Estomac

La plupart des molécules présentes dans l’estomac lors du décès peuvent ainsi se redistribuer par voie anatomique vers l’aorte abdominale, via le tronc cœliaque et l’artère mésentérique supérieure, et vers la veine cave inférieure via les veines hépatiques et la veine porte. La diffusion transpariétale affecte essentiellement la base pulmonaire gauche, les cavités cardiaques gauches, et le lobe hépatique gauche [1]. Ce phénomène a été décrit pour l’éthanol, l’amitriptyline et la fluoxétine [1, 2, 5]. Des travaux très récents suggèrent un phénomène similaire pour les ions cyanures, en particulier lors d’intoxications volontaires par voie orale [6]. Enfin, la régurgitation du contenu gastrique dans les voies aériennes peut entraîner le passage de certaines molécules vers la circulation pulmonaire. Deux mécanismes — toujours précoces — semblent pouvoir être distingués : l’inhalation de tout ou partie du contenu gastrique lors du processus agonique [7], et la régurgitation passive du contenu gastrique dans les voies aériennes supérieures lors de la relaxation post mortem du sphincter œsophagien. Le second phénomène, contemporain de l’installation de la rigidité cadavérique, serait favorisé par la manipulation du corps et la mise en décubitus dorsal [8]. Il en résulte une élévation des concentrations dans les gros vaisseaux du médiastin, de l’aorte et de la veine cave supérieure. Ceci a été clairement mis en évidence pour l’éthanol, le paracétamol et le dextropropoxyphène [9].

Poumon

Le poumon est également une source de redistribution post mortem. In vivo, les poumons reçoivent tout le flux sanguin issu du ventricule droit. Certaines molécules ont tendance à s’accumuler dans le parenchyme pulmonaire. Il s’agit essentiellement des bases faibles lipophiles ayant un pKa proche de 8, telles que les antidépresseurs tricycliques, les amphétamines, la méthadone ou la chlorpromazine [10–12]. En post mortem, la redistribution de ces molécules vers la circulation pulmonaire est intense et rapide, dès la deuxième heure après le décès [13]. Ce phénomène entraîne une augmentation des concentrations dans les cavités cardiaques et les vaisseaux thoraciques, en particulier l’aorte et les cavités cardiaques gauches. Ceci a été rapporté en particulier pour l’amphétamine et la méthamphétamine [11] ou la lidocaïne [8]. Enfin, une diffusion pourrait s’effectuer des poumons vers le foie vraisemblablement par l’intermédiaire des liquides pleural et péritonéal qui s’écouleraient à travers le diaphragme [13].

Myocarde

Le myocarde concentre in vivo un certain nombre de molécules. Il s’agit principalement de médicaments à visée cardiologique, tels que les digitaliques, les quinidiniques ou les inhibiteurs calciques. Ces molécules présentent un rapport de concentrations [myocarde]/[plasma] parfois très élevé (de l’ordre de 30/1 pour la digoxine). Lors du décès, ces molécules sont relarguées dans le sang cardiaque où leur concentration s’élève alors considérablement. Une augmentation plus modérée mais constante est également retrouvée au niveau de la veine sous-clavière, ce qui est un argument pour refuser ce site comme site de prélèvement sanguin périphérique [14]. Ce mécanisme a également été mis en évidence pour d’autres molécules, telles que la morphine [15, 16], la méthamphétamine [17], le propoxyphène [14], l’imipramine [18], l’amitriptyline, la doxépine, la maprotiline ou le métoprolol [14]. Le sang cardiaque peut donc faire l’objet d’une redistribution de molécules provenant de l’estomac, du parenchyme pulmonaire, du parenchyme hépatique et enfin du myocarde lui-même.

Foie

Les xénobiotiques concentrés dans le parenchyme hépatique au moment du décès peuvent passer dans la circulation cave inférieure par le système porte. De là, ils peuvent diffuser de proche en proche vers les cavités cardiaques droites et les vaisseaux pulmonaires. Une redistribution vers le sang veineux périphérique, bien que mineure, a également été décrite, à partir de la veine cave inférieure [19]. On peut également observer une redistribution par contiguïté vers l’estomac, mais ce phénomène semble moins intense que le précédent. Enfin, compte tenu des rapports anatomiques étroits entre le foie et l’estomac, les xénobiotiques présents dans l’estomac lors du décès peuvent pénétrer le parenchyme hépatique soit par diffusion passive, soit par l’intermédiaire de la circulation veineuse hépatique [19].

