Chapitre 15

Cancers de la tête et du cou

(Chapitre 196, extrait de l’ouvrage Goldman’s Cecil Medicine, 24^th edition)

Définition: Les principaux cancers de la tête et du cou sont des cancers épidermoïdes des muqueuses des voies aérodigestives supérieures ; ils comprennent également un groupe diversifié de tumeurs des glandes salivaires. Les cancers isolés de la région comprennent le carcinome du nasopharynx, les cancers thyroïdiens, l’esthésioneuroblastome et le carcinome indifférencié du nez et des sinus. Divers autres cancers dérivent de structures et tissus de la tête et du cou, notamment les cancers de la peau les plus courants (chapitre 29), les lymphomes (chapitres 10 et 11) et les sarcomes (chapitre 28).

Épidémiologie: Les carcinomes épidermoïdes représentent 95 % des cancers de la tête et du cou, tandis que les cancers des glandes salivaires représentent la quasi-totalité des 5 % restants. Ils représentent 4 % de l’ensemble des cancers aux États-Unis. Les cancers épidermoïdes de la tête et du cou peuvent être divisés en deux groupes distincts en fonction de la pathogénie, de la biologie et du pronostic. L’incidence des cancers liés à l’environnement, principalement au tabac et à l’alcool, est en baisse, mais ils restent assez courants. Les cancers de l’oropharynx liés au virus du papillome humain (VPH) sont en revanche en augmentation. Ils représentent aujourd’hui environ 65 % des cancers de l’oropharynx observés aux États-Unis et en Europe et affectent une population plus jeune (50 à 60 ans) que les cancers de l’environnement (55 à 65 ans). Les patients atteints de cancer de l’oropharynx lié au VPH sont aussi généralement en meilleure santé.

Les muqueuses de la tête et du cou sont divisées en six régions anatomiques : la cavité buccale, l’oropharynx, l’hypopharynx, le larynx, le nasopharynx et les sinus paranasaux. Le site d’origine anatomique d’un carcinome épidermoïde de la tête et du cou a des implications importantes quant au diagnostic, à la pathogénie, à la propagation, au pronostic et au traitement, en raison des différences intrinsèques dans la biologie des cellules muqueuses et des cancers qui se développent à partir d’elles, ainsi que des différences dans les modes de drainage lymphatique et la proximité d’autres structures dans cette région compacte.

Cavité buccale: La cavité buccale comprend le plancher de la bouche, la partie antérieure ou segment buccal de la langue, les lèvres, les surfaces buccales, le palais dur, le trigone rétromolaire et les gencives. Cette région est facilement accessible à un examen physique ; dès lors, des tumeurs dans ces régions peuvent souvent être détectées tôt au cours de leur évolution. Les tumeurs de la cavité buccale, qui sont étroitement liées à l’utilisation par voie orale de tabac sans fumée et autres dérivés, se développent sur les surfaces buccales et gingivales dans les sites où les produits du tabac restent en contact avec la muqueuse pendant de longues périodes. Les cancers de la partie antérieure de la langue sont plus fréquents chez les fumeurs. Les cancers des lèvres s’observent particulièrement chez les patients greffés et pourraient être causés par les rayons ultraviolets qui endommagent l’ADN.

Oropharynx: L’oropharynx comprend la partie de la langue située derrière les papilles circumvallées, la zone située derrière l’épiglotte, les amygdales, les parois pharyngées associées et le voile du palais. L’oropharynx est devenu l’endroit le plus commun pour les tumeurs de la tête et du cou aux États-Unis ; il est un site fréquemment impliqué en Europe. L’explication est la proportion élevée de cancers liés au VPH, dont l’incidence ne cesse d’augmenter. Ce type de cancer est dû presque exclusivement au VPH-16, qui est aussi associé aux cancers du col de l’utérus, de l’anus et de la vulve. Le cancer de l’oropharynx lié au VPH se manifeste à un stade tumoral (T) primaire plus bas (T1 et T2), mais à un stade nodal plus élevé (N2 et N3) que les cancers environnementaux ; il est souvent une cause de cancer primitif inconnu, car les tumeurs primitives sont petites et difficilement identifiées.

Hypopharynx: L’hypopharynx comprend les sinus piriformes, les parois latérales et postérieure du pharynx, et la surface postérieure du larynx. La détection des tumeurs de cette région peut être difficile en raison des cavités et des espaces entourant le larynx. En conséquence, les tumeurs primitives hypopharyngiennes peuvent être asymptomatiques et, comme les tumeurs de l’oropharynx, peuvent être détectées alors qu’elles sont à un stade avancé ou diagnostiquées comme un cancer « primitif inconnu » (chapitre 30). Ces tumeurs sont liées au tabac et à l’alcool.

