m2) |
| Niveau 5 très forte (> 90%) | chlorméthine cisplatine (> 75mg/m2) cytarabine (> 500mg/m2) dacarbazine streptozocine |
– comorbidités associées: hépatite, métastases cérébrales, pancréatite sont des facteurs favorisants;
– association chimio-radiothérapie;
– facteurs liés au patient: âge, sexe, consommation d’alcool, anxiété, antécédents de vomissements pendant la grossesse et mal des transports et antécédents de chimiothérapie avec nausées et vomissements.
Le réseau de santé en cancérologie de la région Lorraine ONCOLOR propose un score de risque émétisant personnel, intéressant à prendre en compte dans la stratégie thérapeutique (figure 34.1).
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| Figure 34.1 Score de risque émétisant personnel. |
On distingue trois types de nausées et vomissements (N/V) selon le délai d’apparition des symptômes:
– N/V anticipés: ils surviennent dans les jours ou heures qui précèdent la chimiothérapie. Ils sont le plus souvent liés à l’anxiété du patient ou lorsque la cure précédente s’est accompagnée de symptômes importants;
– N/V immédiats: ils surviennent dans les 24 heures qui suivent la chimiothérapie;
– N/V retardés: ils surviennent plus de 24 heures après la fin de la chimiothérapie et peuvent persister plusieurs jours.
La prévention des N/V anticipés repose essentiellement sur l’utilisation d’anxiolytiques. Le traitement des N/V immédiats ou retardés repose en règle générale sur l’association synergique de plusieurs médicaments antiémétiques (tableau 34.3).
| antihistaminiques | diphénhydramine – Nautamine |
| benzodiazépines | lorazépam – Témesta clorazépate – Tranxène alprazolam – Xanax |
| neuroleptiques | métoclopramide – Primpéran alizapride – Plitican halopéridol – Haldol chlorpromazine – Largactil métopimazine – Vogalène |
| corticoïdes | dexaméthasone – Soludécadron méthylprednisolone – Solumédrol |
| antidopaminergique | dompéridone – Motilium |
| antagoniste des récepteurs de la substance P | aprépitant – Emend |
| antagonistes sérotoninergiques (antagonistes des récepteurs 5-HT3) | ondansétron – Zophren granisétron – Kytril tropisétron – Navoban dolasétron – Anzemet palonosétron – Aloxi |
L’aprépitant est un médicament récent qui inhibe les récepteurs à la neurokinine 1 (substance P), neuromédiateur impliqué dans la survenue des vomissements. Il est utilisé en association avec un corticoïde et un antagoniste sérotoninergique durant 3 jours pour la prévention des nausées et vomissements associés à des chimiothérapies hautement et moyennement émétisantes. L’aprépitant est à la fois inducteur et inhibiteur enzymatique des cytochromes P450 et présente donc un risque d’interactions médicamenteuses important.
Une proposition de stratégie thérapeutique pour la prévention des nausées et vomissements liés à la chimiothérapie cytotoxique peut être synthétisée sous forme d’arbre décisionnel (figure 34.2).
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| Figure 34.2 Arbre décisionnel d’aide au choix du traitement antiémétique chez les patients traités par chimiothérapie. IV: intraveineuse. DXM: dexaméthasone. MP: méthylprednisolone. (d‘aprèsPeyro Saint-Paul et al., 2006) |
TOXICITÉ HÉMATOLOGIQUE
La surveillance de la numération formule sanguine est systématique avant et lors de la mise en route du traitement cytotoxique. La survenue d’une toxicité hématologique peut nécessiter d’interrompre ou de reporter le traitement, d’adapter les doses des cytotoxiques ou de recourir à des traitements correcteurs.
Neutropénie
La neutropénie constitue la manifestation la plus constante et la plus précoce. Elle survient souvent entre le 8e et le 14e jour suivant l’administration de la chimiothérapie. Sa durée et sa profondeur sont liées à la chimiothérapie anticancéreuse et aux doses utilisées mais aussi au patient.
