24: Conséquences Vasculaires des Syndromes Myéloprolifératifs

Chapitre 24 Conséquences Vasculaires des Syndromes Myéloprolifératifs



C. Conri, J.-P. Turpault


Les thromboses artérielles ou veineuses peuvent révéler ou compliquer des syndromes myéloprolifératifs (SMP). La thrombocytémie essentielle (TE) et la polyglobulie vraie sont les deux SMP les plus étudiés et documentés. Avec le risque de transformation aiguë, le risque thrombotique ou hémorragique est la préoccupation principale du clinicien. Les événements thrombotiques sont aussi fréquents dans les hémopathies que dans les cancers solides et affectent l’évolution en termes de morbidité et mortalité. Dans la TE, il y a des occlusions artérielles dans 30–40 % des cas, des thromboses veineuses dans 5 %, et des manifestations microcirculatoires [1]. Leur incidence est maximale au début de l’affection, c’est souvent une circonstance de découverte. Dans la PV, les complications vasculaires sont responsables de près de 40 % des décès et se manifestent sous la forme d’occlusions artérielles, de manifestations ischémiques microcirculatoires, de thromboses veineuses superficielles ou profondes et enfin de manifestations hémorragiques surtout de caractère provoqué (postopératoires ou post-traumatiques) [2].



RAPPELS SUR LA POLYGLOBULIE PRIMITIVE ET LA THROMBOCYTÉMIE ESSENTIELLE



Classification des syndromes myéloprolifératifs


Bien que peu fréquents, les syndromes myéloprolifératifs ont une prévalence probablement sous estimée dans la population générale. Les résultats du projet VITA montrent que, dans la population générale, les prévalences de TE et PV asymptomatiques sont plus élevées que celles attendues, 300 et 400 cas par million de personnes respectivement [3]. Les syndromes myéloprolifératifs incluent 4 pathologies principales : la leucémie myéloïde chronique (LMC), la thrombocytémie essentielle (TE) (encadré 24-1), la polyglobulie de Vaquez (PV) (encadré 24-2), et l’ostéomyélofibrosse (OMF) ou splénomégalie myéloïde encore appelée myélofibrose idiopathique (tableau 24-1).



Encadré 24-1 Critères diagnostiques de thrombocytémie essentielle (OMS 2007).



– Compte plaquettaire ≥ 450 G/L de façon durable.

– Histologie médullaire montrant une prolifération concernant principalement la lignée mégacaryocytaire avec mégacaryocytes matures, augmentés en volume et en nombre; pas d’augmentation significative de la granulopoïèse neutrophile ou de l’érythropoïèse.

– Absence des critères permettant le diagnostic d’une autre néoplasie myéloproliférative.

– Mise en évidence de la mutation JAK2V617F ou d’un autre marqueur clonal, ou bien en l’absence d’un marqueur clonal, absence d’argument pour une thrombocytose réactionnelle.

Le diagnostic peut être affirmé en présence des 4 critères.



Encadré 24-2 Critères diagnostiques de polyglobulie essentielle (OMS 2007).





Critères majeurs



– Hémoglobine > 18,5 g/dL chez les hommes, 16,5 g/dL chez les femmes sans autre argument de volume érythrocytaire augmenté.

– Présence de JAK2V617F ou d’une autre mutation fonctionnellement identique comme la mutation JAK2 exon12.


Critères mineurs



– Histologie médullaire montrant une hypercellularité pour l’âge concernant les 3 lignées et de façon prédominante des lignées érythroïde, granulocytaire et mégacaryocytaire.

– Érythropoïétine sérique abaissée par rapport aux valeurs de référence.

– Formation de colonies érythroïdes in vitro.

Le diagnostic peut être posé en présence des 2 critères majeurs et d’un critère mineur ou bien du 1er critère majeur et de 2 critères mineurs.



Tableau 24-1 Caractéristiques des syndromes myéloprolifératifs.

image

Les SMP se définissent sur le plan biologique comme une maladie clonale des cellules souches hématopoïétiques avec une prolifération des lignées des cellules granulocytaires, érythroïdes ou mégacaryocytaires. Cette prolifération peut se faire isolément ou en combinaison. Il en résulte une érythrocytose ou une thrombocytose ou une leucocytose dans le sang périphérique. La moelle est hypercellulaire avec une maturation sans dysmyélopoïèse majeure. La découverte du chromosome Philadelphie (Ph1) ou de son équivalent moléculaire, le gène de fusion BCR/ABL, a permis d’individualiser la LMC dans l’entité « SMP » (syndrome myéloprolifératif chromosome Philadelphie positif (Ph +)).


