Incidence: Environ 39 000 nouveaux cas de leucémie ont été diagnostiqués aux États-Unis en 2009, à un taux approximatif de 8,5 cas pour 100 000 personnes ; ce taux est demeuré relativement constant au cours des trois dernières décennies. Les leucémies représentent près de 3 % de tous les cancers aux États-Unis. L’impact de la leucémie est accentué par le jeune âge de certains patients. Par exemple, avec une incidence maximale entre les âges de 2 et 10 ans, la LLA est le cancer le plus fréquent et la deuxième cause de décès chez les enfants de moins de 15 ans. En revanche, l’incidence de la LMA augmente progressivement avec l’âge, sans pic précoce. L’âge médian auquel le diagnostic de LMA est posé est 60 ans environ.

Déterminants: Le plus souvent, la cause de la leucémie aiguë n’est pas connue ; elle l’est néanmoins dans quelques cas.

Génétique: Si la leucémie se développe avant l’âge de 10 ans chez un patient avec un jumeau identique, le jumeau indemne court un risque de 20 % de développer la maladie. Plusieurs syndromes avec aneuploïdie chromosomique dans les cellules somatiques, notamment la trisomie 21 (Down), la trisomie 13 (Patau) et le syndrome XXY (Klinefelter), sont associés à une incidence accrue de la LMA. D’autres mutations héréditaires s’accompagnent d’une incidence élevée de LMA ; c’est le cas par exemple d’une mutation au niveau 21q22 qui s’observe dans de rares familles. Plusieurs maladies autosomiques récessives liées à une instabilité chromosomique prédisposent aux leucémies aiguës, par exemple le syndrome de Bloom, l’anémie de Fanconi et l’ataxie-télangiectasie.

Clonalité et origine cellulaire: Les leucémies aiguës sont des affections clonales, et toutes les cellules leucémiques chez un patient donné descendent d’un ancêtre commun. La nature clonale de la leucémie aiguë suggère qu’il existe des cellules souches leucémiques capables à la fois de se renouveler et de proliférer. Des études récentes suggèrent que les cellules souches leucémiques dans la LMA sont rares dans la masse leucémique ; leur proportion serait de 0,2 à 10 pour 10⁶, et elles se retrouvent dans la fraction primitive CD34⁺⁺ CD38⁻. On en sait moins sur les cellules souches des LLA.

Classification: La classification des leucémies aiguës par l’Organisation mondiale de la santé (OMS) repose sur des caractéristiques cliniques, morphologiques, immunophénotypiques, cytogénétiques et moléculaires (tableau 8-1).

Morphologie: Les cellules leucémiques dans les LMA ont généralement un diamètre de 12 à 20 nm, avec une chromatine nucléaire discrète, de multiples nucléoles, le cytoplasme contenant généralement des granules azurophiles. Les bâtonnets d’Auer, qui sont de minces inclusions cytoplasmiques fusiformes qui se colorent rouge au Wright-Giemsa, sont pratiquement pathognomoniques d’une LMA. Le système morphologique franco-américano-britannique (FAB) divise la LMA en huit sous-types : M0, M1, M2 et M3 reflètent des degrés croissants de différenciation des cellules leucémiques myéloïdes ; les leucémies M4 et M5 ont des caractéristiques de la lignée monocytaire ; M6 ressemble à la lignée érythroïde ; et M7 est la leucémie aiguë à mégacaryocytes. Le système OMS reconnaît aussi la leucémie aiguë à basophiles et la leucémie aiguë avec une myélofibrose prédominante.

Les cellules leucémiques des LLA tendent à être plus petites que les blastes de la LMA et sont relativement dépourvues de granules. Selon les critères FAB, les LLA sont réparties en sous-groupes L1, L2, L3. Les blastes de L1 sont de taille uniforme, avec une chromatine homogène, des nucléoles indistincts et peu de cytoplasme ; les granules sont rares ou absents. Les blastes de L2 sont plus grands et de taille plus variable et peuvent avoir des nucléoles. Les blastes L3 sont distincts, avec des nucléoles proéminents, un cytoplasme fortement basophile et des vacuoles.

Immunophénotypage: On utilise l’immunophénotypage par cytométrie de flux à paramètres multiples pour identifier la lignée impliquée de leucémies aiguës nouvellement diagnostiquées et pour détecter des immunophénotypes aberrants, ce qui permet de mesurer la maladie résiduelle minimale après traitement. Des anticorps qui réagissent avec des antigènes présents sur les cellules myéloïdes immatures normales, notamment CD13, CD14, CD33 et CD34, réagissent également avec les cellules blastiques de la plupart des patients atteints de LMA. Les exceptions sont les variantes M6 et M7, qui ont des antigènes limités respectivement aux lignées érythrocytaire et plaquettaire. Les blastes leucémiques myéloïdes expriment également les antigènes leucocytaires humains (human leukocyte antigen [HLA])-DR, mais sont généralement dépourvus des antigènes des lymphocytes T ou B et d’autres marqueurs lymphoïdes. Chez 10 à 20 % des patients, des blastes, par ailleurs typiques d’une LMA, expriment également des antigènes normalement restreints aux lignées cellulaires B ou T. L’expression des antigènes lymphoïdes par des cellules de LMA ne modifie ni l’évolution naturelle ni la réponse thérapeutique de ces leucémies.