Elle s’accompagne d’un risque infectieux dès que les polynucléaires sont inférieurs à 1 000/mm3, celui-ci étant d’autant plus important que la neutropénie est sévère et prolongée. La survenue d’une fièvre chez un patient traité par chimiothérapie est une urgence médicale en raison du risque de neutropénie fébrile. Elle peut nécessiter une hospitalisation afin de débuter sans délai un traitement anti-infectieux.
Thrombopénie
La thrombopénie apparaît généralement pour des doses importantes de cytotoxiques ou en cas d’atteinte préférentielle de la lignée mégacaryocytaire. Elle peut se manifester par un purpura, des épistaxis ou gingivorragies. Le risque hémorragique est majeur quand le taux de plaquettes est inférieur à 20G/L.
Les anticancéreux les plus thrombopéniants sont les nitroso-urées (carmustine, lomustine, fotémustine, mitomycine C, témozolomide), le carboplatine, la gemcitabine, le topotécan, le busulfan, le cyclophosphamide à forte dose, et le melphalan en traitement continu ou à fortes doses.
La survenue d’une thrombopénie peut imposer une réduction des doses de chimiothérapies ou un report du traitement. Il n’existe pas de facteur de croissance plaquettaire disponible à ce jour. En cas de thrombopénie importante avec risque hémorragique associé, la transfusion de concentrés plaquettaires est un recours. Le seuil de transfusion est variable en fonction de la pathologie, de l’état clinique du patient et des modalités de traitement. La transfusion permet une remontée rapide des taux de plaquettes, mais cet effet ne persiste pas au-delà de 48 heures compte tenu de la courte durée de vie des thrombocytes.
Anémie
L’anémie est souvent d’apparition progressive après plusieurs cycles de chimiothérapie. Elle se manifeste essentiellement sur le plan clinique par une asthénie et une dyspnée à l’origine d’une altération de la qualité de vie des patients. Sa prise en charge repose sur l’administration sous-cutanée d’érythropoïétine recombinante (EPO) à titre préventif ou curatif dans le but de réduire les besoins transfusionnels et/ou de corriger les symptômes. Avant tout traitement par EPO, il est impératif de rechercher une éventuelle carence en fer ou en vitamines et de la corriger. En cas d’anémie sévère, le recours à une transfusion de culots globulaires est nécessaire.
NEUROTOXICITÉ
Les alcaloïdes de la pervenche, les taxanes et les sels de platine sont responsables d’une neurotoxicité périphérique à l’origine d’atteintes sensitives et motrices. Cette neurotoxicité est dose-dépendante et cumulative. Elle apparaît souvent après plusieurs cures de chimiothérapie et se manifeste par des paresthésies, pertes de sensibilité, douleurs, faiblesse musculaire, troubles de l’équilibre ou tremblements. L’existence d’une neuropathie sous-jacente (alcool, diabète) est un facteur de risque supplémentaire.
Ces troubles neurologiques, d’installation progressive, altèrent la qualité de vie des malades et les exposent à des séquelles irréversibles. En l’absence de traitement préventif d’efficacité démontrée, la surveillance clinique est donc fondamentale. La réduction des doses voire l’arrêt de l’anticancéreux neurotoxique est la règle en cas de troubles neurologiques avérés.
NÉPHROTOXICITÉ
Le cisplatine peut être responsable d’une nécrose tubulaire à l’origine de la survenue d’une insuffisance rénale aiguë. Cette toxicité est dose-dépendante et cumulative. L’atteinte rénale peut être définitive. La prévention repose sur l’adaptation de la posologie du cisplatine à la fonction rénale tout en évitant l’association à d’autres médicaments néphrotoxiques. L’hyperhydratation avant et pendant la perfusion de cisplatine doit être systématique avec contrôle de la diurèse et surveillance biologique (créatininémie, clairance de la créatinine, protéinurie). Le risque de déshydratation lié aux vomissements retardés ne doit pas être négligé. Le furosémide peut être utilisé lors pour relancer la diurèse au cours du traitement. En cas d’insuffisance rénale préexistante, le recours au carboplatine est souhaitable.
