Virus de l’hépatite A

Le virus de l’hépatite A (VHA) est un virus à ARN simple brin non enveloppé. Il ne présente qu’un seul sérotype. Ses hôtes sont l’homme et les primates et sa transmission est oro-fécale. Lors de l’infection, le virus se réplique dans l’intestin grêle et atteint le foie par la veine porte. Il se réplique dans l’hépatocyte puis les virions matures sont excrétés dans la bile et les selles. L’excrétion fécale est importante jusqu’au début des symptômes puis diminue rapidement. Cependant, le VHA peut rester détectable par PCR dans les selles pendant plusieurs semaines. Le VHA n’ayant pas d’effet cytopathique direct, c’est la réaction d’immunité cellulaire qui est responsable des lésions hépatocytaires.

Avec plus de 10 millions de cas recensés chaque année, l’hépatite virale A est une des infections virales les plus fréquentes. Répandu dans le monde entier, sous forme sporadique ou épidémique, le VHA est responsable d’environ 1,4 million de cas cliniques d’hépatite chaque année. En raison du mode de transmission oro-fécale, le niveau d’endémicité du VHA est corrélé aux conditions sanitaires et d’hygiène. Ainsi, la prévalence des anticorps anti-HAV dans la population générale varie-t-elle de 10 % à près de 100 % selon les pays. L’âge moyen de l’infection par le VHA dépend également du niveau d’hygiène du pays considéré. La maladie ne se limite pas aux pays à faible niveau socio-économique. En effet, le VHA était considéré jusqu’à récemment comme la première cause d’hépatite aiguë dans les pays industrialisés.

En France, avec l’amélioration des conditions d’hygiène, l’incidence de l’hépatite A a diminué à la fin du siècle dernier. Cette diminution est attestée par les enquêtes de séroprévalence chez les recrues du service national (50 % en 1978 contre 10 % en 1997). Depuis novembre 2005, l’hépatite aiguë A est une maladie à déclaration obligatoire. Avec un taux d’incidence annuel des cas déclarés stable et compris entre 1,5 et 3/100 000 habitants, la France métropolitaine est une zone de faible endémie. Cette situation épidémiologique s’accompagne d’une diminution de l’immunité collective et d’une augmentation de la susceptibilité des adultes à ce virus. De fait, la maladie est aujourd’hui plus souvent observée chez l’adulte où elle se présente sous une forme clinique plus grave. En effet, un ictère n’est constaté que chez 10 % des enfants de moins de 5 ans alors qu’il est présent dans 80 % des cas d’hépatite A chez l’adulte. L’hépatite A n’est jamais responsable de formes chroniques, mais elle peut occasionner des hépatites fulminantes (0,1 % des formes ictériques) qui sont plus fréquentes chez l’adulte que chez l’enfant.

Des cas sporadiques sont observés surtout chez des personnes de retour de voyage de pays de moyenne ou haute endémicité. Ces cas peuvent être à l’origine d’épidémies du fait d’une transmission interhumaine, au sein de familles ou de collectivités (non-respect des règles d’hygiène autour d’un cas, conditions sanitaires précaires, etc.). Des épidémies d’origine alimentaire sont aussi observées. La recrudescence de l’infection est saisonnière : septembre-octobre (à cause des retours de voyages touristiques en pays de forte endémie), janvier-février (en partie à cause de la consommation de coquillages au cours des fêtes de fin d’année). En 2011, 1114 cas d’hépatite A ont été déclarés (1007 en métropole, 107 dans les départements d’outre-mer). Dans les départements d’outre-mer, 71 % des cas ont été déclarés par Mayotte. Pour la France métropolitaine, le taux annuel d’incidence des cas déclarés était de 1,6/100 000 habitants. Dans les 2 à 6 semaines précédant le début de la maladie, les deux principaux facteurs de risque identifiés étaient la présence de cas d’hépatite A dans l’entourage (50 % en 2011) et un séjour hors métropole (35 % en 2011). Le risque de transmission sexuelle est faible et concerne essentiellement les homosexuels masculins. Le risque de transmission post-transfusionnelle est négligeable bien qu’il ait été démontré. Aucune pathologie fœtale n’a été rapportée suite à une hépatite A survenant pendant la grossesse, mais il existe un risque d’accouchement prématuré si l’hépatite A survient dans le dernier trimestre de grossesse. Si l’hépatite A survient dans les 6 dernières semaines du terme, le nouveau-né peut présenter une infection asymptomatique, le plus souvent avec excrétion fécale prolongée du virus, et peut donc être à la source d’une épidémie prolongée. Le diagnostic d’hépatite aiguë A repose sur la présence dans le sang d’IgM anti-VHA.

