14 Ataxies cérébelleuses héréditaires et sporadiques

Dans ce chapitre seront envisagées les maladies dégénératives intéressant de façon prédominante le cervelet et/ou les voies cérébelleuses, ainsi que les ataxies cérébelleuses épisodiques et les ataxies cérébelleuses paranéoplasiques et non paranéoplasiques associées à la présence d’anticorps.

Ataxies cérébelleuses familiales

En raison de l’association fréquente de lésions des afférences cérébelleuses d’origine médullaire, ces ataxies sont aussi appelées ataxies spino-cérébelleuses.

Ataxies cérébelleuses autosomiques récessives

Maladie de Friedreich

Le gène en cause FRDA code une protéine mitochondriale, la frataxine. L’anomalie est une expansion d’un trinucléotide GAA qui a pour conséquence une perte de fonction de la protéine codée. Il s’agit du premier exemple d’une affection autosomique récessive liée à l’expansion d’un trinucléotide. Les patients sont en règle générale homozygotes pour l’expansion, le nombre de répétition pouvant être différent sur les deux allèles. Dans quelques cas, l’expansion du trinucléotide ne porte que sur un allèle, l’autre étant le siège d’une mutation ponctuelle. L’âge de début est corrélé avec la taille de l’expansion la plus courte. Il est à noter que le diagnostic génétique conduit à remettre en cause certains des critères diagnostiques qui avaient été établis : âge du début avant vingt-cinq ans et aréflexie.

Le processus dégénératif atteint principalement les faisceaux spino-cérébelleux, les afférences radiculo-cordonales postérieures et la voie pyramidale. Il peut aussi intéresser le cervelet et le tronc cérébral.

Le syndrome cérébelleux est au premier plan, perturbant la marche, les mouvements des membres, entraînant une dysarthrie. Une aréflexie, un signe de Babinski bilatéral, un déficit sensitif proprioceptif sont habituels, de même que des pieds creux et une scoliose.

L’association à une cardiopathie est fréquente, aggravant considérablement le pronostic vital. On peut aussi observer l’association à un diabète. Un effet favorable sur la cardiomyopathie a été observé avec un agent antioxydant (idébénone)

La littérature mentionne aussi des formes associées à une amyotrophie de type Charcot-Marie, à une atrophie optique (maladie de Behr), à une dégénérescence tapéto-rétinienne, à une cataracte (maladie de Marinesco-Sjögren). Il est probable que d’autres gènes sont en cause dans ces affections.

Le phénotype de la maladie de Friedreich peut être réalisé par des affections génétiques entraînant un déficit en vitamine E :

l’abêtalipoprotéinémie associe une dégénérescence spino-cérébelleuse, une rétinopathie pigmentaire et une acanthocytose ;

l’AVED (Ataxia with isolated Vitamin E Deficiency) est due à des mutations dans le gène α-TTP codant la protéine de transfert de l’α-tocophérol.

Il est important de reconnaître ces syndromes précocement pour instituer une supplémentation en vitamine E.

Ataxie spastique de Charlevoy-Saguenay

Cette ataxie autosomique récessive, décrite initialement au Quebec, débute habituellement dans l’enfance. Elle associe au syndrome cérébelleux une paraparésie spastique et une neuropathie axonale. Le gène en cause, SACS, code le saxine.

Ataxie-télangiectasie

Il s’agit d’une affection débutant chez l’enfant, caractérisée par l’association d’une ataxie cérébelleuse et de télangiectasies cutanéo-muqueuses.

Les lésions du système nerveux sont dominées par une atrophie du cortex cérébelleux. La couche des cellules de Purkinje est le siège d’une raréfaction cellulaire importante, de même que la couche des grains.

En dehors des lésions nerveuses, on constate souvent une aplasie du thymus et une réduction du nombre des follicules lymphoïdes des ganglions lymphatiques et de la rate.

Les signes cérébelleux sont en règle générale les plus précoces : le tableau est celui d’une ataxie progressive.