La néphrotoxicité du méthotrexate est liée au risque de précipitation intratubulaire du cytotoxique lorsqu’il est administré à fortes doses. L’hyperhydratation associée à l’alcalinisation des urines constituent des mesures efficaces de prévention. Il est également impératif d’adapter la posologie selon la fonction rénale.
Les oxazophosphorines (cyclophosphamide et ifosfamide) présentent une toxicité spécifique sur les muqueuses des voies excréto-urinaires liée à la formation de métabolites toxiques. Les principaux signes cliniques sont une hématurie et une cystite. La prévention de cette toxicité repose sur la co-administration d’un uroprotecteur (mesna) en systématique pour l’ifosfamide et dès la dose de 600mg/m2 pour le cyclophosphamide.
CARDIOTOXICITÉ
La toxicité cardiaque des anticancéreux est spécifique de certains médicaments. Elle est le plus souvent dose-dépendante et cumulative. Elle peut apparaître dès la 48e heure après le traitement (toxicité aiguë) ou plusieurs jours ou mois après l’injection (toxicité chronique). Cette toxicité est limitante car le plus souvent irréversible, la poursuite du traitement aggravant la cytotoxicité sur les myocytes.
Les principaux médicaments concernés sont:
– les anthracyclines avec une toxicité chronique corrélée à la dose totale administrée. Cette cardiotoxicité se manifeste par des troubles du rythme et une cardiomyopathie. Elle est cumulative entre les différentes anthracyclines: 550mg/m2 pour l’adriamycine, 600mg/m2 pour la daunorubicine et 900mg/m2 pour l’épirubicine. Les anthracyclines liposomales apparaissent moins cardiotoxiques. L’incidence de cette toxicité peut être réduite par l’administration de dexrazoxane avant l’injection de l’anthracycline. Il est également impératif de respecter les contreindications cardiaques et d’éviter les associations avec d’autres médicaments cardiotoxiques;
– le cyclophosphamide, le fluoro-uracile, le paclitaxel et l’étoposide, dans une moindre mesure.
La surveillance de la fonction cardiaque repose essentiellement sur le contrôle régulier de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG).
EFFETS INDÉSIRABLES DES MÉDICAMENTS ANTICANCÉREUX
L’OMS a proposé une classification de la sévérité de ces effets indésirables en 4 grades, de 1 à 4, du plus faible au plus fort (tableau 34.4).
| *N: limite normale supérieure. | |||||
| **Hors ralentissement du transit dû à l’utilisation de morphiniques. | |||||
| ***Douleur en rapport avec le traitement uniquement. | |||||
| Toxicités | Grade G0 | Grade G1 | Grade G2 | Grade G3 | Grade G4 |
|---|---|---|---|---|---|
| Hématologique | |||||
| Hémoglobine (adulte), g/100mL | > 11,0 | 9,5-10,9 | 8,0-9,4 | 6,5-7,9 | < 6,5 |
| Leucocytes (1 000/mm3) | > 4,0 | 3,0-3,9 | 2,0-2,9 | 1,0-1,9 | < 1,0 |
| Polyneutrophiles (1 000/mm3) | > 2,0 | 1,5-1,9 | 1,0-1,4 | 0,5-0,9 | < 0,5 |
| Plaquettes (1 000/mm3) | > 100 | 75-99 | 50-74 | 25-49 | < 25 |
| Hémorragie | Absence | Pétéchies | Modérée | Moyenne | Très importante |
| Hépato-gastro-intestinale | |||||
| Bilirubine | < 1,25 N * | 1,25-2,5 N * | 2,6-5 N * | 5,1-10 N * | > 10 N * |
| Transaminases | < 1,25 N * | 1,25-2,5 N * | 2,6-5 N * | 5,1-10 N * | > 10 N * |
| Phosphatases alcalines | < 1,25 N * | 1,25-2,5 N * | 2,6-5 N * | 5,1-10 N * | > 10 N * |
| Muqueuse buccale | Non modifiée | Douleur, ulcères | Érythèmes, ulcères Alimentation possible | Ulcères Alimentation liquide seulement | Alimentation impossible |
| Nausées Vomissements | Absence | Nausées | Vomissements transitoires | Vomissements nécessitant un traitement | Vomissements incoercibles |
