Chapitre 19

Conseil génétique et diagnostic prénatal

J. Amiel, J. Steffann, S. Monnot and J.-P. Bonnefont

Le dépistage, le diagnostic et la prise en charge des pathologies fœtales font partie intégrante du Centre pluridisciplinaire de diagnostic prénatal (CPDPN) dans ses composantes médicales, moléculaire et de cytogénétique. L’activité de diagnostic prénatal est encadrée par l’article L.162–16 du Code de la santé publique : « Le diagnostic prénatal s’entend des pratiques médicales ayant pour but de détecter in utero chez l’embryon ou le fœtus une affection d’une particulière gravité et inaccessible au traitement au jour du diagnostic. Il doit être précédé d’une consultation médicale de conseil génétique [par un médecin exerçant son activité dans un centre de diagnostic prénatal pluridisciplinaire] ».

Pour le généticien, plusieurs situations sont à distinguer :

• le risque anticipé de pathologie fœtale pour un couple reconnu à risque par l’existence d’un cas index ou d’un dépistage. Ceci concerne toutes les pathologies monogéniques de transmission mendélienne et les maladies mitochondriales ;

• un risque accru en raison d’une origine ethnique, d’une pathologie maternelle (diabète, PKU…), d’un traitement médicamenteux au cours de la grossesse (antiépileptiques, antithyroïdiens de synthèse…), d’un antécédent familial de maladie multigénique (non-fermeture du tube neural, pieds bots isolés…) ;

• la détection d’une anomalie et/ou d’une malformation fœtale au cours de la grossesse d’un couple jusque là non reconnu à risque.

Il faut d’emblée noter que ces situations ne sont pas exclusives. Le risque connu une fois écarté pour la grossesse en cours (mucoviscidose, translocation chromosomique déséquilibrée…) n’exempte d’aucun examen de suivi de grossesse.

Dans le cas d’un risque anticipé de pathologie fœtale, il est toujours souhaitable que le couple soit reçu en consultation de génétique avant le début de la grossesse. Ceci permet au médecin de s’assurer du degré de certitude du diagnostic posé, d’évaluer le risque de transmission de la maladie pour le couple (en fonction du degré de parenté du cas index par rapport à un ou les deux des membres du couple), des possibilités et de la fiabilité des méthodes de diagnostic prénatal. Cette consultation permet également au couple d’être informé du risque réel de transmission de la maladie (déjà connue dans la famille par l’intermédiaire d’un cas index ou prédite par des tests de dépistage), sur la maladie elle-même et sur une éventuelle variabilité dans la sévérité des symptômes cliniques, des possibilités thérapeutiques, quand elles existent, et des différentes techniques de diagnostic prénatal possibles et de leurs risques respectifs pour la grossesse. Les délais de rendu de résultat et la modalité de ce rendu seront également discutés. Enfin, dans certains cas, une étude familiale (nécessitant un prélèvement sanguin de sujets atteints et non atteints sur plusieurs générations) est un préalable indispensable à la faisabilité d’un diagnostic prénatal et l’absence d’anticipation peut être préjudiciable en termes de délai voire de faisabilité. Ceci est d’autant plus vrai dans les situations où un risque de maladie génétique est hautement probable au regard de l’arbre généalogique (frère et oncle d’une femme atteint de retard mental) sans pour autant qu’un diagnostic précis n’ait été posé.

Chaque fois qu’un diagnostic prénatal reposant sur la biologie moléculaire (diagnostic moléculaire direct quand la(les) mutation(s) est (sont) connue(s), diagnostic moléculaire indirect à l’aide de marqueurs polymorphiques intragéniques et/ou flanquant le gène d’intérêt en cas de maladie génétiquement homogène ou à gène localisé, (figures 19.1 à 19.3) n’est pas accessible, les possibilités alternatives de diagnostic et leur fiabilité respectives devront être étudiées. Les dosages biologiques sur trophoblaste, liquide amniotique ou sang fœtal sont des alternatives possibles. Le dépistage échographique en est une autre. Dans ce dernier cas, il faut prévoir la fiabilité et le moment de la grossesse ou chaque symptôme peut être dépisté, la pénétrance de ces symptômes et leur valeur prédictive positive isolément ou en association. À titre d’exemple, une polydactylie postaxiale est un critère peu fiable de récidive d’un syndrome de Bardet-Biedl car la pénétrance du trait est incomplète et que sa valeur prédictive positive n’est pas optimale. Il en va de même d’un hydramnios pour dépister une récidive de syndrome de Pierre-Robin. À l’inverse, la valeur prédictive d’un rhabdomyome cardiaque en cas de sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) est bonne mais c’est un signe tardif dont la pénétrance est faible.

Figure 19.1 Étude directe et indirecte.
Le rectangle bleu symbolise un gène. Les prérequis pour un diagnostic indirect sont : certitude diagnostique, homogénéité génétique (ou identification du gène en cause dans la famille considérée en cas de maladie génétiquement hétérogène), étude familiale préalable, informativité familiale, proximité gène-marqueurs polymorphiques.

Figure 19.2 Étude indirecte dans le cas d’une maladie autosomique récessive.
A. Famille dont les parents ne sont pas apparentés. La famille est informative puisqu’on peut, grâce à l’étude du cas index, différencier les allèles sain et morbide chez chacun des parents. Dans cet exemple, le fœtus n’est pas atteint puisqu’il a reçu l’allèle sain paternel.
B. Famille dont les parents sont apparentés (symbolisé sur l’arbre généalogique par une double barre). Le cas index est homozygote par la descendance pour les marqueurs flanquant le gène (et la mutation qui n’est pas connue). Le fœtus est sain puisqu’il a hérité de l’allèle sain paternel.

