Les antagonistes opioïdes

11. Les antagonistes opioïdes

Baudouin Forgeot D’arc

PROPRIÉTÉS ET CLASSIFICATION

Isolée en 1803, la morphine est le principal alcaloïde de l’opium, extrait du pavot. Ses propriétés (effet analgésique, tolérance, dépendance) sont connues depuis l’Antiquité[4].

On appelle opiacés les substances dérivées de la morphine et opioïdes les substances qui ressemblent par leur activité à la morphine. Les opioïdes sont un groupe hétérogène de molécules d’origine végétale (opium), synthétique (méthadone) ou endogène et notamment cérébrale (endorphines). Après la découverte, dans les années quarante, des premiers antagonistes spécifiques des effets aigus de la morphine, l’étude systématique des modes d’actions des divers agonistes et antagonistes opiacés a conduit à rechercher des récepteurs opioïdes au sein du système nerveux central [10].

LE SYSTÈME OPIOÏDE

Au début des années soixante-dix, les avancées de la biologie moléculaire (autoradiographie utilisant des ligands radioactifs) ont permis la découverte de récepteurs spécifiques de la morphine et de ses dérivés [28, 33].

Trois principaux types de récepteurs opioïdes sont bien connus, clonés, séquencés: ce sont les récepteurs μ (mu), δ (delta) et κ (kappa) [tableau 11.1]. Chacun de ces récepteurs est, en fait, un groupe de récepteurs constitué de différents sous-types. Le récepteur ORL1, plus récemment découvert, est associé à cette famille du fait de son degré élevé d’homologie structurale.

**Tableau 11.1** — Classification des récepteurs opioïdes, ligands synthétiques et endogènes, et voies de transduction associées [36]
Nom courant	μ	δ	κ	ORL1
nor-BNI: nor-Binaltorphimine; BNTX: (E) -7-Benzylidenenaltrexone; BW373U86: (±) – (1 [S*] 2 α, 5β) -4- ([2,5-Dimethyl-4- (2-propenyl) -1-piperazinyl] [3-hydroxyphenyl] methyl) -N, N-diethylbenzamide; _-CNA: _-Chlornaltrexamine; CTAP: D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Arg-Thr-Pen-Thr-NH2; CTOP: D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Orn-Thr-Phe-Thr-NH2; DALCE: [D-Ala2, Leu5, Cys6] -Enkephalin; DAMGO: [D-Ala2, N-Me-Phe4, Gly-ol5] -Enkephalin; DPDPE: [D-Pen2,5] -Enkephalin; DSLET: [D-Ser2, Leu5, Thr6] -Enkephalin; β-FNA: β-Funaltrexamine; GNTI: 5’-Guanidinylnaltrindole; ICI 174864: N. N-Diallyl-Tyr-Aib-Aib-Phe-Leu; IUPHAR: International Union of Basic and Clinical Pharmacology; J-113397: 1- [(3R,4R) -1-Cycloocylomethyl-3-hydroxymethyl-4-piperdinyl] -3-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one; MCAM: Methocinnomox; 5’-NTII: Naltrindole 5’-isothiocyanate; Ro 64-6198: (1S, 3aS) -8- (2,3,3a, 4,5,6-Hexahydro-1H-phenalen-1-yl) -1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro [4.5] decan-4 one; SNC80: (+ ) -4- [(αR) -α- ((2S5R) -4-allyl-2,5-Dimethyl-1-piperazinyl) -3-methoxybenzyl] -N, N-diethylbenzamide; (–) -TAN-67: (–) -2-Methyl-4aá- (3-hydroxyphenyl) -1,2,3,4,4a, 5,12,12aá-octahydroquinolino [2,3,3-q] isoquinoline; TIPP (ψ): H-Tyr-Ticψ- [CH2NH] Phe-Phe-OH; U-69593: (+) – (5α, 7α, 8β) -N-Methyl-N- [7- (1-pyrrolidinyl) -1-oxaspiro [4, 5] dec-8-yl) benzeneacetamide; U-50488: 3,4-Dichloro-N-methyl-N- [2- (1-pyrrolidinyl) cyclohexyl] benzeneacetamide.
Nom IUPHAR	OP3	OP1	OP2	OP4
Récepteur cloné	MOR	DOR	KOR	ORL1
Structure (chez l’humain)	400 aa	372 aa	380 aa	372 aa
Agonistes sélectifs	DAMGO, endomorphine 1 et 2, fentanyl, morphine	DPDPE, TAN67, D-Ala2-Glu4- Deltorphine, DSLET, BW373U86, SNC80	U69593, U50488H, enadoline, salvinorine A, éthylkétocyclazocine, brémazocine	Nociceptine, Ro 64-6198
Antagonistes sélectifs	β-FNA, MCAM, CTAP, CTOP, cyprodime	BNTX, DALCE, naltriben, 5’-NTII, TIPP (ψ), naltrindole, ICI174864	Nor-BNI, GNTI	J-113397, Nphe1-nociceptine (1-13) NH2, [Phe1ψ(CH2-NH)-Gly2]-nociceptine (1-13) NH2
Peptides opioïdes endogènes	β-EP, endomorphine 1 et 2, metenképhaline, leu-enképhaline	β-EP, met-enképhaline, leu-enképhaline	Dynorphine A	Nociceptine
Antagonistes non spécifiques	β-CNA, naloxone, naltrexone	β-CNA, naloxone, naltrexone	β-CNA, naloxone, naltrexone	Inconnu
Mécanismes de transduction du signal	Gi/o (modulation AMPc) Gi/o (ouverture des canaux K+) Gi/o (MAP kinase)	Gi/o (modulation AMPc) Gi/o (ouverture des canaux K+) Gi/o (MAP kinase)	Gi/o (modulation AMPc) Go (fermeture des canaux Ca++) Gi/o (MAP kinase)	Gi/o (modulation AMPc) Gi/o (ouverture des canaux K+) Go (fermeture des canaux Ca++) Gi/o (MAP kinase)
Expression tissulaire	Thalamus, noyau accumbens, locus coerulus, amygdale, moelle épinière, aire tegmentale ventrale, substance noire, tractus digestif	Noyau accumbens, striatum, noyaux pontins, tubercule olfactif, amygdale, moelle épinière, tractus digestif, coeur	Hypothalamus, noyau accumbens, aire tegmentale ventrale, substance noire, tubercule olfactif, amygdale, moelle épinière, tractus digestif, coeur	Cortex, thalamus, amygdale, hippocampe périaqueducal, substance noire, moelle épinière
Fonction physiologique	Douleur, abus de substances, diarrhée	Antinociception, fonction immune, humeur	Antinociception, diurèse, dysphorie	Nociception/antinociception, apprentissage et mémoire (régulation négative)
Implications pathologiques	Douleur, abus de substances, diarrhée	Dépression, douleur, cardioprotection	Prurit, douleur	Douleur