| Constipation** | Absence | Légère | Modérée | Météorisme intestinal | Météorisme et vomissements |
| Urinaire | |||||
| Protéinurie | Absence | 1 + < 0,3 g/100mL | 2-3 + 0,3-1g/100mL | 4 + > 1g/100mL | Syndrome néphrotique |
| Hématurie | Absence | Microscopique | Macroscopique | Macroscopique avec caillot | Anurie |
| Pulmonaire, cutanée, infectieuse | |||||
| Pulmonaire | Absence | Léger symptôme | Dyspnée d’effort | Dyspnée de repos | Repos au lit complet |
| Fièvre médicamenteuse | Absence | < 38 °C | 38 °C-40 °C | > 40 °C | Fièvre avec hypotension |
| Réaction allergique | Absence | Œdème | Bronchospasme ne nécessitant pas de réanimation | Bronchospasme nécessitant réanimation | Choc anaphylactique |
| Cutanée | Absence | Érythème | Desquamation Vésicules Prurit | Suintement Desquamation Ulcération | Dermatite exfoliante Nécrose appelant exérèse |
| Alopécie | Absence | Minime | Modérée par plaques | Complète mais réversible | Complète irréversible |
| Infectieuse | Aucune | Mineure | Modérée | Majeure | Choc infectieux |
| Neurologique | |||||
| État de conscience | Vigil | Assoupissements | Somnolence < 50% des heures de réveil | Somnolence > 50% des heures de réveil | Coma |
| Périphérique | Absence | Paresthésies et/ ou diminution des réflexes | Paresthésies sévères et/ou faiblesse modérée | Paresthésies intolérables et/ou diminution importante de la force motrice | Paralysie |
| Douleur*** | Absence | Légère | Modérée | Sévère | Intolérable |
| Cardiaque | Absence | Ne nécessitant pas l’arrêt du traitement | Nécessitant l’arrêt du traitement | ||
Les effets indésirables de chacun des médicaments utilisés dans la chimiothérapie anticancéreuse avec les grades de sévérité selon l’OMS sont présentés ci-après.
ALKYLANTS
Sels de platine
► Carboplatine
| Toxicités | Grades | Caractères. Surveillances. Préventions |
|---|---|---|
| Hématologique Leucopénie Thrombopénie Anémie | Très fréquent G2-G3 G3-G4 G2 | Dose-dépendante. Nadir entre J14 et J21, réversible J28-J42. Non cumulative Dadmiose limitante et dépendante, réversible en 6 semaines. Non cumulative* Administration d’érythropoïétine |
| Digestive Nausées, vomissements | Très fréquent G2 | Retardés de 6 à 12 heures. Protocole antiémétique |
| Alopécie | G1 Très fréquent | |
| Hypersensibilité au produit | G1 fréquent | Corticoïdes. Antihistaminiques |
| Neurologique Ototoxicité Paresthésies Cécité transitoire Troubles du goût | Très fréquent Fréquent | Surveillance audiogramme Surtout à fortes doses, en cas de prétraitement par le cisplatine, ou chez le sujet âgé de plus de 65 ans. Nécessite une surveillance À fortes doses en cas d’insuffisance rénale |
| Rénale Insuffisance rénale | Très fréquent | Non limitante. Augmentation de la créatininémie dans 15%. Réversible Adaptation de la posologie. Nécessite une surveillance stricte** |
| Hépatique | Très fréquent | Bilan régulier |
| Extravasation: risque de nécrose. | ||
| *Surveillance hématologique avant et après chaque cycle. | ||
| **Une hyperhydratation n’est pas nécessaire mais une surveillance rénale est indispensable surtout en cas de prétraitement par le cisplatine ou d’altération de la fonction rénale. | ||
► Cisplatine
| Toxicités | Grades | Caractères. Surveillances. Préventions |
|---|---|---|
| Hématologique Leucopénie Thrombopénie Anémie | G1-G2 G1-G2 G2 fréquent | Non cumulative, réversible. Prévention en association au cyclophosphamide, par l’amifostine (Ethyol) Nadir J14-J21. Dose-dépendante Cumulative, administration d’érythropoïétine |
