Il est utilisé sous la forme de carbonate de lithium (Teralithe®) ou de gluconate de lithium (Neurolithium®), respectivement en comprimés bisécables (250mg et LP 400mg avec 6,8 ou 10,8mEq de lithium métal) ou en gouttes (ampoules de 5 ou 10ml avec 4,95 ou 9,9mmol de lithium métal). Le lithium [Li⁺] appartient au groupe I des métaux alcalins. La plupart de ses effets seraient liés à ses propriétés chimiques d’ion⁺, et notamment à la modification de la distribution du sodium, du magnésium ou du calcium qu’il pourrait mimer. Les seules cibles directes du lithium semblent être la glycogen-synthase Kinase 3 et les inositol phosphatases [31].

La classe des anticonvulsivants comprend la carbamazépine et l’oxcarbazépine, l’acide valproïque et ses apparentés, et les nouveaux anticonvulsivants comme la lamotrigine, le topiramate… La carbamazépine (Tegretol®) est prescrite soit en comprimé (200, LP 200 et LP 400mg), soit en suspension buvable (100mg/5ml). Elle a une structure tricyclique qui lui permet un large champ d’action biochimique sauf celle de bloquer la recapture des monoamines. L’oxcarbazépine (Trileptal® 150, 300 et 600mg) appartient à la même classe de médicaments que la carbamazépine. Le valpromide, ou Depamide® (300mg), et le divalproate de sodium, ou Depakote® (250 et 500mg), sont tous les deux métabolisés en acide valproïque. L’acide valproïque est un acide gras qui agit surtout en bloquant les canaux sodiques et en modulant le système GABAergique. La lamotrigine (Lamictal®) est disponible en trois dosages (25, 50 et 100mg); les deux premiers sont réservés à l’instauration du traitement. La lamotrigine a une structure phényltriazinique qui bloque les canaux sodiques et les récepteurs 5HT3. Enfin, le topiramate (Epitomax® 15, 25, 50, 100 et 200mg) est un sulfamate fructuopyranosique qui bloque les canaux sodiques et AMPA/kaïnate.

Les systèmes sérotoninergique et noradrénergique seraient les cibles principales des régulateurs de l’humeur. Le lithium augmente la libération de sérotonine et diminue le nombre de récepteurs hippocampiques (5HT1 et 5HT2) disponibles [31]. Cet effet «prosérotoninergique» du lithium pourrait expliquer ses actions antiagressives et antidépressives. D’autre part, la plupart des thymorégulateurs facilitent l’activité inhibitrice de l’acide γ-aminobutyrique ou GABA (entrée d’ions chlore). C’est l’action principale de l’acide valproïque qui agit par effet GABA indirect, c’est-à-dire par inhibition de la GABA α-cétoglutarate transaminase. Enfin, les thymorégulateurs semblent avoir un effet neuroprotecteur par diminution de l’activité excitatrice glutamatergique [33].

L’effet stabilisateur de membrane est probablement l’un des principaux mécanismes à visée antiépileptique des anticonvulsivants. Il est aussi un des mécanismes d’action du lithium [31]. Il passe par la modification des canaux sodiques voltagedépendants et de l’activation de la pompe Na⁺/K⁺-ATPase. Cette action est associée au blocage des canaux calciques et potassiques avec modification de leurs taux périmembranaires [33].

Les régulateurs de l’humeur ont également un effet sur les systèmes de second messager. D’une part, certains thymorégulateurs agiraient indirectement au niveau du système d’adénylate cyclase (qui est sous la dépendance de protéines G régulatrices et dont le second messager est l’AMPc) [31]. D’autre part, l’inhibition du système des polyphosphoïnositides (qui est calcium-dépendant et dont le second messager est l’inositol-triphosphate [IP3]) pourrait être un mécanisme d’action commun à l’ensemble des substances régulant l’humeur. Dans le cas du lithium, cet effet ne serait pas lié uniquement à son entrée en compétition avec le calcium au niveau des sites calciques, mais aussi à son activité inhibitrice directe des inositol (monoet polyphosphate) phosphatases, provoquant ainsi une déplétion en IP3 [17]. Ces modifications de transduction semblent avoir un effet sur la croissance neuritique [4].