La classification OMS 2001 inclut d’autres affections plus rares [4] :


– leucémie myéloïde chronique Ph1+, t (9; 22) (q34; q11), bcr/abl + ;

– leucémie chronique à neutrophiles ;

– leucémie chronique à éosinophiles et syndrome hyperéosinophile ;

– ostéomyélofibrose ou myélofibrose idiopathique ;

– polyglobulie vraie ou Polyglobulie de Vaquez ;

– thrombocytémie essentielle ;

– SMP chroniques inclassables ;

– leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) forme frontière entre les SMP et les syndromes myélodysplasiques (SMD).

En 2005, une mutation ponctuelle acquise du gène de JAK2 (pour Janus-kinase 2) a été mise en évidence chez un grand nombre de malades ayant un SMP Ph – /bcr/abl négatif. JAK2 est une tyrosine kinase cytoplasmique impliquée dans l’activation des voies de signalisation intracellulaire. La mutation JAK2 V617F est présente dans 50-60 % des TE et définit un groupe nouveau ressemblant à la PV [5]. Elle est présente dans 95 % des PV et 50 % des OMF. La mise en évidence de cette mutation JAK2 V617F permet de poser avec une grande spécificité un diagnostic de SMP Ph – /bcr/abl négatif, avec une sensibilité supérieure à 95 % pour la PV, et de 50 à 60 % pour la TE et l’OMF [6]. La mutation JAK2 est présente de la même manière dans les populations asiatiques.


Il est maintenant possible de classer en 3 groupes l’entité SMP basée sur les anomalies moléculaires :


– LMC avec mutation bcr/abl ;

– TE, PV et OMF avec mutation V617F de JAK2 positive ;

– TE et OMF sans JAK2 V617F.


Caractéristiques cliniques, biologiques et évolutives des syndromes myéloprolifératifs


Il existe un continuum de présentation des aspects hématologiques entre les patients avec TE et PV et qui ont la mutation JAK2.



ÉVOLUTION DE LA PV


Émaillée de complications thrombotiques, elle peut se faire vers une métaplasie myéloïde avec myélofibrose ou une leucémie myéloïde aiguë. Pour 1 638 cas avec un suivi moyen de 2,7 ans, la mortalité est de 3,7/100/an avec un risque de mortalité modéré pour les causes cardiovasculaires (facteurs prédictifs âge > 65 ans et événement thrombotique) et haut pour les transformations hématologiques; Le traitement antiagrégant (et non les cytoréducteurs) est associé à un risque bas d’événement CV. Il y a une concordance des études épidémiologiques pour une surmortalité dans la PV : elle est multipliée par 1,6 chez les patients de plus de 50 ans et par 3,3 chez les patients de moins de 50 ans par rapport à la population générale [7].



THROMBOCYTÉMIE ESSENTIELLE


Elle est caractérisée par une élévation permanente du taux de plaquettes. Elle fait partie des syndromes myéloprolifératifs chromosome Ph-. Sa prévalence est de 30/100 000. Elle peut survenir à tout âge mais l’âge médian est de 65-70 ans; le ratio F/H est : 2/1. La clinique est dominée par le risque d’événements thrombotiques (cérébro-vasculaire, coronaire, périphérique) et hémorragiques. Si certains patients sont asymptomatiques, la plupart ont des céphalées, des troubles visuels, des paresthésies, une érythermalgie, des précordialgies atypiques. Les occlusions artérielles ou veineuses et les troubles microcirculatoires sont les manifestations qui font courir le plus de risques au patient, en particulier les thromboses des artères de gros calibre. La transformation en leucémie aiguë ou en état myélodysplasique est rare et survient tardivement. Les options thérapeutiques se résument à l’antiagrégation plaquettaire et aux médicaments cytoréducteurs (hydrocarbamide, anagrélide ou interféron). L’espérance de vie des patients est identique à celle d’une population normale [8].