| Digestive Nausées, vomissements | G3 fréquent | Immédiats mais pouvant persister 1 semaine avec anorexie Dose-dépendante. Protocole antiémétique indispensable |
| Hypersensibilité au produit Rash, urticaire, bronchospasme, hypotension | G1 | Risque accru après 6 à 8 cycles Prévention par antihistaminiques et corticoïdes |
| Alopécie | G1 | |
| Locale: veinite | G1 | Pas d’IV directe; rinçage de veine* |
| Rénale Nécrose tubulaire IRA oligo-anurique | G2-G3 Très fréquent | Dose-dépendante cumulative (1 000mg/m2), ± réversible Prévenir par une hyperhydratation et surveillance régulière de la créatininémie et faire une adaptation de posologie** Administration d’amifostine (Ethyol) |
| Auditive Acouphène Surdité | G2-G3 fréquent | Cumulative. Audiogramme (> 400mg/m2) Toxicité irréversible dose-dépendante Enfant plus sensible |
| Oculaire. Rétinopathie | G2 rare | Perte de vision transitoire, trouble de la vision des couleurs |
| Neuropathie Périphérique sensitive Paresthésie sensitive Névrite optique et rétrobulbaire uni- ou bilatérale | G2 fréquent | Dose-dépendante, cumulative (400 à 600mg/m2) initialement transitoire, puis évolutive parfois invalidante, imposant l’arrêt du traitement. Plus ou moins réversible, incomplète dans 30 à 50% des cas Administration de vitamine E 300mg/j per os avant chaque cure pendant 3 semaines améliore la toxicité |
| Biologique Hypocalcémie, hypomagnésémie Hypokaliémie, hyperuricémie | Premiers signes de l’atteinte tubulaire Apport d’électrolytes Surveillance de l’ionogramme et de l’uricémie | |
| Hépatique | G1 rare | Élévation des transaminases |
| Pulmonaire | Fibrose | |
| Dans 25 à 75% des cas, des insuffisances rénales par nécrose tubulaire sont observées. La prévention de cette toxicité repose sur la suppression des facteurs de risques associés (médicaments néphrotoxiques), une hyperhydratation de glucose supplémenté en chlorure de sodium, mise en place 12h avant la chimiothérapie et poursuivie 36h après. | ||
| Surveillance hématologique avant et après chaque cycle, ionogrammes sanguins et urinaires, du bilan hépatique et de l’audiogramme. Examen neurologique fréquent. | ||
| *Extravasation: risque considéré comme important. | ||
| **Adaptation de la posologie en fonction de la créatininémie. | ||
► Oxaliplatine
| Toxicités | Grades | Caractères. Surveillances. Préventions |
|---|---|---|
| Hématologique Neutropénie Thrombopénie Anémie | G0-G1 Fréquent Fréquent | En association au 5FU incidence des thrombopénies et neutropénies supérieure au FuFol Peu sévères, rares anémies hémolytiques |
| Digestive Nausées, vomissements Mucite Diarrhées | Très fréquent G2-G3 Rare | Dose-dépendante, apparition rapide. Peuvent durer 24 à 48 heures Traitement antiémétique puissant (préventif ou curatif) Rarement sévère. Plus fréquentes si association au FuFol Plus fréquentes si association au FuFol |
| Alopécie | G0-G1 | Éventuellement port du casque réfrigérant |
| Neurologie Dysesthésies, paresthésies distales périphériques (en particulier la région péri-orale et la filière aéro-digestive supérieure | G1-G3 Très fréquent | Soit aiguë (apparition en quelques heures ou jours), soit en chronique cumulative et plutôt sensorielle. Peuvent apparaître dès 100mg/m2 ou alors le risque de survenue de paresthésie persistante avec gêne fonctionnelle G3 après une dose cumulée de 800mg/m2 est de 15%. Persistantes au-delà de 2 semaines à 3 mois Dose-dépendantes, limitantes, cumulatives et lentement réversibles (1 à 20 mois). Toxicité aggravée par le froid Prescription de Effexor 50mg/j en curatif avant la perfusion d’oxaliplatine En cas de troubles pharyngo-laryngés, augmenter la durée de perfusion à 6h |