Le kindling, ou développement progressif de proche en proche de crises électriques, est un modèle de genèse de crises convulsives dans l’épilepsie. Or, l’induction, par stimulations électriques répétées, de crises au niveau de l’amygdale semble paradoxalement être anticonvulsivantes, par un effet «antikindling». Par ailleurs, il a été montré que la carbamazépine inhibe également le kindling amygdalien. Cet effet pourrait être à l’origine de son action à la fois antiépileptique mais aussi thymorégulatrice. Ainsi, Post fait l’hypothèse que l’effet antikindling dans les noyaux amygdaliens serait à la base de la régulation émotionnelle, par évitement de l’embrasement du système limbique [32].

Administré per os, il est rapidement absorbé avec une biodisponibilité proche de 100%. Le lithium ne se lie pas aux protéines plasmatiques. Son volume de distribution est modéré, environ 1l/kg. Le pic sérique de lithium est atteint en 1h à 1h 30, et en 4h pour la libération prolongée. Il n’est pas métabolisé. Il est donc directement éliminé par voie rénale, où il est en compétition avec le sodium. Sa demi-vie est de 20 à 24h. L’équilibre plasmatique est atteint en 5 à 7 j. La lithiémie peut être réalisée 5 j après l’initiation ou le changement de dose pour la forme à 250mg, et 7 j après pour la forme à libération prolongée [23].

Elle est administrée per os et absorbée lentement (absorption meilleure pendant le repas). Elle a une biodisponibilité d’environ 80%. Elle se lie fortement aux protéines (75%) et son volume de distribution est modéré (1l/kg). Son taux plasmatique atteint son pic en 2 à 8h et son équilibre après 2 à 4 j. Son métabolisme hépatique, médié principalement par le cytochrome P3A3/4, est important puisque seulement 3% sont excrétés sous forme inchangée, par voie urinaire. Son principal métabolite, le 10,11époxide, est actif. La carbamazépine a un effet inducteur enzymatique puissant notamment par le biais de ce cytochrome. Cet effet est maximal après 1 mois de traitement et est à l’origine de nombreuses interactions médicamenteuses. Ainsi, sa propre demi-vie passe de 24 à 8h par auto-induction, au bout de 2 à 4 semaines de traitement [23]. L’oxcarbazépine est métabolisée en son principe actif, le DMH (dérivé monohydroxy). La demi-vie du DMH, de 8 à 11h, nécessite une prescription en deux à trois prises.

Administrés per os, ils sont bien absorbés. Leur biodisponibilité est proche de 100% et leur liaison protéique autour de 80 à 90%. Leur volume de distribution est faible (0,1l/kg). Ils sont convertis tous les deux en acide valproïque, dont le métabolisme est hépatique et l’élimination rénale. Il existe trois voies métaboliques principales: glycuroconjugaison, β-oxydation mitochondriale et oxydation dépendante du cytochrome P450. La demi-vie des métabolites est de 8 à 17h. Ces traitements sont à l’origine de nombreuses interactions médicamenteuses du fait de leur effet inhibiteur enzymatique [23].

La lamotrigine a une biodisponibilité de 98%, est liée à 55% aux protéines plasmatiques et a un volume de distribution modéré. Sa demi-vie est de 28h. Elle est doublée en cas d’association à l’acide valproïque. Son métabolisme est basé sur la glycuroconjugaison et son excrétion est urinaire. Le topiramate a une biodisponibilité de 80%, est lié à 15% aux protéines plasmatiques et a un volume de distribution modéré. Il atteint son pic plasmatique après 1 à 4h. Sa demi-vie de 24h est allongée en cas d’insuffisance rénale, puisqu’il est éliminé dans les urines, pour 70% sous forme inchangée [23].

Le traitement des troubles bipolaires est marqué depuis quelques années par l’émergence de nouveaux anticonvulsivants dont les effets thymorégulateurs restent incertains. Gabapentine, prégabaline et tiagabine ne semblent pas être supérieurs au placebo dans le traitement des troubles de l’humeur, alors que le levetiracétam, l’oxcarbazépine, la phénytoïne, le topiramate et le zonisamide donnent des résultats prometteurs [41]. Cependant, des études complémentaires sont nécessaires pour confirmer ces observations. C’est pourquoi seule l’action des principaux thymorégulateurs est résumée ici chez l’adulte puis chez l’enfant, pour le traitement ou la prévention des différents épisodes thymiques.