Environ 75 % des cas de LLA expriment des antigènes de lignée B et peuvent être subdivisés en quatre catégories. Le groupe le plus immature, LLA à pro-B, exprime CD19, mais pas les autres antigènes de la lignée B et représente environ 10 % des cas de LLA. Environ 50 à 60 % des cas de LLA expriment l’antigène CALLA (common ALL antigen), ou CD10, une glycoprotéine qui se trouve aussi parfois sur des lymphocytes normaux précoces et d’autres tissus non hématopoïétiques. On pense que les LLA porteuses de CALLA représentent un état de différenciation précoce des cellules pré-B. Environ 10 % des cas de LLA contiennent des immunoglobulines dans leur cytoplasme ; ces LLA sont dites à cellules pré-B. Les LLA à cellules B se caractérisent par la présence d’immunoglobulines à la surface cellulaire et représentent moins de 5 % des cas de LLA. En général, les meilleurs résultats thérapeutiques dans les divers types de LLA à cellules B sont obtenus dans celui dit à cellules pré-B précoces (CALLA positif). Parmi les 25 % de cas de LLA qui expriment des antigènes de lignée T, moins de la moitié sont dits de type cellulaire pré-T ; ils expriment CD3 avec CD4 et CD8 ou ni l’un ni l’autre ; la LLA dite à cellules T représente la majorité des cas, et exprime CD3 avec CD4 ou CD8. Le pronostic des LLA à cellules T est meilleur que celui du type à cellules pré-T. Chez environ 25 % des patients atteints de LLA, les cellules leucémiques expriment également des antigènes myéloïdes. Historiquement, la présence de ces antigènes définissait un groupe de patients dont le pronostic était un peu moins favorable, mais avec les thérapies actuelles, plus agressives, l’impact de l’expression de l’antigène myéloïde a disparu.

Les leucémies aiguës de lignée ambiguë, qui sont rares, n’expriment aucun marqueur de différenciation d’une lignée (leucémie aiguë indifférenciée [LAI]), ou leurs blastes expriment des marqueurs de plus d’une lignée (leucémie aiguë de phénotype mixte [LAPM]). Les LAPM peuvent contenir des populations distinctes de blastes de différentes lignées (bilinéaires) ou une population unique exprimant des caractéristiques des deux lignées (biphénotypiques). En général, le pronostic des patients atteints de LAI ou de LAPM est médiocre lorsque le traitement se limite à une chimiothérapie standard.

Cytogénétique et biologie moléculaire: Dans la plupart des cas de leucémie aiguë, on trouve une anomalie du nombre ou de la structure de chromosomes. Ces anomalies sont clonales, impliquant toutes les cellules malignes chez un patient donné ; elles sont acquises et sont absentes dans les cellules normales du patient ; elles sont considérées comme « non aléatoires », car des anomalies spécifiques sont observées dans plusieurs cas et sont associées à différents sous-types morphologiques ou cliniques de la maladie. Ces anomalies peuvent être tout simplement le gain ou la perte de chromosomes entiers, mais le plus souvent elles comprennent des translocations, des délétions ou inversions chromosomiques. Lorsque les patients atteints de leucémie aiguë et d’une anomalie chromosomique sont traités et entrent en rémission complète, l’anomalie chromosomique disparaît ; quand une rechute survient, elle réapparaît. Dans de nombreux cas, ces anomalies ont fourni des indices quant à la physiopathologie de la leucémie aiguë.

Les anomalies cytogénétiques les plus fréquemment constatées dans les LMA peuvent être classées en fonction de la biologie sous-jacente et de leur signification pronostique. La translocation t(8;21) et l’inversion inv(16) se traduisent par des anomalies d’un facteur de transcription de base composé de CBF-α et CBF-β (core binding factor). La t(8;21) cause la fusion de CBF-α sur le chromosome 21 avec le produit du gène MTG8 sur le chromosome 8, alors que inv(16) est responsable de la fusion de CBF-β sur le bras q du chromosome 16 avec le produit du gène MYH11 sur le bras p. Les LMA impliquant ces deux CBF sont caractérisées par un taux de réponse complète élevé et le pronostic de survie à long terme est relativement favorable. Une translocation supplémentaire avec un pronostic favorable, t(15;17) implique deux gènes, PML et RAR-α (un gène codant le récepteur de l’acide α-rétinoïque), et est toujours associée à la leucémie aiguë promyélocytaire (LAP), le sous-type M3 de la LMA. Des translocations impliquant le gène MLL, situé dans la bande chromosomique 11q23, a un pronostic intermédiaire. MLL est peut-être le partenaire oncogène le moins sélectif en oncologie, puisqu’on lui a identifié 30 partenaires de fusion. La trisomie 8 figure parmi les anomalies cytogénétiques non aléatoires les plus courantes observées dans les LMA ; elle représente 9 % des cas et son pronostic est intermédiaire. Parfois, on observe des trisomies du chromosome 21, du chromosome 11 et d’autres chromosomes. Des suppressions entières ou partielles des chromosomes 5 ou 7 représentent respectivement 6 à 8 % des cas de LMA. Ces anomalies sont plus fréquentes chez les patients âgés et chez les patients atteints de LMA secondaire à une myélodysplasie ou à une exposition antérieure à des agents alkylants ; le pronostic est défavorable.