| Rénale | Aucune toxicité, hyperhydratation inutile | |
| Auditive | Rare cas de surdité | |
| Hépatique | Augmentation transitoire des enzymes | |
| Cutanée | G1 | Érythèmes ou desquamations |
| Ototoxicité | Rare | Rares cas de surdité. |
| En cas de paresthésies persistantes entre deux cycles, réduire la dose de 25%. En cas d’aggravation arrêter le traitement. | ||
| Extravasation: risque considéré comme modéré. Surveillance neurologique stricte. Surveillance hépatique. | ||
| Pas d’adaptation de posologie à pratiquer chez l’insuffisant rénale. | ||
Oxazophosphorines
► Cyclophosphamide
| Toxicités | Grades | Caractères. Surveillances. Préventions |
|---|---|---|
| Hématologique Leucopénie Lymphopénie Thrombopénie | G2-G3 Fréquent Rare | Administration en 5 jours Nadir 7-14 jours. Réversibilité spontanée (J18 à J25) |
| Allergique Réactions cutanées Choc anaphylactique | G1 à G4 | Prévention par antihistaminiques ou corticoïdes Réaction croisée avec les autres alkylants |
| Locale: bouffées de chaleur | G1 | Préférer les perfusions lentes |
| Digestive Nausées, vomissements Stomatite Diarrhées | Très fréquent G1 à G3 G1-G4 | Retardés de 12 à 24h. Prise à distance du repas Protocole antiémétique maintenu au moins 24h après injection Dose-dépendante. Hygiène buccale À fortes doses |
| Alopécie | G2-G3 | Réversible. éventuellement port du casque réfrigérant |
| Rénale Cystite hémorragique Rétention hydrique | G3-G4 Fréquent | Hydratation importante et alcalinisation urinaire. Prévention par du mesna pour les fortes doses * Syndrome «ADH like» favorisant les cystites hémorragiques. |
| Cardiaque Troubles du rythme cardiaque Insuffisance cardiaque congestive Acidose métabolique asymptomatique | Rare | À fortes doses: survient entre J1 et J10 ECG avant traitement à fortes doses Surveillance du poids Ionogramme. Correction du trouble |
| Pulmonaire Pneumopathie interstitielle et fibrose pulmonaire | Radios pulmonaires. Antibiothérapie et corticothérapie Favorisée par chimiothérapies multiples, radiothérapies et oxygénothérapie | |
| Cutanée Hyperpigmentation (peau, ongles) Desquamation palmo-plantaire | Rare | Pour les ongles, effet plus fréquent chez les sujets de race noire Très lentement réversible |
| Hépatique | Rare | À doses myélosuppressives dans le conditionnement pour greffe de moelle: maladie veino-occlusive |
| Second cancer | ||
| Stérilité | Fréquent | Oligo- voire azoospermie. Atrophie testiculaire parfois irréversible Aménorrhée pendant 1 an, voire définitive à fortes doses |
| Autres Vertiges, troubles de la vision | ||
| Utilisation du mesna (Uromitexan) pour prévenir le risque hémorragique. Le cyclophosphamide présente une toxicité élective pour les muqueuses de l’appareil excréto-urinaire, qui se traduit par une hématurie et une cystite. Cette cystite est provoquée par l’élimination de métabolites comme l’acroléine qui tend à s’accumuler dans la vessie. Le mesna agit à deux niveaux: il inactive l’acroléine présente et diminue la production locale d’acroléine. | ||
| Adapter la posologie en cas d’insuffisance rénale. Surveillance hématologique avant et après chaque cycle. | ||
| Extravasation: risque considéré comme modéré. | ||
| *Hydratation du malade par voie orale ou parentérale. | ||
► Ifosfamide
| Toxicités | Grades | Caractères. Surveillances. Préventions |
|---|---|---|