Tous ces récepteurs sont couplés aux protéines G et exercent leurs effets cellulaires en inhibant l’adényl-cyclase, ce qui diminue la production d’AMP cyclique, et provoque l’ouverture des canaux K⁺ (récepteurs μ et δ) et/ou la fermeture des canaux Ca2⁺ (récepteurs κ), conduisant dans tous les cas à l’hyperpolarisation de la cellule, c’est-à-dire à la diminution de son excitabilité.

Les récepteurs opioïdes sont largement mais inégalement distribués dans le cerveau [24], mais aussi la moelle épinière et les voies nerveuses périphériques sensorielles et autonomes.

Les récepteurs μ sont particulièrement nombreux dans le noyau accumbens, dans les terminaisons axonales de la voie dopaminergique mésolimbique; dans le thalamus; dans l’aire tegmentale ventrale, point de départ de la voie mésolimbique; dans l’hypothalamus, l’amygdale, la substance noire et le noyau cœruleus. Dans le système nerveux périphérique, les récepteurs μ sont présents dans les ramifications nerveuses de la musculature lisse du tube digestif. L’activation de ces récepteurs entraîne l’euphorie, induit une dépendance, une analgésie, une dépression respiratoire, une sédation, un myosis et des troubles de la motricité intestinale. Matthes et al. [26] ont montré que les souris transgéniques sans récepteur μ n’avaient pas d’effet analgésique et ne développaient pas de dépendance aux opioïdes.

Les récepteurs δ se situent au niveau spinal et supraspinal. Ils sont localisés sur les interneurones comme ceux du noyau accumbens et sur les neurones de projection du néocortex dans le striatum, les noyaux pontins, les tubercules olfactifs, les amygdales. En périphérie, ils sont également présents sur le tractus digestif et dans l’innervation cardiaque. Leur activation entraîne euphorie et analgésie spinale et supraspinale.

Les récepteurs κ se rencontrent principalement au niveau spinal, mais également dans l’hypothalamus, le noyau accumbens, l’aire tegmentale ventrale, la substance noire, les tubercules olfactifs et l’amygdale ainsi que dans l’innervation cardiaque. Leur activation entraîne une dysthymie et intervient dans l’analgésie spinale, la sédation et le myosis.

