5: Manifestations endocriniennes des tumeurs : production hormonale « ectopique »

Chapitre 5


Manifestations endocriniennes des tumeurs : production hormonale « ectopique »




Actuellement, il est communément admis que des mutations, activatrices ou inactivatrices, entraînent une prolifération cellulaire anarchique aboutissant à la cancérisation. En conséquence, des changements dans des gènes cellulaires importants peuvent induire l’expression anormale d’autres gènes et conduire ainsi à la production de protéines cellulaires normalement non exprimées dans une cellule différenciée. Parmi les types les plus intéressants et cliniquement pertinents de protéines anormales, on trouve celles qui sont associées à des syndromes hormonaux « ectopiques » qui constituent un groupe peu nombreux, mais cliniquement important, d’affections diverses.


On distingue divers types de production hormonale « ectopique ». Le plus courant est celui qui est causé par la production de petits peptides hormonaux par des tumeurs dérivées d’une classe spécifique de cellules neuroendocrines. Celles-ci sont dispersées dans les poumons, le tractus gastro-intestinal, le pancréas, la glande thyroïde, la médullosurrénale, le sein, la prostate et la peau ; elles partagent plusieurs caractéristiques cytologiques et biochimiques communes (cellules APUD [amine precursor uptake and decarboxylation]), sont souvent issues de la crête neurale et produisent normalement des amines biogènes et de petits peptides hormonaux. La liste des hormones produites par les tumeurs dérivées de membres de ce groupe de cellules neuroendocrines comprend l’hormone corticotrope (ACTH), la calcitonine, le peptide intestinal vasoactif, la corticolibérine (corticotropin-releasing hormone [CRH]), la somatostatine et d’autres petits peptides. Un deuxième groupe de tumeurs, généralement issues d’un épithélium pavimenteux, produit la protéine apparentée à la parathormone (parathyroid hormone–related protein [PTHrP]) et la vasopressine.


Les données actuelles suggèrent que la production hormonale aberrante est due à un retour à un stade antérieur de différenciation et à un mode antérieur d’expression de facteurs de transcription impliqués dans le développement. Dans l’hypercalcémie causée par la production ectopique de la PTHrP, l’activation de la voie de signalisation ras-MAP (mitogen-activated protein) kinase, à la suite d’une mutation, semble être responsable de la production de PTHrP par un épithélium pavimenteux. Par exemple, on peut faire produire la PTHrP par des fibroblastes normaux en leur faisant exprimer un gène ras activé et en mutant leur gène suppresseur de tumeur p53. Dans cet exemple, c’est l’effet combiné de modifications génétiques fréquentes dans les cancers humains qui cause l’expression anormale de ce peptide hypercalcémiant.


Les syndromes cliniques associés à la production hormonale ectopique sont importants car ils posent souvent de difficiles dilemmes diagnostiques ; ils sont une cause majeure de morbidité et de mortalité chez les patients cancéreux et leur traitement peut être compliqué (tableau 5-1). La prise en charge de ces syndromes est souvent difficile en raison de la nécessité de traiter à la fois le cancer et les troubles causés par la production hormonale excessive.




Hypercalcémie liée au cancer


L’hypercalcémie est un des syndromes hormonaux associés au cancer parmi les plus fréquents ; elle est causée par différents processus physiopathologiques. L’identification de ceux-ci et la prise en charge appropriée du patient requièrent une organisation soigneuse.





Physiopathologie:



Protéine apparentée à la parathormone: La PTHrP est normalement impliquée dans la différenciation des chondrocytes et de la peau. Huit des 16 premiers acides aminés de la PTHrP sont homologues de la parathormone (PTH), et les deux peptides exercent leurs divers effets par interaction avec le récepteur de la PTH. L’activation de ce récepteur dans un ostéoblaste augmente l’expression d’une protéine de surface spécifique des cellules ostéoblastiques appelée ligand de RANK (receptor activator of nuclear factor-kappa B) ou RANKL. L’interaction de RANKL avec le récepteur RANK sur les ostéoclastes indifférenciés induit leurs maturation et activation, avec en conséquence une augmentation de la résorption osseuse et de la calcémie. La production ectopique de la PTHrP par une grande variété de tumeurs est une des causes les plus communes de l’hypercalcémie associée au cancer ; en revanche, la production ectopique de PTH est rare.