Tissu adipeux

Contrairement aux phénomènes précédemment décrits, le tissu adipeux peut faire l’objet de phénomènes de redistribution depuis la circulation sanguine. En effet, la vascularisation de ces tissus étant faible, le décès toxique survient généralement avant l’équilibre des concentrations entre le sang et le tissu graisseux. Certaines molécules, essentiellement des molécules lipophiles, continuent alors à diffuser vers les tissus adipeux en période post mortem. Ce mécanisme a été décrit pour les antidépresseurs tricycliques, les anesthésiques et surtout les volatils [20]. Il en résulte une diminution des concentrations sanguines avec pour corollaire une augmentation des concentrations tissulaires.

Lyse cellulaire

L’hypoxie contemporaine des phénomènes agoniques entraîne un épuisement de la production d’ATP, avec poursuite du métabolisme en anaérobiose [21]. Ceci a pour corollaire la production d’acide pyruvique et lactique, entraînant une baisse du pH intracellulaire. La diminution de la quantité d’ATP disponible provoque ensuite un arrêt des pompes Na⁺/K⁺-ATP-dépendantes, avec équilibration des concentrations en ions Na⁺ et K⁺ entre les milieux intracellulaire et extracellulaire, le pH de ce dernier diminuant à son tour. Enfin, cette interruption de la synthèse d’ATP entraîne des altérations des mitochondries et du réticulum endoplasmique. Ces organites vont alors libérer à l’intérieur du cytoplasme d’importantes quantités de calcium, activant des phospholipases et des protéases qui vont digérer la membrane cellulaire. En dernier lieu, la chute du pH et l’altération des lysosomes entraînent la libération dans le cytoplasme des enzymes lysosomales qui, activées, vont digérer les différents organites cellulaires. L’ensemble de ces phénomènes aboutit à la lyse de la cellule et à la libération dans le milieu extracellulaire des molécules, dont les xénobiotiques, contenues à l’intérieur des cellules. Ces phénomènes de lyse atteignent toutes les cellules de l’organisme, mais avec une vitesse variable [21]. Parallèlement cesse l’activité enzymatique. Cet arrêt est très précoce pour certaines enzymes telles que les cytochromes oxydases, plus progressif pour d’autres telles que les phosphatases alcalines, estérase et β-glucuronidase en particulier. La persistance pendant quelques heures de l’activité de cette dernière, qui hydrolyse les métabolites glucuronoconjugués, peut être à l’origine de difficultés d’interprétation dans le sang post mortem (cf. infra) [22].

Putréfaction

La putréfaction, dont l’apparition est éminemment variable en fonction des conditions climatiques et de l’état du cadavre, est marquée par une prolifération bactérienne susceptible d’induire une dégradation et/ou une néoformation de certains xénobiotiques. Les bactéries normalement présentes dans le tube digestif au moment du décès envahissent le système veineux portal et les vaisseaux lymphatiques intestinaux dès les premières heures après le décès [23]. Il s’agit essentiellement de Bacillus spp., Pseudomonas spp., Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Clostridium perfringens, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus faecalis et Bacteroides fragilis [22]. La prolifération microbienne et la rupture des membranes anatomiques généralisent ensuite ce processus, qui gagne de proche en proche les différents organes et tissus. Ces bactéries, en présence de différents substrats, essentiellement glucidiques ou protidiques, sont susceptibles de dégrader les xénobiotiques, voire d’en synthétiser certains. Le problème la production et/ou de la dégradation de l’éthanol par les micro-organismes est particulièrement sensible. En présence de glucose, lactate, glycérol ou encore d’acides aminés provenant de la dégradation des protéines, certains micro-organismes synthétisent de l’éthanol [24]. Selon O’Neal et Poklis [23], il s’agit essentiellement de Candida albicans et Escherichia coli, mais une cinquantaine de bactéries et une vingtaine de levures seraient en fait capables de synthétiser de l’éthanol. Il en résulte d’importantes variations des concentrations d’éthanol entre les différents sites de prélèvement [25]. D’autre part, la production d’éthanol post mortem s’accompagne fréquemment de la production d’autres alcools, en particulier de méthanol, de n-propanol, d’isopropanol, de n-butanol et de sec-butanol [26] dont la présence pourrait servir de marqueur de la néoformation d’éthanol [27, 28]. Ces phénomènes ont amené les différents auteurs à proposer l’humeur vitrée, milieu très protégé des contaminations bactériennes, comme milieu alternatif pour distinguer en particulier une formation endogène d’éthanol d’un apport exogène ante mortem. L’éthanol peut également subir une dégradation sous l’action de certains micro-organismes par oxydation en acétaldéhyde puis en acétate. Ces phénomènes sont moins bien connus que les précédents. Certains micro-organismes semblent capables de synthétiser aussi bien que de dégrader l’éthanol ; il s’agit de levures et de bactéries à pouvoir fermentatif ou oxydatif — selon les orientations métaboliques du milieu —, telles que Candida albicans ou Serratia marcescens [29], alors que d’autres micro-organismes, à métabolisme strictement oxydatif, ne peuvent induire qu’une dégradation de l’éthanol.