Virus de l’hépatite B

Le virus de l’hépatite B (VHB) est un virus enveloppé qui est constitué par un ADN partiellement double brin, dont il existe 8 génotypes (A-H). Le génome du VHB comprend 4 gènes principaux X, P, S et C. Le gène x code la protéine x dont la fonction exacte n’est pas connue, mais qui pourrait être impliquée dans la réplication du VHB, l’activation de la transcription et la réparation de l’ADN. Le gène P code la polymérase du VHB qui joue un rôle clef dans la réplication virale. La polymérase est la cible de certains traitements antiviraux, en particulier les analogues nucléosidiques et nucléotidiques. Certaines mutations du gène P sont responsables de résistance à ces traitements limitant leur efficacité. Le gène S code la protéine de surface dont les déterminants antigéniques constituent l’antigène (Ag) HBS. Des mutations du gène S modifiant l’Ag HBs pourraient expliquer certains cas d’échec de vaccination. La délétion préS2 constitue un facteur de risque de carcinome hépatocellulaire (CHC) en cas d’infection chronique C. Le gène C code la protéine de capside dont les déterminants antigéniques sont les Ag HBc et HBe. Une mutation pré-C peut aboutir à une absence d’expression de l’Ag HBe malgré une réplication virale active et pourrait expliquer une contamination par une personne positive pour l’Ag HBs et négative pour l’Ag HBe. D’une manière générale, la sélection de mutants est favorisée par certains traitements antiviraux. Une particularité du génome du VHB est sa capacité à s’intégrer dans le génome hépatocytaire. Cette intégration explique en partie le risque élevé de CHC dans l’histoire naturelle de l’infection chronique par le VHB, même en l’absence de cirrhose et de réplication virale. Le virus de l’hépatite B n’est pas directement cytopathique et la réponse immunitaire de type cellulaire est l’élément déterminant pour la guérison ou pour le passage à la chronicité.

En 2009, l’OMS estimait à 350 millions le nombre de porteurs chroniques du VHB parmi les 2 milliards de personnes ayant été en contact avec le VHB dans le monde. L’infection chronique B serait responsable d’environ 600 000 décès par an dans le monde (10 % d’hépatite B aiguë, 90 % de complications de la cirrhose ou de CHC). En Afrique noire, en Extrême-Orient et en Asie du Sud-Est, 5 à 20 % de la population est porteur de l’Ag HBS. Dans le bassin méditerranéen, l’Europe de l’Est, le Proche-Orient, l’Inde et L’Amérique latine, 1 à 5 % de la population est porteur de l’Ag HBS. En Europe occidentale et en Amérique du Nord, les porteurs chroniques du VHB représentent de 0,5 à 1 % de la population. En France, pays d’endémicité faible, 300 000 personnes seraient porteuses chroniques du VHB. Le VHB serait responsable d’environ 1300 décès par an.

