Déperdition neuronale

Elle débute et prédomine habituellement sur l’hippocampe et l’aire entorhinale et s’étend ensuite au cortex associatif pariéto-temporal. Il existe aussi des lésions sous-corticales intéressant notamment le noyau basal de Meynert. La perte synaptique est plus importante que la perte neuronale et mieux corrélée avec la démence.

Plaques amyloïdes

La plaque amyloïde comprend un noyau amyloïde central entouré de prolongements neuronaux en dégénérescence. Une activation de facteurs intervenant dans l’inflammation est notée au sein de la plaque. La substance amyloïde est constituée essentiellement par l’accumulation d’un peptide de 36 à 43 acides aminés (peptide β-amyloïde, ou Aβ), qui dérive d’un précurseur de plus grande taille (APP, amyloid precursor protein) qui est une protéine transmembranaire codée par un gène situé sur le chromosome 21.

Le peptide β-amyloïde résulte du clivage de l’APP par l’action séquentielle d’une β-secrétase (BACE1) et d’une γ-sécrétase formant un complexe protéique avec la préséniline 1. Un déséquilibre entre la production et la clairance de ce peptide β-amyloïde conduit à son accumulation. Les dépôts amyloïdes contiennent notamment le peptide Aβ-42 qui a une tendance particulière à l’agrégation. Dans l’hypothèse amyloïde de la maladie d’Alzheimer, plus que les dépôts amyloïdes, ce sont des oligomères solubles qui seraient toxiques pour les neurones et notamment pour les synapses.

Dégénérescences neurofibrillaires (DNF)

Les DNF résultent de l’accumulation dans les neurones et les dendrites de protéine tau sous la forme d’amas fibrillaires constitués de paires de filaments hélicoïdaux. Ces filaments contiennent une isoforme anormalement phosphorylée de la protéine tau, protéine associée aux microtubules. En raison de ces lésions, la maladie d’Alzheimer est incluse dans le groupe des tauopathies. Il existe une corrélation entre l’extension des DNF et la détérioration cognitive. Cette extension progresse à partir du cortex entorhinal vers l’hippocampe, l’amygdale, le néocortex temporal, puis vers le cortex associatif pariétal et frontal, en respectant les aires primaires. Des DNF sont aussi constatées précocement dans les noyaux cholinergiques de la base projetant sur ces régions.

Angiopathie amyloïde cérébrale

Cette angiopathie, liée à des dépôts de protéine β-amyloïde dans la paroi des vaisseaux de la leptoméninge et du cortex, peut être observée chez des sujets âgés non déments, mais elle est beaucoup plus fréquente dans la maladie d’Alzheimer.

Au stade du déficit cognitif léger

Devant un déficit cognitif léger de type amnésique, le risque de survenue d’une maladie d’Alzheimer a été évalué à 8,3 % par an versus 1,7 % par an chez les sujets normaux. L’examen neuropsychologique, lorsqu’il montre en épreuves de rappel différé l’absence d’amélioration par l’indiçage (tableau 19.I) et l’existence de nombreuses intrusions, est plus en faveur d’une maladie d’Alzheimer débutante que d’un déclin cognitif lié à l’âge. L’imagerie (IRM) est évocatrice lorsqu’elle montre une atrophie prédominant sur les régions hippocampiques. Par ailleurs, chez les patients ayant un déficit cognitif léger, le risque de développer une maladie d’Alzheimer est important lorsque la concentration dans le LCR du peptide Aβ1-42 est diminuée et celle de la protéine tau totale (P-tau) et phosphorylée élevée. La TEP utilisant des ligands des fibrilles amyloïde permet de reconnaître les patients ayant un risque élevé de développer une maladie d’Alzheimer.

Le diagnostic à un stade très précoce, voire à un stade préclinique, aura tout son intérêt lorsque nous disposerons d’un traitement neuroprotecteur. Actuellement il constitue un préalable à l’inclusion des patients dans des essais thérapeutiques visant à évaluer l’efficacité de tels traitements neuroprotecteurs.

Au stade démentiel

Le diagnostic de maladie d’Alzheimer avérée implique l’association au trouble mnésique d’autres altérations cognitives. Dans le domaine du langage, le trouble initial est habituellement un manque du mot. L’examen neuropsychologique permet souvent de mettre en évidence des troubles praxiques, notamment une apraxie constructive, des troubles gnosiques portant en particulier sur l’espace, avec des difficultés d’orientation, des perturbations de la pensée abstraite.

Une présentation rare de la maladie d’Alzheimer est celle d’une atrophie corticale postérieure dominée par des troubles visuo-spatiaux comportant des éléments du syndrome de Balint (ataxie optique, simultagnosie) ou du syndrome de Gerstmann (acalculie, agraphie, agnosie digitale, indistinction droite-gauche). La maladie d’Alzheimer est la cause principale de ce syndrome qui peut aussi relever d’une maladie des corps de Lewy, d’une dégénérescence cortico-basale ou d’une maladie de Creutzfeldt-Jakob.

Une autre présentation rare de la maladie d’Alzheimer est celle d’une aphasie primaire progressive de type logopénique (cf. démence fronto-temporale).