Ce phénomène de dégradation peut également concerner d’autres molécules. Les benzodiazépines en sont un bon exemple. Robertson et Drummer [30] ont ainsi montré que les nitrobenzodiazépines (flunitrazépam, clonazépam, nitrazépam) étaient progressivement dégradées en leurs métabolites respectifs au niveau des poumons, du cœur, du foie, des reins et des muscles squelettiques sous l’action de diverses bactéries possédant une nitroréductase (Escherichia coli, Bacillus spp., Proteus mirabilis, Clostridium perfringens, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus faecalis et Bacteroides fragilis). Il semblerait enfin que les ions cyanures puissent subir un phénomène de dégradation ou de néoformation sous l’influence de certaines bactéries. Ce phénomène reste controversé. Selon des travaux récents [31], les cyanures présents à des concentrations très élevées subiraient une transformation en thiocyanates sous l’action des bactéries de la putréfaction, très précocement après le décès. A contrario, ces auteurs décrivent également un phénomène de néoformation, dans des cas où les concentrations initiales en ions cyanures seraient faibles à modérées, vraisemblablement sous l’action de Pseudomonas aeruginosa. Dans tous les cas, les précautions habituelles (autopsie précoce, adjonction de NaF aux prélèvements, conservation à froid et réalisation précoce des analyses) réduisent notablement ces phénomènes.

La putréfaction est donc susceptible d’engendrer dans un premier temps des variations des concentrations entre les différents sites et les différents temps de prélèvement. À un stade plus avancé, lorsque les viscères sont détruits, on observe au contraire une tendance à l’égalisation des concentrations dans les différents sites de prélèvement.

Phénomènes de coagulation et d’hypostase

Après le décès, le sang sédimente et coagule de manière inégale dans l’organisme. Ce phénomène, très variable d’un site anatomique à l’autre, en fonction notamment de la position du cadavre, est suivi d’une lyse du caillot. Au mieux, celle-ci peut aboutir à un sang laqué complètement fluide et incoagulable [19]. D’autre part, les phénomènes d’hypostase, qui débutent 3 à 5 heures après le décès, entraînent des variations considérables de l’hématocrite entre les différentes régions anatomiques [32]. Ces phénomènes sont susceptibles d’affecter les concentrations de molécules présentant une fixation érythrocytaire importante.