Les trois modes les plus importants de transmission du VHB sont la transmission périnatale ou transmission verticale et les transmissions parentérale et sexuelle qui relèvent d’une transmission horizontale. Les risques inhérents aux différents types de transmission et à l’âge du patient au moment de la contamination sont résumés dans le tableau 63.3. Le risque de contamination du VHB par voie transfusionnelle n’existe pratiquement plus en France. Le risque résiduel est estimé, pour la période 2008-2010, à 1/1 350 000 dons pour le VHB (soit 2 dons infectés par an en moyenne). Chez l’enfant, le mode de transmission le plus fréquent reste la contamination de l’enfant par sa mère au moment de la naissance ou de l’enfant par sa mère ou les autres membres de la famille pendant les premières années de vie. Il peut s’agir d’enfants nés de mère porteuse chronique du VHB vivant en France non dépistée et dont l’enfant n’a pas été correctement protégé (absence ou échec de sérovaccination) ou d’enfants adoptés venant de pays d’endémie. En cas d’hépatite B aiguë pendant la grossesse, le risque de contamination de l’enfant est faible si l’infection survient au cours du 1^er trimestre, et élevé au cours du dernier trimestre, car la réplication virale sera importante au moment de l’accouchement. Lorsque la mère est porteuse chronique du VHB, le risque de transmission périnatale dépend avant tout du statut sérologique de la mère. S’il existe une réplication virale élevée traduite par la positivité de l’Ag HBe, le risque est supérieur à 90 % si bien que globalement 90 % des enfants deviennent porteurs chroniques du VHB. Si la réplication virale est faible, mère Ag HBe négatif (en dehors d’une mutation pré-C) le risque de transmission est beaucoup plus faible et seuls 15 % des enfants environ deviennent porteurs chroniques. La transmission in utero est exceptionnelle. L’ADN du VHB est présent dans le lait maternel, mais l’allaitement maternel n’augmente pas le risque de contamination si l’enfant bénéficie d’une sérovaccination à la naissance. Dans ce cas, l’allaitement maternel n’est donc pas contre-indiqué. Les risques de transmission sexuelle ou par toxicomanie intraveineuse ne doivent pas être négligés chez l’adolescent. Chez ces grands enfants, comme chez l’adulte, l’évolution se fait vers la guérison dans 90 % des cas.

Dans 10 % des cas, l’évolution se fait vers la chronicité. Au moment de l’hépatite aiguë, on trouve dans le sérum l’Ag HBs, l’anticorps (Ac) anti-HBc, l’Ag HBe et l’ADN sérique du virus B. Une phase « silencieuse » pendant laquelle l’Ag HBs n’est plus détectable et l’Ac anti-HBs pas encore détectable peut s’observer. À ce stade, seule la présence de l’IgM anti-HBc témoigne de l’infection par le VHB. Les recherches simultanées de l’Ag HBs et de l’Ac anti-HBc sont donc indispensables. Les deux risques majeurs de l’infection virale B sont l’hépatite fulminante (environ 1 % des hépatites ictériques) et l’hépatite chronique. Le risque d’hépatite aiguë B ictérique augmente avec l’âge (tableau 63.3).

Virus de l’hépatite C

Le virus de l’hépatite C (VHC), identifié en 1989, est apparu comme le principal agent responsable des hépatites post-transfusionnelles non liées au VHB. Il est en cause dans un nombre élevé d’hépatites chroniques, de cirrhose et d’hépatocarcinome chez l’adulte. Le VHC est un virus enveloppé à ARN simple brin, dont il existe 6 génotypes principaux. Le génome viral code 9 protéines, dont sa propre RNA polymérase. Cette polymérase présente un taux d’erreurs important à l’origine d’une grande variabilité du génome du VHC. Le génome code également les protéines de structure notamment d’enveloppe et de capside. La réponse immune dirigée contre un type de virus n’assure pas nécessairement de protection contre les autres types, expliquant que plusieurs hépatites puissent se succéder chez un même patient. Le mécanisme des lésions hépatiques n’est pas connu de façon précise. On ne sait pas qu’elle est la part respective de l’effet cytopathique direct et de la réaction immunologique. La fréquence des manifestations systémiques et l’existence de formes aiguës graves à l’arrêt d’une immunosuppression sont en faveur d’un rôle important de la réaction immunitaire. À l’inverse, la gravité de l’hépatite chronique C chez l’immunodéprimé est en faveur d’un effet cytopathique direct.