LES LIGANDS ENDOGÈNES

Les récepteurs opioïdes sont activés physiologiquement par les produits des gènes des peptides opioïdes endogènes:

— la proenképhaline engendre, par hydrolyse, méthionine et leukine-encéphaline;

— la prodynorphine engendre les dynorphines A et B et l’α-néo-endorphine;

— la pronociceptine engendre la nociceptine, encore appelée orphanine FQ;

— la pro-opiomélanocortine (POMC) engendre la β-endorphine.

Les opioïdes endogènes et exogènes se lient aux différents types de récepteurs avec des affinités différentes selon le type de récepteur (tableau 11.1).

LES ENKÉPHALOMIMÉTIQUES

Différents types de substances pharmacologiques sont actives sur le système opioïde.

Les enképhalomimétiques, directs ou indirects, stimulent les récepteurs opioïdes de façon directe (comme la morphine) ou indirecte, comme l’acétorphan qui augmente la concentration des opioïdes endogènes au niveau du tube digestif mais a un effet uniquement périphérique, car il ne passe pas la barrière hématoencéphalique.

Les agonistes faibles, c’est-à-dire ceux qui ont une bonne affinité pour les récepteurs opioïdes mais un faible pouvoir activateur, se comportent, en présence d’agonistes plus puissants, comme des antagonistes: c’est le cas de la pentazocine et surtout de la nalorphine vis-à-vis de la morphine.

LES ANTAGONISTES OPIOÏDES

En 1942, Weijlard et Erickson produisent le premier antagoniste opioïde, la nalorphine (N-allylnormorphine). Malgré le fait que la nalorphine s’oppose aux effets de la morphine, elle est efficace comme analgésique. En effet, c’est un agoniste-antagoniste. Son utilité comme antalgique est limitée car elle induit souvent anxiété et dysphorie, mais sa découverte conduit au développement des autres antagonistes opiacés.

Certains antagonistes opioïdes sont spécifiques d’un seul récepteur, comme le CTOP pour les récepteurs μ[15], le naltrindole pour les récepteurs δ[29] et la nor-BNI pour les récepteurs κ[35] (tableau 11.1).

D’autres antagonistes opioïdes sont non spécifiques, agissant sur diverses catégories de récepteurs. C’est le cas de la naloxone et de la naltrexone. Ces deux antagonistes opioïdes relativement purs partagent les mêmes propriétés pharmacologiques, mais ont des utilisations distinctes qui découlent de propriétés pharmacocinétiques différentes.

Propriétés pharmacologiques [2]

Les antagonistes opioïdes s’opposent aux effets des agonistes opioïdes: dépression respiratoire, analgésie, euphorie, somnolence, myosis.

Administrés à un sujet dépendant sous l’effet d’un opioïde, ils entraînent l’apparition d’un syndrome de sevrage aigu.

N’ayant pas d’effet intrinsèque, ils modifient peu les perceptions douloureuses chez le sujet sain, ce qui laisse supposer que le rôle physiologique des enképhalines serait faible.

Ils réduisent la dépendance à d’autres substances, notamment l’alcool.

Propriétés pharmacocinétiques [34]

Naloxone

Après injection intraveineuse, la naloxone subit une dégradation rapide: on ne retrouve dans le plasma que de faibles quantités de naloxone non métabolisée. La dégradation de la naloxone s’effectue selon un cycle entérohépatique donnant naissance à différents métabolites dont, en particulier, le 2-naloxone-glycuronide.

L’élimination de la naloxone et de ses métabolites est urinaire (70% en 72h).

Le délai d’action varie de 0,5 à 2min après administration intraveineuse, à 3min après administration intramusculaire ou sous-cutanée. La demi-vie plasmatique est de 45 à 90min. La durée d’action par voie intraveineuse est de 20 à 30min environ. Par voie intramusculaire ou sous-cutanée, elle est de 2,5 à 3h. La diffusion de la naloxone au niveau cérébral est élevée: aux concentrations sériques maximales (soit 15min après injection), les concentrations cérébrales sont une fois et demie plus élevées que les concentrations plasmatiques. La naloxone franchit la barrière placentaire.

Naltrexone

Lorsqu’il est administré par voie orale, le produit est rapidement et presque complètement absorbé.

