Production accrue de calcitriol: Une augmentation de la production de calcitriol s’observe souvent chez les patients atteints d’un lymphome (chapitres 10 et 11). On dispose de données convaincantes sur l’expression accrue de 1α-hydroxylase par les tissus lymphomateux. Des maladies granulomateuses, comme la sarcoïdose, la bérylliose, la tuberculose ou une infection fongique, peuvent également provoquer ce syndrome clinique. L’hypercalcémie causée par le calcitriol est provoquée par une augmentation de l’absorption du calcium et est caractérisée par la disparition de la PTH sérique dosée par méthode immunologique.

Métastases osseuses: Des métastases osseuses (chapitre 27) doivent toujours être prises en compte en cas de diagnostic différentiel de l’hypercalcémie chez un patient cancéreux. Les métastases osseuses sont souvent associées à la production locale de cytokines, de PTHrP ou d’autres substances responsables d’une résorption osseuse accrue. En effet, la distinction entre une hypercalcémie humorale maligne et une ostéolyse localisée est devenue floue en raison d’observations montrant que des tumeurs comme le cancer du sein (chapitre 23) ou un myélome (chapitre 12) causent une ostéolyse localisée par une production et une sécrétion locales de PTHrP, en plus de RANKL. Dans le cancer du sein, on dispose de nombreuses données montrant une boucle locale de régulation entre le TGF-β (transforming growth factor-β) et la production de PTHrP. Le TGF-β est une composante normale de la matrice osseuse. La production locale de PTHrP par les cellules du cancer du sein peut stimuler la résorption osseuse par les ostéoclastes et la libération de TGF-β. La libération de TGF-β, à son tour stimule la croissance du cancer du sein et une plus grande production de PTHrP, qui accélère le processus ostéolytique. D’autres activateurs de la résorption osseuse, notamment le facteur de nécrose tumorale, la lymphotoxine, l’endothéline, l’interleukine (IL)-1 et l’IL-6, peuvent être produits par d’autres tumeurs qui métastasent dans les os (carcinome des cellules rénales) ou s’y développent (myélome).

Manifestations cliniques: Le syndrome clinique associé à des taux élevés de PTHrP est presque identique à celui de l’hyperparathyroïdie et comprend une augmentation de la résorption osseuse par les ostéoclastes ainsi que de la résorption tubulaire rénale de calcium avec diminution de la résorption du phosphore rénal. La seule différence clinique significative entre les hypercalcémies dues respectivement à la PTHrP et à la PTH est le taux accru de calcitriol sérique (1,25-dihydroxycholécalciférol) dans l’hyperparathyroïdie et les taux faibles ou normaux dans l’hypercalcémie causée par la PTHrP, probablement en raison des effets inhibiteurs du cancer sur la 1α-hydroxylase, l’enzyme qui produit le calcitriol. La production de PTHrP est le plus souvent associée à un carcinome épidermoïde (chapitre 16), bien que cette production ait été observée dans les cancers suivants : mammaire (chapitre 23), neuroendocrinien (chapitre 20), rénal (chapitre 22), cutané (chapitre 29) et prostatique (chapitre 26). Une tendance notable au cours de la dernière décennie a été la réduction de l’hypercalcémie chez les patientes atteintes d’un cancer du sein. L’utilisation en routine de biphosphonates et de thérapies plus efficaces contre le cancer du sein, en particulier le recours généralisé aux inhibiteurs de l’aromatase, ont conduit à une diminution des métastases osseuses et, partant, à une réduction substantielle de l’hypercalcémie.

Les caractéristiques cliniques qui différencient les patients qui produisent trop de calcitriol de ceux atteints d’hypercalcémie causée par la PTHrP comprennent un taux sérique bas de PTH intacte (fig. 5-1), un taux sérique de phosphore élevé ou normal, une hypercalciurie et l’absence de métastases osseuses. Une concentration élevée de calcitriol sérique est trouvée chez environ la moitié des patients atteints d’une hypercalcémie causée par du calcitriol produit par une tumeur maligne.

Fig. 5-1 Algorithme diagnostique d’une hypercalcémie dans le contexte d’un cancer fondé sur le dosage de la parathormone intacte (PTHi).
PTHrP = protéine apparentée à la parathormone ; TNF = facteur de nécrose tumorale.