Propriétés physicochimiques

Depuis l’émergence de la notion de redistribution post mortem dans les années 1970, certaines propriétés physicochimiques ont été mises en avant comme étant importantes pour qu’une molécule puisse être impliquée dans ce type de phénomène. La première et la plus largement étudiée est le pK_a (constante de dissociation). Le pK_a d’une molécule conditionne son état d’ionisation, et donc in vivo sa distribution entre le plasma et le milieu intracellulaire. Les molécules non ionisées peuvent ainsi traverser les parois cellulaires selon un gradient de concentration. Le milieu intracellulaire étant plus acide que le plasma, les bases faibles (comme le sont la plupart des médicaments) vont donc se retrouver piégées, en étant ionisées à l’intérieur de la cellule et vont ainsi s’accumuler dans celle-ci. D’autres mécanismes de transport, actifs cette fois, peuvent aussi être impliqués pour le transfert des molécules au travers de la paroi cellulaire ; à nouveau cela concerne majoritairement les bases faibles ainsi que certains acides faibles. Des transporteurs spécifiques peuvent prendre en charge des molécules proches des composés endogènes, et il existe aussi au niveau du foie et du rein des transporteurs moins spécifiques qui permettent une accumulation de différents composés dans les hépatocytes ou les cellules du tubule rénal [37]. La plupart des molécules ayant servi de référence pour mener des expérimentations sur la redistribution post mortem sont donc naturellement des bases faibles [38]. Depuis les premières descriptions concernant les barbituriques dans les années 1960 [39], puis la digoxine en 1975 [40], les molécules les plus étudiées restent les antidépresseurs tricycliques qui ont fait l’objet de nombreuses expérimentations animales ou de publication de cas cliniques [1, 13, 41, 42]. Avoir un pK_a élevé n’est cependant pas une condition ni suffisante ni nécessaire, certaines des benzodiazépines ayant des pK_a très faibles (clonazépam, oxazépam, témazépam, diazépam) présentent des rapports de concentration [sang cardiaque]/[sang périphérique] similaires à ceux de certains antidépresseurs tricycliques [36].

Outre le pK_a, la lipophilie d’une molécule apparaît aussi comme un facteur très important lorsque l’on envisage pour un xénobiotique la possibilité de se redistribuer après la mort. La lipophilie d’une molécule est mesurée par son coefficient de partition entre l’eau et l’octanol, dénommé K_p ou encore Log P_o/w. Cela représente donc la tendance naturelle d’une molécule à se distribuer voire s’accumuler dans les tissus riches en lipides plutôt que dans le plasma. L’influence de ce facteur a aussi été largement étudiée dans le cadre de la redistribution post mortem. En 2005, Pélissier-Alicot et al. ont étudié l’influence du K_p sur la redistribution post mortem chez le lapin de trois bêtabloquants de pK_a similaires mais de K_p différents. Ils ont pu en conclure que la lipophilie d’une molécule semble être un paramètre au moins aussi important que le volume de distribution, mais encore qu’en fonction du tissu concerné son influence peut être plus ou moins importante. Plus généralement la conclusion de cette étude montre que de nombreux facteurs sont à prendre en compte [33]. Une revue de la littérature récente reprenant les résultats des ratios [sang cardiaque]/[sang périphérique] (C/P) obtenus par Leikin [43] a comparé ceux-ci à différents paramètres tels que la lipophilie (Log P), le volume de distribution (Vd) ou le pK_a. Pour les 32 molécules étudiées, la corrélation entre le ratio C/P et le Log P (r = 0,035) est très faible. L’auteur conclut qu’il n’y a pas de relation évidente entre ce paramètre et l’existence de redistribution post mortem pour une molécule donnée [36].

Le poids moléculaire ainsi que d’autres propriétés physicochimiques ont récemment été testés comme critères pouvant permettre d’attendre une certaine redistribution post mortem. Giaginis et al. en 2009 ont utilisé la méthodologie QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationship) pour investiguer les phénomènes de redistribution post mortem [34]. De nombreuses propriétés structurales, de conformation, d’énergie, d’ionisation ont été prises en compte pour chaque molécule et comparées au ratio C/P. Les auteurs concluent qu’un pK_a élevé, une taille de molécule optimale (mesurée par l’aire de surface accessible au solvant non polaire), un nombre d’atomes d’halogènes important, ainsi que la flexibilité et la lipophilie de la molécule sont les critères les plus importants.

Caractéristiques pharmacocinétiques

Les paramètres pharmacocinétiques sont utilisés in vivo pour caractériser les différentes étapes de la cinétique d’une molécule, c’est-à-dire l’évolution des concentrations depuis la prise du médicament jusqu’à sa disparition totale de l’organisme. Les quatre phases de cette cinétique sont l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’élimination. Il est raisonnable de penser que les paramètres qui influencent ces quatre étapes in vivo ont aussi une influence sur l’évolution des concentrations post mortem.

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