Il subit un effet de premier passage hépatique et la concentration plasmatique maximum est atteinte en 1h environ. Il présente un large volume de distribution apparent et 21% environ de la dose absorbée sont liés aux protéines plasmatiques. Le produit est hydroxylé dans le foie essentiellement en 6-β-naltrexol et de façon minoritaire en 2-hydroxy-3-méthoxy-6-β-naltrexol. Le 6-β-naltrexol présente une activité pharmacologique proche de celle de la naltrexone. La naltrexone est éliminée principalement dans les urines sous forme conjuguée. La demi-vie plasmatique est de 4h environ pour la naltrexone et de 12h pour le 6-β-naltrexol, qui est donc responsable de son activité prolongée.

INDICATIONS

PRINCIPALES UTILISATIONS DES ANTAGONISTES OPIOÏDES

Intoxication aiguë par les morphiniques

Antidote de la morphine, la naloxone est utilisée en anesthésie et réanimation, par voie parentérale, pour traiter les dépressions respiratoires induites par les morphinomimétiques ou dans le diagnostic différentiel des comas toxiques. Sa durée d’action étant plus courte que celle de la morphine, des réadministrations peuvent être nécessaires.

Dépendance aux opiacés

Même si ce sujet concerne peu la pratique de la psychiatrie de l’enfant et de l’adolescent, rappelons que l’une des principales indications de la naltrexone chez l’adulte est le traitement de la dépendance morphinique (pour revue [17]). La naltrexone est administrée par voie buccale dans la prévention des rechutes. Après un sevrage de 7 à 10 j, le sujet dépendant traité par naltrexone devient insensible à une prise éventuelle d’opioïde. Autrement dit, la prise de morphine est sans effet chez le toxicomane traité par naltrexone.

Dépendance alcoolique

L’utilisation de la naltrexone en complément de la prise en charge comportementale, dans la prévention des rechutes dans l’alcoolisme chez l’adulte, est bien étayée [30]. Sur le plan théorique, la libération d’enképhalines et la stimulation des récepteurs μ et δ paraissent jouer un rôle dans la dépendance alcoolique par augmentation de la libération de dopamine au niveau du noyau accumbens. Plusieurs études contrôlées [30], en double insu, montrent que la naltrexone diminuait la consommation d’alcool, la quantité et la fréquence des prises chez les sujets qui rechutent.

Troubles du comportement alimentaire

L’utilisation de la naltrexone dans les troubles du comportement alimentaire repose sur différentes données suggérant l’implication du système opioïde dans la régulation des comportements alimentaires (pour revue [42]) et l’hyperactivité opioïde endogène chez les sujets émaciés. Un seul essai contrôlé, réalisé par Marrazzi et al. [25], montre une efficacité sur l’intensité des orgies alimentaires et les comportements d’élimination. Chez l’enfant ou l’adolescent, l’utilisation de naltrexone dans les troubles du comportement alimentaire n’a pas fait l’objet d’étude contrôlée.

EN PSYCHIATRIE DE L’ENFANT ET DE L’ADOLESCENT

Autisme

En 1979, Panskepp [27] rapproche le comportement d’animaux traités par opiacés avec le comportement autistique: les animaux recevant de faibles doses d’un opiacé ne crient pas spontanément, ont une tolérance élevée à la douleur (facilitant les automutilations), recherchent moins les interactions sociales, ne s’agrippent pas bien, et montrent des préoccupations pour des comportements répétitifs. Ces animaux ont, de plus, des crises comitiales. À partir de ces observations s’est développé un modèle de l’autisme impliquant des anomalies du système opioïde endogène: il pourrait exister dans l’autisme une production augmentée de β-endorphine (β-EP) ou des altérations dans l’activité normale du système. Une imprégnation du cerveau immature par la β-EP pourrait retarder la maturation du système des enképhalines. Ce maintien à un stade immature empêcherait le cerveau de répondre aux stimuli sensoriels et sociaux. Cette hypothèse a donné lieu à un intérêt pour l’utilisation des antagonistes opiacés pour le traitement des symptômes comportementaux des enfants atteints d’autisme.

Une récente revue de la littérature [11] recense les donnés pertinentes concernant l’usage de la naltrexone chez l’enfant atteint d’autisme, qui sont constituées de huit séries de cas et de 14 études cliniques.

Les études disponibles recourent à différentes méthodes d’évaluation: échelles d’évaluation, inventaires de comportements, mesures physiologiques. La grande variété des symptômes prévalents dans le spectre autistique rend nécessaire l’utilisation de plusieurs outils. Il n’existe pas de consensus sur la batterie optimale pour déterminer la réponse thérapeutique dans l’autisme. Cette hétérogénéité et cette nonspécificité des outils d’évaluation représentent une limitation significative pour tenter de déterminer l’efficacité d’une modalité thérapeutique dans ces troubles.