Diagnostic: Le dosage de la PTH intacte constitue un point de départ utile pour le diagnostic (voir fig. 5-1). Un taux élevé de PTH dans le contexte d’une hypercalcémie doit susciter une exploration plus poussée de la fonction parathyroïdienne. Cependant, chez la plupart des patients atteints de cancer avec hypercalcémie, le taux de PTH intacte est bas, ce qui indique que la malignité est à l’origine de l’hypercalcémie. Il faut garder à l’esprit que l’hyperparathyroïdie n’est pas une maladie rare, et qu’un petit pourcentage de patients avec une hypercalcémie et un cancer peut être atteint à la fois d’hyperparathyroïdie et d’hypercalcémie due à un cancer.

Traitement

La prise en charge initiale de l’hypercalcémie doit d’abord corriger la déshydratation et augmenter l’excrétion urinaire de calcium par la perfusion de solution saline normale à raison de 100 à 300 ml/heure, en fonction de l’état cardiaque du patient. Un patient avec une concentration de calcium sérique supérieure à 13 mg/dl (3,25 mM/l), un état mental altéré ou une dysfonction rénale devrait également être traité par un biphosphonate (soit du pamidronate par voie intraveineuse, 60 à 90 mg pendant 4 heures, soit du zolédronate par voie intraveineuse, 4 mg en 15 minutes), un glucocorticoïde (prednisone ou méthylprednisolone, 40 à 60 mg/jour), du nitrate de gallium (200 mg/m²/jour, infusé pendant 7 jours) ou la calcitonine de saumon (100 à 200 U par voie intraveineuse ou sous-cutanée toutes les 6 à 12 heures) seule ou en combinaison. Une ostéolyse due à la PTHrP ou localisée est surtout sensible aux bisphosphonates ou au nitrate de gallium ; une hypercalcémie due à la vitamine D répond le mieux à la corticothérapie.

L’administration de fortes doses de biphosphonates par voie intraveineuse pendant des périodes prolongées a été associée à une ostéonécrose de la mâchoire, une complication dans laquelle l’os mandibulaire ou maxillaire est dévascularisé, ce qui entraîne la perte de la muqueuse sus-jacente et l’exposition de l’os. Cet effet secondaire se manifeste dans environ 1 à 2 % des cas de cancer du sein et 2 à 3 % des cas de myélome après administration intraveineuse mensuelle de pamidronate ou de zolédronate. L’os dévascularisé et sclérosé ne se reconstitue que lentement, certains patients gardant l’os exposé pendant 3 à 5 ans. Puisque de nombreux cas ont été attribués à des interventions dentaires, comme une extraction dentaire ou la mise en place d’un implant, ou à une prothèse mal ajustée, il faut que toute affection dentaire soit traitée avant le début du traitement par un biphosphonate intraveineux. Les avantages des biphosphonates par voie intraveineuse en cas de métastases osseuses ou de myélome sont considérables, et leur utilisation continue semble justifiée. Cependant, on s’efforce actuellement de suivre, au moyen de marqueurs du remodelage osseux, les effets suppresseurs des biphosphonates sur la résorption osseuse dans l’espoir d’en utiliser moins.

Le traitement à long terme est axé sur le traitement du cancer sous-jacent. La survie moyenne d’un patient atteint d’hypercalcémie due à une PTHrP est inférieure à 3 mois, en partie à cause de la tumeur maligne sous-jacente. Traiter ce type d’hypercalcémie est aussi difficile que traiter celle qui est associée à un carcinome parathyroïdien : au fil du temps, les patients deviennent moins sensibles aux effets thérapeutiques de la calcitonine de saumon ou d’un biphosphonate et, lorsque le nitrate de gallium est utilisé pendant de longues périodes, celui-ci peut s’avérer toxique pour les reins.

L’identification du système RANKL/RANK précité a conduit à l’élaboration d’un anticorps monoclonal qui se lie à RANKL, empêchant ainsi l’activation du récepteur RANK. Cet agent, le dénosumab, est administré par voie sous-cutanée et a été récemment approuvé pour le traitement des métastases osseuses ; comme les biphosphonates par voie intraveineuse, il supprime le remodelage osseux et réduit le risque de complications osseuses chez les patients souffrant de métastases osseuses ^1,².

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