Figure 19.3 Étude indirecte dans le cas d’une maladie autosomique dominante génétiquement hétérogène (STB).
La STB résulte d’une mutation qui peut survenir dans un gène porté par le chromosome 9 (TSC1 ) ou dans un gène porté par le chromosome 16 (TSC2 ). En pratique, le phénotype clinique résultant d’une mutation de TSC1 ou de TSC2 est indistingable. Dans la famille considérée, l’étude indirecte préalable permet d’exclure le gène localisé sur le chromosome 9 puisque le père atteint n’a pas transmis le même allèle à ses 2 enfants atteints. L’étude de l’enfant sain augmente l’informativité à chaque fois que son statut, sain ou atteint, est certain. En revanche, l’haplotypage au locus sur le chromosome 16 est compatible puisque le père a transmis le même allèle à ses 2 enfants atteints et l’autre allèle à son enfant sain. Lors du DPN, l’étude indirecte sera menée au locus sur le chromosome 16.

Enfin, l’interrogatoire portant sur les antécédents médicaux familiaux peut faire surgir un risque jusque-là méconnu de transmission d’une maladie génétique. À l’inverse, il est des cas où un risque présumé de transmission d’une maladie génétique pour un couple peut être écarté ou fortement abaissé comme par exemple celui d’un risque de transmission de myopathie de Duchenne d’une apparentée du cas index en cas de néomutation. Toutes ces situations gagnent à l’anticipation.

Dans la situation de dépistage d’une anomalie au cours de la grossesse pour un couple non pressenti à risque de transmettre une maladie génétique, la consultation de génétique a pour but de : i) reconnaître un risque méconnu, ii) évaluer les hypothèses diagnostiques et les examens permettant de les confirmer, iii) tenter d’évaluer un pronostic en l’absence de diagnostic. Ceci repose bien entendu sur une concertation pluridisciplinaire incluant l’obstétricien, l’échographiste et les spécialistes des disciplines concernées.

Maladies génétiques de transmission mendélienne

Maladies autosomiques récessives

Lorsque la fréquence de la maladie est rare, le risque pour un couple est généralement reconnu lors du diagnostic chez un cas index. Le risque de récidive dans la descendance du couple est alors de 25 % à chaque grossesse et indépendant du sexe. Le risque pour les apparentés (fratrie du couple, neveux, cousins) est faible si la fréquence de la maladie est rare et que le conjoint n’est pas apparenté et n’a pas d’antécédents de cette maladie dans sa branche familiale. Ceci peut être difficile à établir dans les communautés à fort taux de consanguinité. En revanche, en cas de maladie fréquente à gène connu, il est nécessaire d’étudier le statut de l’apparenté du cas index (par technique directe ou indirecte) et, s’il est porteur, de tester son conjoint non apparenté afin de baisser le risque de récidive pour ce couple ou de le reconnaître comme à risque de transmettre la maladie à sa descendance. C’est le cas par exemple pour la mucoviscidose dont la fréquence de la maladie est estimée en France à 1/4 000 naissances vivantes ou de l’amyotrophie spinale infantile dont la fréquence est de 1/6 000.

À chaque fois que le DPN repose exclusivement sur un diagnostic indirect (figure 19.2A), une certitude diagnostique, une certitude de l’homogénéité génétique de la maladie (ou du locus en cause dans le cas d’une hétérogénéité génétique) sont des prérequis indispensables. Une étude familiale préalable est nécessaire afin de s’assurer de l’informativité des marqueurs utilisés pour distinguer les allèles sain et muté. Enfin, le résultat sur le statut sain ou atteint du fœtus est rendu au risque près de double recombinaison dans l’intervalle génétique compris entre les marqueurs flanquant le gène étudié. À chaque fois que cela est possible, plusieurs outils diagnostiques sont utilisés (diagnostic moléculaire direct et indirect, diagnostic moléculaire et enzymologique…).

Une des difficultés peut être celle de l’hétérogénéité génétique de la maladie. À titre d’exemple, 14 gènes sont déjà identifiés dans le syndrome de Bardet-Biedl sans qu’aucune corrélation entre le génotype et le phénotype n’ait été établie. L’identification du gène responsable dans une famille donnée est donc un travail possiblement de longue haleine dont l’ordre des gènes à étudier pourra se baser sur des arguments de fréquence de chaque gène connus, d’origine géographique… Quand les parents du cas index sont apparentés, une mutation homozygote est attendue chez le sujet atteint qui l’a héritée de chacun de ses parents via leur ancêtre commun. Il en sera de même de marqueurs polymorphes à faible distance génétique et flanquant le gène (figure 19.2B). Ceci peut être utilisé pour exclure de l’étude le ou les gènes pour lesquels les marqueurs flanquant ne sont pas homozygotes par la descendance chez le ou les individus malades. L’étude des individus sains de la fratrie permet également d’exclure des loci chaque fois qu’un individu sain est homozygote par la descendance ou géno-identique à un germain atteint. Dans le cas de parents non apparentés, seule la comparaison des haplotypes des individus sains et atteints pourra être mise à contribution en excluant les loci pour lesquels la ségrégation des haplotypes n’est pas compatible avec le statut, non ambigu, sain ou atteint des individus (figure 19.3).

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