D’autres manifestations neurologiques peuvent être observées : des mouvements athétosiques parfois au premier plan; des troubles de la motilité oculaire (« apraxie oculomotrice ») avec lenteur des mouvements de latéralité et de verticalité, phénomène de contraversion oculaire, les yeux paraissant se déplacer en sens inverse de la tête lorsque le sujet regarde latéralement (absence d’inhibition du réflexe oculo-céphalique).

Les télangiectasies apparaissent secondairement, parfois seulement après plusieurs années. Elles siègent avant tout au niveau des conjonctives, mais peuvent aussi intéresser les téguments des oreilles, du thorax, des membres, la muqueuse du palais.

Chez un grand nombre de ces malades, des manifestations systémiques sont observées, notamment des infections respiratoires récidivantes, sous la dépendance de perturbations immunologiques : déficit de l’immunité cellulaire et de l’immunité humorale, habituellement sous la forme d’une diminution isolée de l’IgA. Une élévation importante du taux d’alpha-fœto-protéine est notée dans 80 % des cas.

Le pronostic de l’ataxie-télangiectasie est grave. Outre l’impotence fonctionnelle résultant de la progression du syndrome neurologique, la vie de ces malades est menacée par les complications infectieuses. Un autre élément de gravité est représenté par la fréquence des complications malignes : lymphomes, leucémies, maladie de Hodgkin, cancers.

La transmission est autosomique récessive. Le gène en cause, situé sur le chromosome 11, est impliqué dans la réparation de l’ADN.

Ataxies cérébelleuses avec apraxie oculomotrice

Ces affections associent une ataxie cérébelleuse progressive, une apraxie oculomotrice et une neuropathie périphérique, en l’absence de télangiectasies :

type 1 : le gène en cause, APTX, code l’aprataxine (9p13). Cette forme est particulière par la sévérité d’une polyneuropathie associée, par une hypercholestérolémie et par une hypoalbuminémie.

type 2 : le gène en cause, SETX, code la sénataxine. Une polyneuropathie est associée à l’ataxie. Le taux sérique de l’alpha-fœto-protéine est élevé.

Les gènes en cause dans ces deux types d’ataxie semblent intervenir, comme dans l’ataxie-télangiectasie, dans les processus de réparation de l’ADN.

Ataxies cérébelleuses autosomiques dominantes

Les ataxies cérébelleuses autosomiques dominantes (ACAD) ont un début habituellement tardif, l’âge moyen se situant entre trente et quarante ans, mais avec des cas débutant avant vingt ans et après cinquante ans.

La classification de Harding dont les bases sont anatomo-cliniques distingue quatre types :

ACAD type 1 : ataxie + dégénérescence d’autres systèmes neuronaux (la formule peut être celle d’une atrophie olivo-ponto-cérébelleuse) ;

ACAD type II : ataxie + dégénérescence de la rétine ;

ACAD type III : ataxie cérébelleuse pure ;

ACAD type IV : ataxie + myoclonies (l’atrophie dentato-rubro-pallido-luysienne appartient à cette catégorie).

La classification génétique repose sur l’identification d’un grand nombre de loci et de gènes. Elle donne lieu à une classification dans laquelle SCA (spinocerebellar ataxia) est suivi d’un numéro. Il en existe plus de trente types correspondant à des gènes qui ont été identifiés ou à des loci de gènes non identifiés.

SCA 1, 2, 3, 6, 7, 17 et l’atrophie dentato-rubro-pallido-luysienne sont liées à une expansion, dans la région codante du gène de la maladie, de la répétition d’un trinucléotide CAG. Le produit du gène est une protéine contenant des extensions de polyglutamine. La protéine mutante provoque la neurodégénération par un gain de fonction toxique avec présence d’inclusions intranucléaires dans les cellules de Purkinje. Le phénomène de l’anticipation est observé dans ces affections.

• Dans SCA 6, le gène en cause CACNA1A (19q13) code la sous-unité α1A du canal calcique voltage-dépendant. L’atrophie cérébelleuse, notamment vermienne, est au premier plan, avec peu de participation du tronc cérébral, en dehors d’une atrophie des olives bulbaires. Des mutations différentes du même gène, de type ponctuel, sont responsables d’autres affections : migraine hémiplégique familiale et ataxie épisodique de type 2.

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