Les effets indésirables dissociatifs des antidépresseurs comprennent la dépersonnalisation, la déréalisation et d’autres expériences qui peuvent être suffisamment sévères pour provoquer une grande confusion. Le danger de ces expériences dissociatives provient du fait qu’elles peuvent être comprises à la fois par les personnes qui prennent le médicament et leur entourage comme un signe de l’aggravation de la pathologie ou d’une atteinte cérébrale. De telles réactions, mal interprétées, peuvent conduire au suicide (voir plus bas). L’apparition de tels effets, en dehors des risques encourus, va contrecarrer l’effet attendu et est donc une indication d’un changement de traitement. La dépersonnalisation et la déréalisation sont des réactions relativement habituelles avec les antidépresseurs.

La déréalisation désigne des impressions et des perceptions similaires à celles de la dépersonnalisation mais qui, dans ce cas-ci, s’appliquent au monde qui nous entoure plutôt qu’à nous-mêmes. Dans cet état, le monde semble étrange et irréel. Tout peut sembler très lointain ou mis en scène, comme si la personne était spectatrice plutôt qu’actrice de sa vie. Ces sensations apparaissent dans des états anxieux, mais aussi dans la dépression. Si elles surviennent pour la première fois ou s’aggravent après le début du traitement antidépresseur, celui-ci devrait être interrompu. Cet effet disparaîtra alors en quelques heures ou tout au plus après quelques jours. Comme pour les palpitations, cette expérience est inquiétante mais n’est pas dangereuse en elle-même.