Larynx: Le larynx comprend les cordes vocales, la région sous-glottique et le larynx supraglottique ainsi que la thyroïde et les cartilages cricoïde et aryténoïde. Les tumeurs qui se développent sur les cordes vocales se manifestent souvent de manière précoce et se propagent rarement au-delà des limites du larynx, tandis que les cancers sous-glottiques et supraglottiques peuvent être relativement asymptomatiques et ont un risque beaucoup plus élevé et plus précoce de propagation par les vaisseaux lymphatiques dans des sites régionaux. Les cancers du larynx sont fortement associés au tabagisme.

Nasopharynx: Le nasopharynx comprend les surfaces muqueuses et les structures de la cavité située derrière les voies nasales. Les cancers nasopharyngés sont fréquents dans les régions bordant le Pacifique, en Afrique du Nord et au Moyen-Orient. Dans certaines régions de Chine et d’Asie du Sud-Est, les cancers du nasopharynx ont une fréquence qui rivalise avec celle du cancer du poumon. En Amérique du Nord, on dénombre environ 2000 cas par an, mais les chiffres augmentent avec l’installation d’immigrants provenant d’ethnies à haut risque. Les cancers du nasopharynx sont fréquemment associés à une infection latente des cellules épithéliales tumorales par le virus d’Epstein-Barr (EBV), l’agent étiologique de la mononucléose infectieuse. Les cancers du nasopharynx sont associés également à des facteurs environnementaux et génétiques dans les populations sensibles qui ont migré en Amérique du Nord et qui restent fortement prédisposées à cette maladie. Contrairement à d’autres carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou, les cancers du nasopharynx peuvent survenir à un âge précoce, avec un pic évident durant l’adolescence et le début de l’âge adulte. L’Organisation mondiale de la santé (OMS) a classé les cancers du nasopharynx en trois sous-types histologiques : les formes indifférenciées (OMS III) et non kératinisantes (OMS II) sont infectées de façon latente par l’EBV dans 95 % des cas et constituent la majorité en Amérique du Nord et dans le monde ; la forme bien différenciée (OMS I) est plus rare et représente environ 5 % dans le monde, mais environ 15 à 25 % des cancers du nasopharynx en Amérique du Nord, et elle est généralement associée aux facteurs de risque traditionnels comme le tabagisme. Les cancers du nasopharynx ont un risque élevé d’envahissement ganglionnaire régional précoce, une longue évolution naturelle et un risque très élevé de propagation dans des sites distants.

Sinus paranasaux: Les cancers peuvent toucher les sinus maxillaires, ethmoïdes, sphénoïdes et frontaux ainsi que la cavité nasale. En Amérique du Nord, parmi les tumeurs de la tête et du cou, ces localisations sont relativement rares ; en revanche, pour des raisons inexpliquées, leur fréquence est nettement plus élevée chez les Japonais. Les cancers des sinus maxillaires sont plus fréquents chez les fumeurs. Jusqu’à 50 % des cancers des sinus dérivent d’une glande salivaire, et sont fréquemment liés à une exposition à la poussière de bois, au tannage ou au travail du cuir. Parfois, on trouve des tumeurs neuroendocrines et un rare carcinome indifférencié nasosinusien. Les cancers des sinus sont souvent diagnostiqués tardivement, car ils ne se manifestent que lors de l’invasion de structures environnantes : l’orbite, la cavité nasale, la base du crâne ou des nerfs crâniens.

Glandes salivaires: Des glandes salivaires sont présentes dans les six régions qui viennent d’être décrites, ainsi que dans la trachée et l’œsophage. Les tumeurs peuvent se développer dans toutes les glandes salivaires, majeures et mineures, avec une incidence qui est à peu près proportionnelle à la quantité de tissu glandulaire. Le site le plus fréquent est la parotide. Les tumeurs peuvent se développer à tout âge, y compris l’enfance, mais le pic d’incidence se situe entre 55 et 65 ans. Les cancers des glandes salivaires ont divers aspects histologiques et se comportent différemment selon leur classification histologique. De nombreuses tumeurs de la parotide sont bénignes. Les facteurs de risque pour les cancers des glandes salivaires sont encore mal connus, mais une radiothérapie antérieure dans des zones adjacentes augmente le risque (chapitre 19).