Production accrue de calcitriol: Une augmentation de la production de calcitriol s’observe souvent chez les patients atteints d’un lymphome (chapitres 10 et 11). On dispose de données convaincantes sur l’expression accrue de 1α-hydroxylase par les tissus lymphomateux. Des maladies granulomateuses, comme la sarcoïdose, la bérylliose, la tuberculose ou une infection fongique, peuvent également provoquer ce syndrome clinique. L’hypercalcémie causée par le calcitriol est provoquée par une augmentation de l’absorption du calcium et est caractérisée par la disparition de la PTH sérique dosée par méthode immunologique.



Métastases osseuses: Des métastases osseuses (chapitre 27) doivent toujours être prises en compte en cas de diagnostic différentiel de l’hypercalcémie chez un patient cancéreux. Les métastases osseuses sont souvent associées à la production locale de cytokines, de PTHrP ou d’autres substances responsables d’une résorption osseuse accrue. En effet, la distinction entre une hypercalcémie humorale maligne et une ostéolyse localisée est devenue floue en raison d’observations montrant que des tumeurs comme le cancer du sein (chapitre 23) ou un myélome (chapitre 12) causent une ostéolyse localisée par une production et une sécrétion locales de PTHrP, en plus de RANKL. Dans le cancer du sein, on dispose de nombreuses données montrant une boucle locale de régulation entre le TGF-β (transforming growth factor-β) et la production de PTHrP. Le TGF-β est une composante normale de la matrice osseuse. La production locale de PTHrP par les cellules du cancer du sein peut stimuler la résorption osseuse par les ostéoclastes et la libération de TGF-β. La libération de TGF-β, à son tour stimule la croissance du cancer du sein et une plus grande production de PTHrP, qui accélère le processus ostéolytique. D’autres activateurs de la résorption osseuse, notamment le facteur de nécrose tumorale, la lymphotoxine, l’endothéline, l’interleukine (IL)-1 et l’IL-6, peuvent être produits par d’autres tumeurs qui métastasent dans les os (carcinome des cellules rénales) ou s’y développent (myélome).



Manifestations cliniques: Le syndrome clinique associé à des taux élevés de PTHrP est presque identique à celui de l’hyperparathyroïdie et comprend une augmentation de la résorption osseuse par les ostéoclastes ainsi que de la résorption tubulaire rénale de calcium avec diminution de la résorption du phosphore rénal. La seule différence clinique significative entre les hypercalcémies dues respectivement à la PTHrP et à la PTH est le taux accru de calcitriol sérique (1,25-dihydroxycholécalciférol) dans l’hyperparathyroïdie et les taux faibles ou normaux dans l’hypercalcémie causée par la PTHrP, probablement en raison des effets inhibiteurs du cancer sur la 1α-hydroxylase, l’enzyme qui produit le calcitriol. La production de PTHrP est le plus souvent associée à un carcinome épidermoïde (chapitre 16), bien que cette production ait été observée dans les cancers suivants : mammaire (chapitre 23), neuroendocrinien (chapitre 20), rénal (chapitre 22), cutané (chapitre 29) et prostatique (chapitre 26). Une tendance notable au cours de la dernière décennie a été la réduction de l’hypercalcémie chez les patientes atteintes d’un cancer du sein. L’utilisation en routine de biphosphonates et de thérapies plus efficaces contre le cancer du sein, en particulier le recours généralisé aux inhibiteurs de l’aromatase, ont conduit à une diminution des métastases osseuses et, partant, à une réduction substantielle de l’hypercalcémie.


Les caractéristiques cliniques qui différencient les patients qui produisent trop de calcitriol de ceux atteints d’hypercalcémie causée par la PTHrP comprennent un taux sérique bas de PTH intacte (fig. 5-1), un taux sérique de phosphore élevé ou normal, une hypercalciurie et l’absence de métastases osseuses. Une concentration élevée de calcitriol sérique est trouvée chez environ la moitié des patients atteints d’une hypercalcémie causée par du calcitriol produit par une tumeur maligne.