| Hématologique Leucopénie Thrombopénie | G2-G3 G1-G2 | Dose-dépendante et limitante. Nadir 7-14 jours Réversible à J21-28 |
| Hypersensibilité | G2 | Rare. Prévention par antihistaminiques ou corticoïdes Réaction croisée avec d’autres alkylants |
| Digestive Nausées, vomissements Stomatite | Très fréquent G1 | Dose-dépendants, peuvent être retardés: 3 jours. Protocole antiémétique Hygiène buccale. Moins sévère qu’avec le cyclophosphamide |
| Alopécie | G2-G3 Fréquent | Port du casque réfrigérant |
| Cystite hémorragique | G2-G3 Très fréquent | Hydratation importante et alcalinisation urinaire Antidote: mesna |
| Activité antidiurétique («ADH-like») | Rare | |
| Cardiaque Insuffisance cardiaque Troubles du rythme | Rare | ECG avant traitement pour fortes doses À très fortes doses chez les patients ayant déjà reçu des anthracyclines |
| Neurotoxicité Convulsions, stupeur, somnolence, ataxie, désorientation, coma Encéphalopathie | G1-G3 | Fractionner sur 5 jours. Ne pas dépasser 3g/m2/j en perfusion continue Éviter les médicaments agissant sur le SNC qui pourraient masquer les signes neurologiques* |
| Rénale | Rare | Tubulopathie aiguë et tardive ** Syndrome de De Toni-Debré-Fanconi chez l’enfant Augmentée en cas de fortes doses quotidiennes et de traitement préalable ou antérieur par les sels de platine En cas d’apparition d’IRC, arrêt momentané ou définitif |
| Hépatique | Augmentation des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT) | |
| Peau Hyperpigmentation palmaire et plantaire | Rare | |
| Stérilité | Diminution de la fertilité. Réversible | |
| Toxicité excréto-urinaire | ||
| Injection de 50mg de bleu de méthylène en IV au début des symptômes, à répéter 6 fois/j en fonction des symptômes. Résolution complète en 3 j. | ||
| Bilan hématologique avant et après traitement. | ||
| En cas d’insuffisance rénale, une réduction de posologie devrait être envisagée. | ||
| Extravasation: risque modéré. Surveillance rénale et hématologique. | ||
| *Neurotoxicité: notamment des tableaux d’encéphalopathies débutant en moyenne 25 à 50h après le début de la perfusion. Dans quelques cas, cette encéphalopathie est réversible à l’arrêt du traitement. À surveiller particulièrement les patients ayant une albuminémie basse, une créatinine plasmatique élevée et une affection pelvienne. | ||
| **Hydrater le malade par vie orale ou parentérale. | ||
Autres
► Busulfan
| Toxicités | Grades | Caractère. Surveillances. Préventions |
|---|---|---|
| Hématologique Pancytopénie Thrombocytopénie | Très fréquent G2-G3 G2-G3 | Nadir en 11 à 17 jours. Réversible en 42 à 56 j Surveillance NFS. Utilisation de G-CSF possible Avec la forme injectable, nadir à J4 et durée de 10 à 13 j Polythérapie anti-infectieuse Nadir à J5. Transfusion de plaquettes |
| Digestive Nausées, vomissements Stomatite Diarrhées | Très fréquent G2 G2 | Uniquement à forte dose. Traitement préventif indispensable Administration d’un antiémétique |
| Alopécie | G1 | Parfois totale. Réversible |
| Pulmonaire | Dose-dépendante (3 000mg). Surveillance pulmonaire, clinique et radiologique | |
| Varices œsophagiennes | Si association à la thioguanine à fortes doses | |
| Hépatotoxicité Ascite, hyperbilirubinémie, élévation des enzymes hépatiques et des phosphatases alcalines Maladie veino-occlusive | Très fréquent Très fréquent pour la forme orale Fréquent pour la forme injectable | Surveillance régulière notamment pendant toute la période de la greffe ou traitement au long cours À forte dose. Risque accru chez les patients préalablement traités par radiothérapie, par au moins 3 cycles de chimiothérapie ou ayant un antécédent de greffe médullaire Incidence et sévérité diminuées pour la forme injectable |