Physiopathologie: Les produits du tabac et l’alcool sont les principaux facteurs étiologiques et de risque de carcinome épidermoïde de la tête et du cou. Les deux montrent une relation dose–réponse évidente. Fumer un produit irritant, quel qu’il soit, augmente le risque de cancer local, mais la nicotine et d’autres composants des feuilles de tabac ont un effet direct sur la muqueuse buccale et augmentent le risque de cancer épidermoïde. L’alcool est également un agent cancérigène ; sa consommation ainsi que son usage éventuel dans des bains de bouche augmentent le risque. De plus, l’alcool affecte les enzymes locales et systémiques de détoxication et peut augmenter le potentiel carcinogène d’autres agents de l’environnement. D’autres facteurs sont : l’exposition aux radiations, notamment le rayonnement solaire ; le soudage, l’affinage de métaux, les gaz d’échappement des moteurs diesel, les poêles à bois et l’exposition à l’amiante ; les irritants chroniques ; une carence en vitamine A ; une immunosuppression.

Les virus cancérigènes sont responsables de l’augmentation des cas de cancer de la tête et du cou aux États-Unis et en Europe. Les sous-types pathogènes du VPH, en particulier le VPH-16, sont indépendamment responsables d’environ 65 % des cas de cancer oropharyngé. Le VPH est transmis par contact épithélial, et le risque de cancer de l’oropharynx lié au VPH augmente avec le nombre de partenaires sexuels différents. L’ADN du VPH-16 peut être trouvé dans les cellules tumorales, et les protéines virales oncogènes E6 et E7 sont responsables et nécessaires à la croissance et à la survie des cellules cancéreuses en interférant dans d’importantes voies de signalisation. Les patients atteints de cancer de l’oropharynx lié au VPH ont un pronostic trois fois meilleur que les patients atteints d’un cancer lié à l’environnement. Le cancer du nasopharynx est principalement associé à l’infection des kératinocytes par l’EBV. Le cancer classique du nasopharynx, qui est aussi appelé lymphoépithéliome, est infiltré rapidement par des cellules lymphoïdes, ce pourquoi il est peut être confondu avec un lymphome. Il faut donc un examen attentif pour que les cellules épithéliales malignes puissent être détectées dans la tumeur. L’EBV est également associé, mais rarement, à des tumeurs épithéliales de l’oropharynx, des amygdales et des glandes salivaires.

Plusieurs maladies héréditaires et anomalies génétiques prédisposent au cancer de la tête et du cou. L’anémie de Fanconi, une affection rare liée à une famille de gènes, favoriserait le développement d’un cancer de la langue, de même que le syndrome de Cowden (chapitre 3), qui dépend de mutations dans le gène PTEN. Enfin, des variants alléliques communs des gènes de l’alcool déshydrogénase et de P-450 peuvent accroître la susceptibilité à l’alcool et à d’autres substances cancérigènes.

Le développement d’un carcinome épidermoïde de la tête et du cou est un processus en plusieurs étapes dans lequel les premiers changements génétiques évoluent vers la malignité franche. Dans les cancers liés à l’environnement, un clone précancéreux de cellules de la muqueuse peut être localisé dans un site unique de la tête et du cou, ou plusieurs clones peuvent se développer indépendamment dans de nombreux sites. La pathogénie du cancer de l’oropharynx lié au VPH est moins bien comprise ; à court terme, on trouve peu de seconds cancers et le risque à long terme est inconnu. En revanche, environ 20 % des patients atteints de cancers imputables à l’environnement vont développer un deuxième cancer primitif, le plus souvent de la tête et du cou, du poumon et de l’œsophage ; chez 5 % des patients, on trouve d’abord un second cancer primitif synchrone. Dans les cancers liés à l’environnement, le cycle cellulaire est dérégulé par la perte rapide de p16, un inhibiteur de la cycline D1, ou par régulation à la hausse de la cycline D1 ; p53 est inactivée par divers mécanismes de prévention de la mort cellulaire programmée ; la signalisation mitogène est amplifiée par une régulation positive de la fonction du récepteur du facteur de croissance épidermique (epidermal growth factor [EGF]) ; la cyclo-oxygénase-2 est surexprimée, inhibant ainsi l’apoptose et favorisant l’angiogenèse ; une instabilité chromosomique avec aneuploïdie se développe. Beaucoup de ces premiers changements moléculaires et fonctionnels se produisent sans altération évidente de l’aspect physique de la muqueuse buccale, bien qu’une leucoplasie puisse apparaître. Dans les cancers oropharyngiens liés au VPH, les voies des RB et p53 sont inactivées par les protéines des oncogènes du VPH, E6 et E7. En conséquence, la protéine p16 est régulée à la hausse comme biomarqueur d’une tumeur induite par le VPH. En raison de l’inactivation de p53 et de RB, ces patients présentent respectivement une dérégulation de la croissance cellulaire et de l’apoptose induite par des lésions de l’ADN. Ces différences entre les facteurs génétiques et moléculaires des cancers de l’oropharynx liés au VPH et ceux liés à l’environnement contribuent au choix du traitement le plus adapté.