COMPLICATIONS VASCULAIRES DES SYNDROMES MYÉLOPROLIFÉRATIFS



Mécanisme


Ces événements affectent l’ensemble du système vasculaire. Il s’agit de thromboses d’artères non athéromateuses de moyen ou gros calibre (cérébraux, coronaires, membres inférieurs, abdominaux) avec des incidences de 25-40 %. Des récurrences de thromboses ou des occlusions de pontages ou d’endoprothèses doivent alerter sur la possibilité de troubles hématologiques en particulier chez le sujet jeune. Les thromboses veineuses peuvent être profondes (et souvent de sites inhabituels : mésentériques, sus-hépatiques) ou superficielles. Les TE peuvent aussi donner des manifestations microcirculatoires : érythermalgie, phénomène de Raynaud, acrocyanose, un syndrome de l’orteil bleu, livedo voire purpura. Il apparaît ainsi nécessaire d’identifier les patients atteints de SMP susceptibles de faire un accident vasculaire (stratégie de stratification du risque). Il est aussi important de pouvoir établir un diagnostic précoce de SMP devant une manifestation vasculaire en l’absence d’autres étiologies plus fréquentes. Plusieurs mécanismes peuvent contribuer à cet état de « thrombophilie acquise » : anomalies fonctionnelles des plaquettes mais aussi des globules rouges et des leucocytes. Les leucocytes neutrophiles sont activés ainsi que le système hémostatique au cours des PV et TE. Au-delà de l’intérêt diagnostique de la mutation JAK2, des études rétrospectives ont montré qu’elle était un facteur de risque de thrombose dans la TE, en particulier pour les thromboses veineuses abdominales. JAK2 est accompagnée d’une élévation des leucocytes. Dans les syndromes myéloprolifératifs Ph – /Bcl négatif, une relation est montrée entre l’hyperleucocytose, JAK2 et l’activation de la coagulation.



Type et localisation des complications vasculaires



COMPLICATIONS HÉMORRAGIQUES


Épistaxis, hémorragies d’origine digestive, hémorragies postopératoires ou post-traumatiques peuvent survenir au cours de l’évolution des SMP. Ainsi 4–5 % des patients avec PV/TE présentent des accidents hémorragiques dans le travail de De Stefano [9], mais seulement 11 % de ces accidents sont survenus en l’absence de traitement antiagrégant plaquettaire ou anticoagulant.


Les patients à haut risque hémorragique sont ceux avec un taux de plaquettes supérieur à 1 500 000/mm3 et nécessitent une cytoréduction.



COMPLICATIONS THROMBOTIQUES ARTÉRIELLES


Les principaux territoires concernés sont les suivants :


– thromboses coronaires responsables d’infarctus du myocarde;

– territoires cérébraux provoquant des accidents vasculaires cérébraux de type ischémique. En particulier chez les sujets jeunes (5-40 ans), comparés à une population générale, il y a plus d’accidents vasculaires cérébraux (OR 50). Si les accidents vasculaires cérébraux sont rarement de cause hématologique (0,47 % dans le Registre de Lausanne) [10], la recherche d’un SMP doit être faite pour des sous-groupes de patients jeunes avec AVC cryptogénétique ;

– ischémie par thrombose artérielle des membres supérieurs et inférieurs ;

– thromboses des artères digestives mésentériques ;

– thromboses rétiniennes.

Les thromboses artérielles périphériques, récurrentes et « inexpliquées », doivent aujourd’hui faire rechercher un syndrome myéloprolifératif avec présence de la mutation JAK2 V617F, alors même que la numération formule et plaquettaire est considérée comme normale.



COMPLICATIONS THROMBOTIQUES VEINEUSES


Les thromboses veineuses peuvent être périphériques, superficielles ou profondes, associées ou non à une embolie pulmonaire.


Les veines intra-abdominales (hépatiques, tronc porte, mésentériques) peuvent également être le siège de thromboses. Il est licite de rechercher un SMP dans les thromboses splanchniques « idiopathiques » et en particulier la mutation JAK2 s’il n’y a pas d’orientation sur la numération sanguine pour une PV ou une TE. La thrombose des veines sus-hépatiques (syndrome de Budd-Chiari) est très évocatrice de SMP.

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Jul 3, 2017 | Posted by in GÉNÉRAL | Comments Off on 24: Conséquences Vasculaires des Syndromes Myéloprolifératifs

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