Diagnostic: Le dosage de la PTH intacte constitue un point de départ utile pour le diagnostic (voir fig. 5-1). Un taux élevé de PTH dans le contexte d’une hypercalcémie doit susciter une exploration plus poussée de la fonction parathyroïdienne. Cependant, chez la plupart des patients atteints de cancer avec hypercalcémie, le taux de PTH intacte est bas, ce qui indique que la malignité est à l’origine de l’hypercalcémie. Il faut garder à l’esprit que l’hyperparathyroïdie n’est pas une maladie rare, et qu’un petit pourcentage de patients avec une hypercalcémie et un cancer peut être atteint à la fois d’hyperparathyroïdie et d’hypercalcémie due à un cancer.



Traitement


La prise en charge initiale de l’hypercalcémie doit d’abord corriger la déshydratation et augmenter l’excrétion urinaire de calcium par la perfusion de solution saline normale à raison de 100 à 300 ml/heure, en fonction de l’état cardiaque du patient. Un patient avec une concentration de calcium sérique supérieure à 13 mg/dl (3,25 mM/l), un état mental altéré ou une dysfonction rénale devrait également être traité par un biphosphonate (soit du pamidronate par voie intraveineuse, 60 à 90 mg pendant 4 heures, soit du zolédronate par voie intraveineuse, 4 mg en 15 minutes), un glucocorticoïde (prednisone ou méthylprednisolone, 40 à 60 mg/jour), du nitrate de gallium (200 mg/m2/jour, infusé pendant 7 jours) ou la calcitonine de saumon (100 à 200 U par voie intraveineuse ou sous-cutanée toutes les 6 à 12 heures) seule ou en combinaison. Une ostéolyse due à la PTHrP ou localisée est surtout sensible aux bisphosphonates ou au nitrate de gallium ; une hypercalcémie due à la vitamine D répond le mieux à la corticothérapie.


L’administration de fortes doses de biphosphonates par voie intraveineuse pendant des périodes prolongées a été associée à une ostéonécrose de la mâchoire, une complication dans laquelle l’os mandibulaire ou maxillaire est dévascularisé, ce qui entraîne la perte de la muqueuse sus-jacente et l’exposition de l’os. Cet effet secondaire se manifeste dans environ 1 à 2 % des cas de cancer du sein et 2 à 3 % des cas de myélome après administration intraveineuse mensuelle de pamidronate ou de zolédronate. L’os dévascularisé et sclérosé ne se reconstitue que lentement, certains patients gardant l’os exposé pendant 3 à 5 ans. Puisque de nombreux cas ont été attribués à des interventions dentaires, comme une extraction dentaire ou la mise en place d’un implant, ou à une prothèse mal ajustée, il faut que toute affection dentaire soit traitée avant le début du traitement par un biphosphonate intraveineux. Les avantages des biphosphonates par voie intraveineuse en cas de métastases osseuses ou de myélome sont considérables, et leur utilisation continue semble justifiée. Cependant, on s’efforce actuellement de suivre, au moyen de marqueurs du remodelage osseux, les effets suppresseurs des biphosphonates sur la résorption osseuse dans l’espoir d’en utiliser moins.


Le traitement à long terme est axé sur le traitement du cancer sous-jacent. La survie moyenne d’un patient atteint d’hypercalcémie due à une PTHrP est inférieure à 3 mois, en partie à cause de la tumeur maligne sous-jacente. Traiter ce type d’hypercalcémie est aussi difficile que traiter celle qui est associée à un carcinome parathyroïdien : au fil du temps, les patients deviennent moins sensibles aux effets thérapeutiques de la calcitonine de saumon ou d’un biphosphonate et, lorsque le nitrate de gallium est utilisé pendant de longues périodes, celui-ci peut s’avérer toxique pour les reins.


L’identification du système RANKL/RANK précité a conduit à l’élaboration d’un anticorps monoclonal qui se lie à RANKL, empêchant ainsi l’activation du récepteur RANK. Cet agent, le dénosumab, est administré par voie sous-cutanée et a été récemment approuvé pour le traitement des métastases osseuses ; comme les biphosphonates par voie intraveineuse, il supprime le remodelage osseux et réduit le risque de complications osseuses chez les patients souffrant de métastases osseuses 1,2.

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May 6, 2017 | Posted by in IMAGERIE MÉDICALE | Comments Off on 5: Manifestations endocriniennes des tumeurs : production hormonale « ectopique »
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