| Troubles du système nerveux Généraux Convulsions Crise d’épilepsie | Très fréquent Très fréquent | Insomnie, anxiété, vertige, confusion, agitation À forte dose > 16mg/kg. Prévention par un anticonvulsivant (benzodiazepine ou phenytoïne), indispensable avec l’injectable |
| Hyperpigmentation cutanée | Ressemble à une maladie d’Addison après un traitement prolonge (cou, thorax, mamelons, plis) | |
| Cataracte | Après utilisation à long terme (2 ans) | |
| Cardiaque Tachycardie, hyper ou hypotension Troubles du rythme, modification FEV, épanchement | Très fréquent Fréquent | À relier à l’association au cyclophasphamide |
| Cutanées | Urticaire, sécheresse | |
| Gonades | Stérilité (80-100%°). Aménorrhée | |
| Second cancer |
► Carmustine
| Toxicités | Grades | Caractères. Surveillances. Préventions |
|---|---|---|
| Hématologique Thrombocytopénie Leucopénie | G3-G4 G2-G3 | Dose-dépendante cumulative Surveillance de la NFS. Réduction de la posologie Nadir: J21-J30. Récupération J35-J49 |
| Hypersensibilité | G2 | Perfusion lente (1 à 2 heures). Rougeur et sensation de brûlure cutanée intense Antihistaminiques, corticoïdes |
| Digestive Nausées, vomissements Stomatite, mucite | Très fréquent G1 | Dans les 2h. Dure 4 à 6h. Protocole antiémétique mais efficacité inconstante Hygiène buccale |
| Locale: veinite | Agent nécrosant- rinçage de veine * | |
| Alopécie | G1 | |
| Rénale | Rare | Lésions tubulaires et interstitielles si la dose cumulée > à 1 200mg/m2 Peut être retardée. Plus importante chez l’enfant |
| Fibrose pulmonaire | Rare | Éviter dose cumulée > à 1 200mg/m2 |
| Neurologique Neurorétinite Encéphalopathie Convulsions Œdème cérébral | Rare | Prudence en cas d’association à la procarbazine ou d’injection intracarotidienne ou intra- artérielle Dans les 5 premiers jours suivants l’intervention avec essai de masse, nécessite parfois une réintervention avec retrait des implants |
| Cutanée (Gladel) | Anomalie de cicatrisation avec fistule de LCR, épanchements | |
| Second cancer | Leucémie aiguë secondaire en cas de traitement en long cours Syndromes myélodysplasique | |
| Surveillance hématologique et pulmonaire en cas de traitement prolongé d’autant plus que l’on se rapproche de la dose cumulée > 1 200mg/m2. | ||
| *Extravasation: risque modéré, utiliser le bicarbonate de sodium à 8,4%, antidote spécifique des nitroso-urées. | ||
► Chlorméthine
| Toxicités | Grades | Caractère. Surveillances. Préventions |
|---|---|---|
| Hématologique | G2 | Nadir: J10-J14. Réversible en 3 à 4 semaines |
| Digestive Nausées, vomissements Diarrhées Mucite, stomatite | Très fréquent G2-G3 G2-G3 G0-G1 | Immédiats. Protocole antiémétique Antidiarrhéiques Hygiène buccale |
| Hypersensibilité au produit Choc, frissons Hyperthermie Tachycardie Érythème, prurit, vésicules | G2-G3 | Antihistaminiques Corticoïdes Sensibilisation fréquente par voie cutanée En cas d’application locale: arrêt du traitement |
| Alopécie | G1-rare | |
| Encéphalopathie | Rare | |
| Locale Pigmentation Veinite Irritation locale | G3 | En cas d’application cutanée Risque de nécrose. Rinçage de veine * En cas d’application locale: fréquent. S’atténue lors de l’espacement des applications |
| Ne doit pas être prescrite en même temps que la radiothérapie. | ||
| *Extravasation: risque de nécrose important. | ||
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