33: Item 31 – Problèmes posés par les maladies genetiques a propos: – d’une maladie chromosomique : la trisomie 21, – d’une maladie génétique : la mucoviscidose, – d’une maladie d’instabilité : le syndrome de l’X fragile

33 Item 31 – Problèmes posés par les maladies genetiques a propos


– d’une maladie chromosomique : la trisomie 21, – d’une maladie génétique : la mucoviscidose, – d’une maladie d’instabilité : le syndrome de l’X fragile



I. RAPPELS

II. DIFFÉRENTS TYPES D’ANOMALIES CHROMOSOMIQUES

III. TRISOMIE 21

IV. MUCOVISCIDOSE

V. SYNDROME DE L’X FRAGILE


Objectifs pédagogiques



◗ Expliquer les bases du conseil génétique et les possibilités du diagnostic anténatal.

◗ Expliquer les problèmes liés à la maladie et les retentissements de l’arrivée d’un enfant souffrant de maladie génétique sur le couple et la famille.

◗ Diagnostiquer la trisomie 21, en connaître l’évolution naturelle et les principales complications.


Il existe trois groupes de maladies génétiques :


– les anomalies chromosomiques ;

– les maladies monogéniques ;

– les maladies communes ou multifactorielles (non détaillées dans ce livre).

Elles constituent le groupe le plus important et le moins bien compris des pathologies humaines à composante génétique (diabète, hypertension artérielle, cancer, malformations congénitales, etc.). L’altération de plusieurs gènes et de facteurs d’environnement concourt à l’apparition de ces pathologies. Ce sont des maladies multifactorielles.



I RAPPELS



A Anomalies chromosomiques


Les anomalies chromosomiques sont présentes à la naissance chez environ 1 enfant sur 300. L’une des plus fréquentes est la trisomie 21 (1 cas sur 700 nouveau-nés). La plupart des anomalies chromosomiques sont accidentelles (98 %). Cependant, certaines sont en rapport avec un remaniement chromosomique hérité d’un des parents (2 %). Elles peuvent être reconnues chez le fœtus (caryotype fœtal).


Six pour cent des malformations, deux tiers des fausses couches du premier trimestre de la grossesse sont liés à une anomalie chromosomique. Plus de 30 % des enfants ayant une anomalie chromosomique sont porteurs d’une malformation sévère.


Le caryotype contribue au diagnostic des anomalies chromosomiques. Chez l’enfant ou l’adolescent, le caryotype est réalisé devant un retard psychomoteur, un retard statural important sans cause précise (osseuse ou hormonale), un retard pubertaire associé notamment à des difficultés scolaires et/ou à des troubles du caractère. L’association d’une dysmorphie faciale ou de malformations mineures est une indication supplémentaire.



B Maladies monogéniques


Les affections connues dues à des mutations d’un seul gène sont environ au nombre de 6 000 à ce jour.


Certaines sont fréquentes : la mucoviscidose atteint 1 sujet sur 2 500 en France métropolitaine, la drépanocytose affecte 1 sujet sur 500 dans la population des Antilles françaises. L’anomalie génétique, invisible au caryotype, est transmise selon les lois de Mendel et peut parfois être étudiée grâce aux techniques de la biologie moléculaire.


Elles résultent de l’altération (mutation) d’un seul gène et présentent un caractère héréditaire. Chaque gène est présent en double exemplaire sous la forme de deux allèles.


Un individu est dit :


– homozygote lorsqu’il présente deux allèles identiques au niveau d’un gène ;

– hétérozygote quand les allèles sont différents.

Un caractère (une maladie) est dit(e) :


– dominant(e) quand le gène défectueux s’exprime à l’état hétérozygote ;

– récessif(ve) quand il ne s’exprime qu’à l’état homozygote.

La transmission des caractères suit les lois décrites par G. Mendel. Elle est dite autosomique quand le gène est situé sur une des 22 paires de chromosomes – autosomes (les deux sexes sont concernés) – et liée à I’X quand il est situé sur le gonosome X (le sexe masculin est essentiellement atteint).



1 Hérédité dominante autosomique


Chaque descendant d’un sujet atteint (père ou mère porteur du gène muté en un exemplaire) a une probabilité de 1 sur 2 (50 %) d’être atteint. Les maladies dominantes se transmettent verticalement de génération en génération, c’est-à-dire que chaque enfant atteint a un parent atteint (sauf mutation de novo, survenue au niveau de l’individu). Les manifestations cliniques peuvent être différentes d’un sujet porteur à l’autre du fait de l’expressivité variable de la maladie. La pénétrance de la maladie est dite complète lorsque tout porteur du gène muté développe la maladie. Elle est incomplète, par exemple à 80 %, si seuls 80 % des porteurs manifestent des signes de la maladie.



2 Hérédité récessive autosomique


La probabilité d’avoir un enfant atteint, c’est-à-dire homozygote pour le gène muté, est d’environ 25 % à chaque grossesse, les deux parents étant indemnes mais porteurs du gène à l’état hétérozygote. Les enfants indemnes de la fratrie peuvent être hétérozygotes avec une probabilité de deux tiers. Pour la descendance des apparentés d’un sujet atteint, en l’absence de consanguinité ou de cas comparable dans la famille du conjoint, le risque est très faible.