Dans les cancers liés à l’environnement, des lésions précoces à haut risque peuvent parfois être identifiées comme une leucoplasie et une érythroplasie. La leucoplasie (fig. 15-1A) apparaît cliniquement comme une tache blanche sur la muqueuse buccale ou le larynx. Elle peut se transformer de façon imprévisible en cancer en plusieurs années chez environ 30 % des patients. L’érythroplasie (voir fig. 15-1B), une lésion rouge hyperkératosique de la muqueuse, est un état précancéreux plus avancé avec un risque d’environ 60 % de transformation en cancer. La résection chirurgicale de la leucoplasie ou de l’érythroplasie n’a aucun effet sur le développement ultérieur d’un cancer invasif. Pour ces lésions précancéreuses orales, on ne dispose d’aucun traitement chimique préventif éprouvé. Puisque le tabagisme ou la consommation d’alcool augmente fortement le risque de récidive et de seconds cancers primitifs, les patients qui ont été atteints de ce type de tumeur doivent mettre fin à ces dépendances.

Fig. 15-1 Lésions buccales précoces à haut risque.
A. Leucoplasie buccale. B. Érythroplasie orale.

Manifestations cliniques: Les symptômes et les manifestations cliniques des tumeurs de la tête et du cou peuvent varier largement et sont liés aux structures du site de la tumeur primitive, ainsi qu’au drainage dans les ganglions lymphatiques régionaux. Les petites tumeurs de la cavité buccale et du larynx peuvent être facilement reconnues car les patients les découvrent eux-mêmes ou ils sont amenés à consulter en raison de l’altération fonctionnelle précoce d’une structure importante. Les carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou sont essentiellement des tumeurs locales et régionales ; il est donc rare que ce type de cancer s’étende en dehors de la tête et du cou. L’extension des cancers des glandes salivaires est moins restreinte et ceux-ci peuvent s’étendre loin, mais puisque les tumeurs primitives sont également découvertes facilement et sont en général accessibles à un examen physique direct, il est rare que ces tumeurs soient identifiées à la suite d’une dissémination métastatique hors de la région.

Les manifestations cliniques des tumeurs de la cavité buccale sont notamment la présence d’une masse ou d’un ulcère, indolore ou douloureux, ou d’un simple épaississement de la muqueuse. De petites lésions de la partie latérale de la langue et du plancher de la bouche peuvent provoquer une douleur référée à la mandibule, aux gencives et à une oreille ; en effet, l’innervation de ces sites est assurée par des nerfs sensoriels partagés. Les antibiotiques peuvent soulager les symptômes et même réduire la taille d’une tumeur ou des ganglions lymphatiques lorsque l’infection et l’inflammation superficielle contribuent à la douleur, mais une douleur récurrente ou continue chez un adulte devrait faire suspecter une maladie plus menaçante. Plus tard, la parole peut être affectée si la tumeur limite les mouvements de la langue ou provoque un dysfonctionnement du nerf hypoglosse (XII). Les tumeurs gingivales peuvent détacher les dents et envahir la mandibule le long des alvéoles dentaires.