En ce qui concerne les autres troubles de l’humeur, les thymorégulateurs sont utilisés pour le traitement et la prévention des épisodes thymiques dans les troubles schizoaffectifs[9] ou bien peuvent être proposés (sels de lithium) chez l’adulte pour potentialiser des thérapeutiques antidépressives dans les dépressions résistantes[6]. Ils sont également une alternative médicamenteuse, dans le cadre de prises en charge plurithérapeutiques, pour des troubles souvent associés à des symptômes thymiques, tels que les troubles de la personnalité borderline[20], les abus et/ou dépendance aux substances[25], les retards mentaux[27]… ou bien dans le cadre de pathologies neurologiques comme l’épilepsie, les migraines[34]…

Bien que largement utilisés chez l’adulte, les thymorégulateurs n’ont pas d’autorisation de mise sur le marché (AMM) pour le trouble bipolaire avant l’âge de 15 ans. En effet, la carbamazépine, l’oxcarbazépine, le valproate de sodium et la lamotrigine ont une AMM chez l’enfant uniquement pour leur indication antiépileptique. La carbamazépine peut être prescrite à visée antiépileptique avant l’âge de 3 ans. Dans ce cas, sa posologie ne dépassera pas 200mg par jour. De même, la prescription d’oxcarbazépine est autorisée à partir de l’âge de 6 ans à visée antiépileptique. En revanche, parmi les apparentés de l’acide valproïque, seule la Depakine® est autorisée chez l’enfant. Elle peut être ainsi prescrite comme antiépileptique chez le nourrisson. Enfin, l’utilisation de la lamotrigine est autorisée chez l’adulte et l’enfant de plus de 12 ans souffrant d’épilepsie. En ce qui concerne la prescription du lithium, elle n’est autorisée qu’à partir de 16 ans en France (13 ans aux États-Unis par la Food and Drug Administration [FDA]).

Le diagnostic des troubles bipolaires précoces se heurte souvent à la dimension affective développementale qui existe chez l’enfant et l’adolescent. Pourtant, 20 à 40% des adultes décrivent un début de leur trouble dans l’enfance. Les particularités cliniques du trouble à cet âge participent à la complexité de son diagnostic. En effet, il s’agit, plus souvent que chez l’adulte, d’épisodes brefs et répétés avec une humeur fréquemment labile ou mixte [24]. Plusieurs publications montrent l’intérêt de leur prescription dans cette indication dès l’enfance, à la fois dans le traitement des épisodes thymiques et dans la prévention des récurrences [8]. Cependant, il existe très peu d’études contrôlées contre placebo (pour revue [28, 39]). Trois études principales concernent l’effet à court terme des thymorégulateurs en monothérapie dans le trouble bipolaire précoce non comorbide. La première est une étude multicentrique en ouvert qui a permis de montrer une efficacité du divalproate dans le traitement des épisodes maniaques [40]. Dans la deuxième, une amélioration de 73% et une rémission de 53% des épisodes mixtes sont obtenues sous divalproate [29]. Enfin, dans la dernière étude, les effets antimaniaques de trois thymorégulateurs, lithium, divalproate et carbamazépine, sont comparés en ouvert. Les taux de réponse retrouvés sont respectivement de 38, 53 et 38%. Ensuite, l’effet prophylactique du lithium est comparé à celui du divalproate, dans une étude en double insu réalisée sur 18 mois chez des sujets initialement traités par ces deux molécules. Aucune différence n’a été montré entre ces deux molécules concernant le délai avant la rechute ou l’interruption du traitement [13]. Enfin, une étude en double insu contre placebo, menée par Geller et al. [14], permet de conclure à une efficacité supérieure du lithium chez des adolescents présentant un trouble bipolaire comorbide avec un syndrome de dépendance. D’autres études concernent des associations entre un traitement thymorégulateur et un autre régulateur de l’humeur [12, 26], ou un antipsychotique [10, 30]. Un plus grand nombre d’études contrôlées semble nécessaire afin d’établir des stratégies thérapeutiques efficaces et bien tolérées pour le traitement des troubles bipolaires de l’enfant et l’adolescent.