Série de cas en ouvert [11]

Les séries de cas présentent au total 33 sujets avec un âge allant de 2 ans 10 mois à 17 ans. La naltrexone est administrée à des doses allant de 0,4 à 2mg/kg, chaque jour ou de façon intermittente, pour une durée allant de une seule prise à plusieurs semaines. Les résultats mentionnés concernent le plus souvent une réduction des comportements d’automutilation qui était d’ailleurs l’effet recherché par la plupart des auteurs. Sont également rapportés par certains auteurs: une diminution de l’hyperactivité, des stéréotypies, des épisodes de panique, de l’agressivité, une amélioration du comportement social, une augmentation des initiatives sociales et de la production verbale. Une étude de tolérance ne met en évidence d’effet ni sur les constantes vitales ni sur les enzymes hépatiques chez cinq enfants. Deux rapports [16, 21] font état d’une moindre efficacité de la dose de 2mg/kg par jour par rapport à la dose de 1,5mg/kg par jour, tandis que Campbell [5] estime le délai de réponse thérapeutique à 7h d’après un rapport de huit cas.

Essais cliniques contrôlés

Quatorze essais cliniques sont disponibles (tableau 11.2).

**Tableau 11.2** — Essais cliniques de la naltrexone dans l’autisme [11]
Référence	Type d’étude	Âge (ans)	Diagnostic, Symptoms	Dose de naltrexone	Résultat	Remarques
Campbell [7]	DI, CP n = 18	3-8	Autisme, RM	0,5-1mg/kg par jour pendant 21 j	CGCR: amélioration CPRS: ↓ hyperactivité CGI: pas de changement	Pas d’amélioration de l’apprentissage
Leboyer [22]	R, DI, CP, CO n = 4	4,12, 12, 19	Autisme, CAA, RM	0,5, 1 ou 2mg/kg par jour divisé deux fois par jour pendant 7 j	Socialisation améliorée, ↓ des CAA et de l’agitation	Réponse dose-dépendante
Campbell [6]	R, CP n = 41	2.9-7.8	Autisme	0,5 à 1mg/kg par jour après 7 j pendant 21 j	↓ hyperactivité et ↓ CAA (rebond à l’arrêt)	Pas d’amélioration des symptômes centraux de l’autisme
Ernst [12]	n = 5 Voir [6]				Corrélation positive entre β-EP, hétéroagressivité et stéréotypies
Gonzalez [14]	Voir [6]				Pas de corrélation entre taux sérique de naltrexone et réponse
Willemsen [37]	R, DI, CP, CO n = 20	2.8-7.4	Autisme	40mg (1,48-2,35mg/kg) dose unique	Pas d’amélioration des stéréotypies ni du comportement social; ↓ hyperactivité, accès de rage, amélioration attention, activité, irritabilité
Bouvard [3]	R, CP, DI, CO n = 10	5 – 14	Autisme (6 CAA)	0,5mg/kg par jour pendant 30 j	CPRS: amélioration hyperactivité, hostilité BSE: amélioration sociabilité, communication, attention	Pas de fenêtre thérapeutique, possible portage
Kolmen [19]	DI, CP, CO n = 13	3.4-8.3	Autisme	1mg/kg par jour pendant 14 j	CGI (parent et enseignant): amélioration; hyperactivité: amélioration	Variabilité de la réponse
Willemsen [39]	R, CP, DI, CO n = 20	2.8- 7.4	Autisme	20mg, 40mg (0,74-1,18mg/kg par jour) pendant 28 j	Comportement: amélioration; ↓ hyperactivité; ↓ irritabilité
Scifo [32]	R, CP, CO, n = 12	7-15	Autisme	0,5-1,5mg/kg par 48h pendant 15 semaines	↓ stéréotypies, retrait social; amélioration de l’attention et du contact visuel	Effets dose-dépendants
Kolmen [20]	Voir [19]				Hyperactivité, attention: amélioration	Pas d’amélioration de l’apprentissage
Cazzullo [8]	Ouvert n = 11	3.2-8.11	Autisme	2mg/kg par jour pendant 3 mois	↓ CAA associée à l’amélioration du fonctionnement social et des problèmes de comportement; ↓ BSE/IBSE
Feldman [13]	Voir [19] n = 24				Pas d’amélioration de la communication entre parents et enfant
Willemsen [38]	Voir [39] n = 6 (répondeurs de l’étude)			20mg pendant 6 mois	Pas de maintien de l’amélioration de l’hyperactivité