Dans le cancer d’une vraie corde vocale, l’enrouement et d’autres altérations vocales sont courantes et sont des symptômes précoces attendus, mais ces manifestations peuvent aussi être des conséquences tardives de tumeurs supraglottiques ou sous-glottiques du larynx, qui peuvent croître longtemps sans affecter la voix. Quand elles deviennent suffisamment grandes et s’étendent au nerf laryngé récurrent, ou lorsqu’elles sont associées à une invasion locale profonde, les tumeurs du sinus piriforme peuvent altérer la voix ; souvent, elles se manifestent également par une douleur auriculaire ou référée à l’oreille lors de la déglutition. Les adultes souffrant de douleurs auriculaires ou d’enrouement persistant doivent être adressés à un otorhinolaryngologiste (ORL). L’inspection de cette région postérieure est difficile ; aussi, les tumeurs primitives échappent souvent aux examens de routine. Les cancers des régions supraglottique, sous-glottique et des sinus piriformes peuvent aussi se manifester sous forme d’obstruction aiguë des voies respiratoires. Souvent, au cours de la période menant à la situation d’urgence, les patients ont des antécédents de sibilances et de gêne respiratoire modérée. Parfois, ces troubles sont confondus avec l’asthme de l’adulte.

Une infection ou un épanchement dans l’oreille moyenne chez un adulte doit également susciter la consultation d’un ORL. Chez les jeunes adultes, un cancer du nasopharynx peut se manifester par une infection de l’oreille. Une hémoptysie ou une épistaxis peuvent être les seuls indices d’un cancer du nasopharynx ou d’une tumeur des sinus paranasaux. Les troubles des nerfs crâniens liés à l’invasion profonde de la base du crâne sont des événements tardifs ; ils se manifestent par des déficiences dans le regard latéral, de la diplopie, une douleur faciale ou une paralysie du nerf facial. Ces symptômes tardifs peuvent également être causés par des tumeurs des sinus, qui provoquent fréquemment une congestion nasale, pouvant être attribuée erronément à une sinusite. Face à des symptômes nouveaux et persistants de sinusite ou de douleur faciale, on doit penser à un cancer possible des sinus et lancer les investigations appropriées.

Des tumeurs dans une amygdale ou à la base de la langue peuvent provoquer des douleurs locales et une douleur auriculaire référée, mais elles sont souvent asymptomatiques et peuvent atteindre une taille importante avant de se manifester par de la dysphonie (« voix de patate chaude »), une sensation de boule dans la gorge ou une restriction des mouvements de la langue. La présence d’une masse indolore dans le cou devient plus fréquente avec l’augmentation de l’incidence des cancers oropharyngés liés au VPH. Les tumeurs de l’amygdale ou de la base de la langue peuvent aussi perdre leur composante muqueuse, ne pas être visibles à l’inspection directe ou ne pas être palpables, et se manifester sous forme d’une masse cervicale solide ou kystique. Des masses cervicales isolées peuvent croître et décroître sous l’effet d’antibiotiques. Chez un adulte, une tumeur cervicale, en particulier si elle est kystique, doit être considérée, jusqu’à preuve du contraire, comme un cancer et plus particulièrement un cancer nasopharyngé lié au VPH, et doit conduire à un examen ORL, avant une aspiration à l’aiguille fine ou une biopsie chirurgicale.

La stadification d’un carcinome épidermoïde de la tête et du cou est fondée sur le système de classification « tumeur, ganglions (nodes), métastases » (TNM), et le pronostic est lié principalement aux stades N et T (tableau 15-1). Le risque de propagation du cancer à des ganglions lymphatiques est directement lié à l’emplacement de la tumeur primitive et secondairement à la taille de la première. Le risque de métastases ganglionnaires est particulièrement élevé pour les tumeurs de l’oropharynx ; il diminue ensuite pour les autres localisations dans l’ordre suivant : le larynx supraglottique et les sinus piriformes (hypopharynx), la partie orale de la langue, le voile du palais, la cavité buccale et le plancher de la bouche et, finalement, le larynx. Le cancer du nasopharynx se propage facilement et de manière étendue dans les ganglions, contrairement aux cancers des sinus paranasaux pour qui ce mode d’extension est rare. Le site de la tumeur primitive détermine en partie quels sont les ganglions qui seront atteints. Le cancer du nasopharynx se propage dans les ganglions cervicaux postérieurs, ainsi que dans les cervicaux supérieurs. Les tumeurs de l’oropharynx, du larynx et d’un sinus piriforme s’étendent aux ganglions cervicaux supérieurs. Dans ces localisations, les métastases peuvent être bilatérales. Les tumeurs de la cavité buccale métastasent dans les ganglions sous-mentonniers et sous-maxillaires. La propagation tend à être ordonnée, allant des ganglions sous-maxillaires aux ganglions cervicaux médians. Pour les cancers de la cavité buccale, le risque de propagation controlatérale cliniquement méconnue peut atteindre 20 %.

Tableau 15-1

Stadification des carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou par l’American Joint Committee