Une des caractéristiques principales de l’infection virale C est l’extrême fréquence du passage à la chronicité : 80 % des patients rencontrant le virus vont faire une infection chronique. Avec 160 millions de personnes infectées de façon chronique, dans le monde, le VHC est un problème majeur de santé publique. En effet, chez ces personnes, le risque d’évolution vers la cirrhose hépatique est de 20 %, celle-ci étant associée à un risque de carcinome hépatocellulaire. La prévalence des Ac anti-VHC chez l’enfant est faible dans les pays développés (< 0,5 %). En France, le nombre de porteurs chroniques du VHC est estimé à 230 000. Le mode de transmission du virus C est essentiellement parentéral. Avant 1990, la transmission était principalement post-transfusionnelle. Grâce à l’amélioration de la sécurité virale des produits sanguins labiles, le risque transfusionnel résiduel est estimé en France, pour la période 2008-2010 à 1/7 000 000 dons pour le VHC (soit 1 don infecté tous les 3 ans environ). Depuis 1990, le principal mode de transmission est, chez l’adulte, l’usage de drogues intraveineuses. Chez l’enfant, c’est la transmission périnatale de la mère à l’enfant, qui est au premier plan. En cas d’hépatite chronique C débutant chez l’enfant, le risque de décès lié à une atteinte hépatique est multiplié par 26. Les autres modes de contamination contre lesquels il faut lutter sont les infections nosocomiales, les tatouages, le piercing, les soins dentaires, l’acupuncture. Les transmissions par voie génitale ou intrafamiliale jouent un rôle secondaire.

Le risque de transmission périnatale dépend principalement de la charge virale maternelle. Si la mère ne présente que des Ac anti-VHC, le risque serait estimé à 1,7 %. Si l’ARN du VHC est détectable, le risque serait de 4,3 % pour augmenter à 7,1 % si l’ARN viral est détecté au moins 2 fois pendant la grossesse ou s’il est détecté en fin de grossesse. En cas de co-infection VHC-VIH maternelle, le risque est alors augmenté d’un facteur 2 à 3. Une virémie VHC maternelle > 600 000 UI/mL augmente le risque de transmission virale. Le monitoring fœtal par le scalp, la rupture prolongée des membranes et la souffrance fœtale périnatale pourraient augmenter le risque de transmission. L’accouchement par césarienne ne modifie pas le risque de transmission du VHC comparé à l’accouchement par voie basse. Enfin, le rôle de l’amniocentèse sur le risque de transmission n’est pas connu. Le moment de contamination est probablement périnatal. L’allaitement maternel ne constitue pas un facteur de risque significatif de transmission du VHC même lorsque la PCR du VHC est positive dans le lait maternel. La concentration d’ARN viral y est très inférieure à celle du sérum. L’allaitement maternel n’est donc pas contre-indiqué. Il est prudent de le déconseiller en cas de saignement mamelonnaire, de mastite ou de poussée hépatitique maternelle. Les cas d’hépatite fulminante due au VHC sont exceptionnels. Le risque principal après contamination est l’évolution vers l’hépatite chronique. Une sérologie VHC positive, c’est à dire la détection d’Ac anti-VHC par un test immuno-enzymatique confirmée sur un deuxième prélèvement par un autre test, témoigne d’un contact avec le VHC, mais ne permet pas de faire la différence entre une infection persistante ou une guérison. La détection de l’ARN viral dans le sérum par PCR indique le caractère persistant de l’infection. En cas d’infection récente, en particulier en cas d’hépatite aiguë, les Ac anti-VHC peuvent ne pas être détectés et dans ce cas, seule la PCR permet de faire le diagnostic d’infection par le VHC.