En plus des anomalies détectées par analyse cytogénétique de routine, d’autres mutations existent dans les cellules malignes dans une proportion importante des cas de LMA. Beaucoup d’entre elles concernent des voies de transduction de signaux. Des mutations activatrices du récepteur FLT3 ont été retrouvées dans 20 à 40 % des cas de LMA. Ces mutations peuvent être des répétitions internes en tandem (15 à 30 %) ou des mutations ponctuelles (5 à 10 %) ; de manière globale, ces LMA répondent moins bien au traitement. Des mutations dans FMS, qui, comme FLT3, est un récepteur à activité de tyrosine kinase, sont observées chez 10 à 20 % des cas de LMA, et des mutations dans HRAS, KRAS2 et NRAS1, qui sont des protéines cellulaires impliquées dans la transduction du signal, sont constatées dans 15 à 20 % des cas de LMA. Des mutations dans le gène de la nucléophosmine (NPM1) ont été identifiées dans 20 à 30 % des cas de LMA et semblent être associée à un résultat clinique favorable. CEBPA, un gène codant un facteur de transcription leucine zipper impliqué dans la différenciation myéloïde, est muté dans 4 à 15 % des cas de LMA et peut être associé à un résultat plus favorable. Toutes ces mutations sont d’un intérêt non seulement pour leur valeur pronostique, mais aussi parce qu’elles peuvent servir de cibles pour de nouvelles thérapies.

L’anomalie cytogénétique la plus commune chez les adultes atteints de LLA est le chromosome Philadelphie (Ph), ou t(9;22). Cette translocation entraîne la fusion du gène BCR sur le chromosome 22 et le gène ABL d’une tyrosine kinase sur le chromosome 9. Cela se traduit par l’activation constitutive de ABL, mais le mécanisme précis par lequel cette activité conduit à la leucémie n’est pas connu. La fusion BCR-ABL est responsable de LLA et de LMC (chapitre 9), avec une différence dans le point de rupture dans le BCR qui permet de les distinguer. Une protéine de fusion légèrement plus petite, de 190 kD, est trouvée généralement dans les LLA, alors qu’une protéine de plus de 210 kD est caractéristique de la LMC. La fréquence de t(9;22) dans les LLA augmente avec l’âge ; elle est observée dans environ 5 % des cas chez l’enfant, 25 % chez l’adulte et 50 % chez les plus de 50 ans. Avant le développement d’inhibiteurs spécifiques de tyrosine kinase, les LLA avec t(9;22) avaient un mauvais pronostic ; les nouveaux traitements associant des inhibiteurs de tyrosine kinase à une chimiothérapie fournissent de meilleurs résultats. La translocation la plus fréquemment observée en cas de LLA chez l’enfant est t(12;21), ce qui implique les gènes TEL et LMA1. Comme la LMA associée à t(8;21) et à inv(16), on pense que t(12;21) aboutit à une transcription d’ADN anormale en interférant avec le fonctionnement normal du CBF. Bien que t(12;21) soit difficile à diagnostiquer par la cytogénétique de routine, des études moléculaires ont montré qu’elle intervient dans 25 % des LLA des enfants et dans 4 % des LLA des adultes et son pronostic est favorable. Des délétions partielles en 9p, repérées dans 5 à 7 % des LLA des adultes, sont également de bon pronostic. D’autres anomalies parfois observées dans des LLA à lymphocytes B comprennent la t(8;14) et la t(8;22), qui ont pour effet de transloquer le gène MYC du chromosome 8 et l’amplificateur des gènes d’immunoglobulines des chromosomes 14 et 22 ; elles sont associées à un mauvais résultat thérapeutique. Les LLA à lymphocytes T sont fréquemment associées à des anomalies des chromosomes 7 ou 14 dans les sites d’amplificateurs des gènes des récepteurs des lymphocytes T sur ces chromosomes. Les cellules leucémiques, chez environ 20 % des patients atteints de LLA, ont une propension à capter des chromosomes, pour atteindre parfois une moyenne de 50 à 60 chromosomes par cellule. Les patients atteints de telles leucémies hyperdiploïdes ont tendance à bien répondre à la chimiothérapie.