3 Hérédité récessive liée à IX


La transmission se fait habituellement sur le mode récessif. Seuls les garçons peuvent présenter la maladie, mais les filles peuvent être conductrices et avoir des fils atteints. Chacun des fils d’une femme conductrice (porteuse du gène à l’état hétérozygote) a une probabilité de 1 sur 2 d’être malade ; chacune de ses filles a la même probabilité de 1 sur 2 d’être conductrice comme sa mère. Toutes les filles d’un homme atteint sont conductrices, tous les garçons indemnes.



II DIFFÉRENTS TYPES D’ANOMALIES CHROMOSOMIQUES



A Anomalies de nombre


Elles résultent d’une non-disjonction d’un chromosome entier lors de la méiose :


– trisomie (trois chromosomes d’une paire au lieu de deux), la formule chromosomique est : 47, XX ou XY, + le n° du chromosome surnuméraire. Par exemple un garçon trisomique 21 : 47, XY, +21 ;

– monosomie (un seul chromosome au lieu de deux) : les monosomies sont létales, sauf en cas de monosomie de l’X ou syndrome de Turner, la formule étant : 45, X ;

– il existe également les triploïdies : tous les chromosomes existent en trois exemplaires (au lieu de deux dans la cellule normale).


B Anomalies de structure


Elles résultent de cassures suivies ou non de recollements ; elles sont dites équilibrées lorsqu’elles ne s’accompagnent pas de gain ou de perte de matériel ; dans le cas contraire, elles sont dites déséquilibrées. Il peut s’agir :


– de délétion : perte d’un segment de chromosome ;

– d’inversion : double cassure d’un chromosome avec rotation de 180° du segment situé entre les points de cassure, suivie d’un recollement ;

– de formation d’un chromosome en anneau avec perte de matériel ;

– lorsque plusieurs chromosomes sont concernés, on peut observer des échanges de fragments entre deux chromosomes ; ce sont les translocations. C’est dans ce contexte qu’un parent porteur d’une translocation équilibrée peut transmettre une anomalie à sa descendance ; celle-ci peut être partiellement transmise et déséquilibrée.

Les anomalies de nombre et de structure sont fréquentes. Neuf fois sur dix, un déséquilibre entraîne un avortement spontané sans conséquence ultérieure. La deuxième conséquence importante d’un déséquilibre d’une anomalie de structure est la survenue d’anomalies congénitales présentant souvent des caractéristiques communes : retard de croissance, retard mental, anomalies somatiques.



III TRISOMIE 21



A Signes cliniques


La trisomie 21 est la plus fréquente des anomalies chromosomiques. Elle représente à elle seule une des grandes causes de handicap mental et se définit par la présence d’un chromosome 21 surnuméraire (47, XX ou XY, +21).


À la naissance, il existe :


– une hyperlaxité ligamentaire et une hypotonie ;

– une peau sèche et marbrée ;

– des membres avec des doigts courts ;

– un pli palmaire unique au niveau des mains avec une brachymésophalangie et une clinodactylie du cinquième doigt ;

– un espacement important entre les deux premiers orteils et un sillon profond sur la plante des pieds ;

– une musculature abdominale hypotonique et des hernies fréquentes ;

– une dysmorphie faciale caractéristique :
• microcéphalie (petite tête), occiput aplati, visage lunaire, arrondi de face et plat de profil, la nuque est courte,

• fentes palpébrales obliques en haut et en dehors, hypertélorisme, repli de peau (épicanthus) au niveau de l’angle interne de l’œil. Anneau de petites taches blanches autour de la pupille (taches de Brushfield),

• nez triangulaire, racine du nez aplatie (aplasie des os propres du nez), conduits narinaires très étroits,

• oreilles petites, mal ourlées, asymétriques, basses implantées,

• petite bouche le plus souvent ouverte, macroglossie avec protrusion de la langue.

Il faudra rechercher des malformations associées (elles sont présentes dans environ un tiers des cas et sont responsables pour la plupart de la mortalité précoce) :


– malformations cardiaques (un quart des cas), souvent inopérables ou responsables d’insuffisances cardiaques : canal atrioventriculaire, CIV, CIA, persistance du canal artériel ;

– malformations digestives (sténose duodénale, imperforation anale, etc.) ;

– anomalies oculaires : cataracte, myopie, strabisme.


B Complications et évolution



1 Complications


Elles sont, pour certaines d’entre elles, responsables de surhandicap :


– infections fréquentes : ORL, pulmonaires, cutanées, etc. ;

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Apr 23, 2017 | Posted by in GYNÉCOLOGIE-OBSTÉTRIQUE | Comments Off on 33: Item 31 – Problèmes posés par les maladies genetiques a propos: – d’une maladie chromosomique : la trisomie 21, – d’une maladie génétique : la mucoviscidose, – d’une maladie d’instabilité : le syndrome de l’X fragile

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