Virus de l’hépatite D

Le virus de l’hépatite D (VHD) est un virus défectif qui a besoin du VHB pour se répliquer et être pathogène. Ce virus à ARN ne produit qu’une seule protéine appelée antigène delta qui est associée au génome viral. L’enveloppe est constituée par l’antigène HBS. Cette enveloppe est nécessaire pour l’entrée du virus dans l’hépatocyte. Une fois dans l’hépatocyte, le virus peut se répliquer de façon indépendante. La répartition géographique du virus est surtout limitée au bassin méditerranéen, mais elle s’étend en Afrique et en Europe. Le mode de transmission suit celui du virus B. La transmission est donc essentiellement parentérale, la transmission sexuelle est plus faible et la transmission périnatale est rare. Le diagnostic d’infection par le VHD repose sur la mise en évidence d’anticorps anti-delta (la présence d’IgM anti-VHD (ou anti-delta) témoigne d’une infection récente ou évolutive) ou de l’ARN sérique du VHD qui témoigne d’une réplication virale. L’infection peut être concomitante de l’infection B (co-infection) ou correspondre à une surinfection chez un porteur chronique du virus B. La co-infection serait responsable d’hépatites aiguës parfois sévères, voire fulminantes, évoluant rarement vers la chronicité. La surinfection favorise le passage à la chronicité et majore le risque d’évolution vers la cirrhose.

Virus de l’hépatite E

Identifié plus récemment, le virus de l’hépatite E (VHE) est l’agent principal des hépatites non A-non B transmises par voie oro-fécale. C’est un virus à ARN simple brin non enveloppé. L’analyse moléculaire des souches circulant chez l’homme et les animaux a conduit à l’identification de 4 génotypes (VHE 1-4) représentant un seul sérotype. Le génome du virus contient trois cadres ouverts de lecture (ORF). ORF1 code une protéine non structurale contenant différents domaines fonctionnels. ORF2 code une protéine de capside responsable de l’assemblage des virions de l’interaction avec la cellule cible et de l’immunogénicité. ORF3 code une petite protéine impliquée dans la morphogénèse et la libération des virions. Les VHE 1 et 2 n’infectent que l’homme et sont transmis par voie oro-fécale. Dans les pays en voie de développement, les eaux souillées constituent la principale voie de contamination. Le VHE 1 circule principalement en Asie tandis que le VHE 2 est retrouvé principalement en Afrique et au Mexique. Ces virus sont responsables d’épidémies et sont également endémiques dans certaines régions. Au cours des épidémies, la mortalité varie entre 0,2 % et 4 %. Pour des raisons non connues, la mortalité est supérieure chez les enfants de moins de 2 ans et elle est la plus élevée chez les femmes enceintes pouvant atteindre 10 % à 25 %. L’incidence des séroconversions (détection d’IgG anti-VHE) ne serait que de 1,8 % suggérant que plus de 98 % des infections sont asymptomatiques. Des réinfections sont donc également possibles.

Les VHE 3 et VHE 4 infectent les hommes, mais également d’autres mammifères et sont donc responsables d’une zoonose. Une contamination alimentaire est donc possible en particulier en cas de consommation de viande peu cuite. Ils sont responsables de cas sporadiques d’hépatite autochtone dans les pays développés et dans les pays en voie de développement. VHE 3 est retrouvé dans le monde entier tandis que VHE 4 est retrouvé essentiellement en Asie du Sud-Est. En Europe, le VHE 4 a été retrouvé chez des porcs et des épidémies d’origine alimentaires (charcuterie) sont observées, en particulier dans le Sud-Ouest français. La mortalité particulièrement élevée de l’infection chez les femmes enceintes n’a pas été retrouvée pour les VHE de génotype 3 et 4. Le risque de transmission post-transfusionnelle est non négligeable, d’autant que le virus n’est pas recherché dans les produits sanguins. Ce risque mériterait d’être mieux évalué en particulier chez les patients atteints d’hépatopathie chronique et/ou immunodéprimés.

Le diagnostic d’hépatite aiguë E se fait par la mise en évidence dans le sang d’IgM anti-VHE ou par la détection du VHE par PCR en particulier chez l’immunodéprimé.

Globalement, les données récentes montrent que les régions d’endémie sont principalement la Chine, l’Inde, l’Afrique et l’Amérique du Sud. Les épidémies surviennent pendant les saisons humides. L’hépatite E serait responsable de plus de la moitié des cas d’ictères chez l’adulte jeune, la tranche des 15 à 40 ans étant la plus touchée. En Europe et aux États-Unis, les cas documentés sont autochtones ou concernent des sujets ayant voyagé en pays d’endémie. On considère actuellement que le VHE est la première cause d’hépatite virale aiguë dans le monde, y compris dans les pays développés.