Formes autosomiques dominantes

Les mutations du gène SNCA codant l’alpha-synucléine sont en cause dans Park1 (mutations ponctuelles) et Park4 (duplication et triplication du gène). Ces mutations sont responsables d’une maladie de Parkinson particulière par un âge de début précoce, autour de quarante-cinq ans. La dégradation de l’alpha-synucléine est assurée par la voie de l’ubiquitine-protéasome ; le processus de dégradation est ralenti dans les formes mutées de l’alpha-synucléine conduisant à l’accumulation de la protéine sous une forme bêta-plissée et à la formation de corps de Lewy. Les mutations du gène de l’alpha-synucléine ne sont trouvées que dans une minorité de formes familiales autosomiques dominantes.

Le gène LRRK (leucine rich repeat kinase) est en cause dans Park8. Une mutation de ce gène est trouvé dans 10 % des formes autosomiques dominantes de maladie de Parkinson et 3 à 4 % des maladies de Parkinson sporadiques. La mutation G2019S est la plus fréquente. Il s’agit de maladies de Parkinson typiques, y compris par leur âge de début.

Formes autosomiques récessives

Les principaux gènes sont Park2 (parkine), Park6 (PINK1) et Park7 (DJ-1).

Des mutations du gène de la parkine (Park2) sont en cause dans des maladies de Parkinson familiales autosomiques récessives juvéniles, remarquables par le début en règle avant quarante ans, par l’association à de la dystonie, à des fluctuations diurnes (amélioration par le repos) et par la survenue précoce de dyskinésies sévères induites par la lévodopa. La parkine intervient dans le processus d’ubiquitination permettant la dégradation de diverses protéines, dont l’alpha-synucléine.

Des mutations du gène PINK1 (Park6) codant une protéine kinase mitochondriale et du gène DJ-1 (Park7) sont responsables aussi de syndromes parkinsoniens à début précoce.

Des mutations présentes à l’état hétérozygote dans certains gènes (parkine, PINK-1 et glucocérébrosidase) semblent constituer un facteur de risque pour la survenue d’une maladie de Parkinson à début tardif, apparemment sporadique. Une mutation hétérozygote du gène de la glucocérébrosidase, qui favorise l’accumulation d’alpha-synucléine, est aussi un facteur de risque pour la démence à corps de Lewy. Une mutation bi-allélique de ce gène est responsable de la maladie de Gaucher.

Le tremblement de repos

Le diagnostic est facilement évoqué lorsque le tremblement est la manifestation neurologique initiale, soit dans environ 70 % des cas. Il s’agit d’un tremblement de repos, régulier (4 à 5 cycles par seconde), qui diminue ou disparaît lors des mouvements volontaires. Il est exagéré par la fatigue, les émotions, les efforts de concentration intellectuelle (calcul mental) et disparaît pendant le sommeil. Il intéresse le plus souvent les membres supérieurs : mouvement de prono-supination de l’avant-bras, de flexion-extension des doigts et d’adduction-abduction du pouce réalisant un mouvement d’émiettement au niveau des doigts. Il peut aussi intéresser les membres inférieurs, la mâchoire et les lèvres. L’intensité du tremblement est très variable : tous les intermédiaires existent entre les cas où il est prédominant et ceux où il fait défaut.

Ses caractères distinguent le tremblement parkinsonien du tremblement essentiel, qui est un tremblement d’attitude. Cependant, une composante de tremblement d’attitude peut être présente dans la maladie de Parkinson.

Le syndrome akinéto-rigide

Le diagnostic risque d’être moins facilement évoqué lorsque le patient consulte pour des troubles mal définis en relation avec le syndrome akinéto- rigide. Dans de tels cas, les plaintes peuvent être des douleurs qui peuvent orienter le patient vers un rhumatologue, de la fatigue, une réduction de l’activité, une difficulté dans l’exécution de certains mouvements, notamment les mouvements alternatifs rapides, une modification de l’écriture. L’attention doit alors être attirée par la présentation du malade et notamment par des éléments tels qu’amimie, rareté du clignement, attitude en légère flexion d’un membre supérieur, diminution du ballant d’un membre supérieur lors de la marche. L’examen recherche alors systématiquement l’akinésie et la rigidité.

Troubles axiaux

Il s’agit d’un ensemble de troubles dont l’apparition est habituellement plus tardive et qui sont peu influencés par le traitement :

troubles de la marche se faisant d’un seul bloc, à petits pas, avec parfois des accélérations (festination) ou des blocages, en particulier lors des demi-tours. Ces blocages, ou enrayages cinétiques (freezing), sont à l’origine de chutes fréquentes. L’atteinte du noyau pédonculopontin semble jouer un rôle important dans la survenue de ces troubles ;

déficit des ajustement posturaux et tendance à une dystonie en flexion du cou, du tronc et des membres (fig. 13.3). Dans les cas extrêmes, la flexion en avant du tronc est très marquée (camptocormie), s’accentuant lors de la marche, s’atténuant en décubitus dorsal. Une camptocormie peut être observée indépendamment de l’existence d’une maladie de Parkinson en relation avec une dystonie ou avec des altérations dégénératives ou inflammatoire des muscles paravertébraux ;

troubles de la phonation et la déglutition. Comme les autres troubles axiaux, les troubles de la phonation et de la déglution sont habituellement d’apparition tardive.

Figure 13.3 Maladie de Parkinson : attitude générale en flexion.

À côté de cette dystonie axiale en flexion, qui est un élément fondamental du syndrome parkinsonien, on observe aussi des phénomènes dystoniques distaux : au niveau de la main, avec tendance à la flexion de la métacarpophalangienne, à l’hyperextension de l’interphalangienne, à l’adduction du pouce ; au niveau du pied, avec parfois une dystonie en griffe des orteils survenant dans la station debout et pouvant gêner notablement la marche.

Diagnostic

Le diagnostic de la maladie de Parkinson est clinique. En l’absence d’éléments atypiques, il peut être porté avec une quasi-certitude lorsque les signes cardinaux (bradykinésie, rigidité, tremblement de repos) sont présents et que le reste de l’examen neurologique est normal, en dehors d’un réflexe nasopalpébral inépuisable et d’une hyposmie/anosmie pouvant être précoce, précédant même les autres manifestations neurologiques. Un signe de Babinski isolé ne permet pas de récuser le diagnostic lorsque par ailleurs la symptomatologie est caractéristique. Le début unilatéral et la réponse à la L-dopa sont des arguments supplémentaires. La présence, à un stade précoce de l’évolution, d’une détérioration intellectuelle, de troubles sévères de la posture et de la marche entraînant des chutes, de troubles des mouvements oculaires, de troubles végétatifs sévères sont autant d’éléments qui doivent faire douter du diagnostic de maladie de Parkinson idiopathique et faire évoquer une autre affection neurodégénérative.

Certains tremblements (tremblement essentiel, tremblement dystonique) comportent parfois une composante de repos qui peut rendre difficile la distinction avec un tremblement parkinsonien. Dans ces cas il est utile de recourir au DAT-SPECT qui mesure le transporteur de la dopamine dans les terminaisons présynaptiques du striatum. Cet examen est anormal lorsqu’il existe une perte de neurones dopaminergiques nigro-striés. Le DAT-SPECT est normal dans le tremblement essentiel et le tremblement dystonique. Il est normal aussi dans les syndromes parkinsoniens induits par les neuroleptiques.

Évaluation du handicap moteur

En fonction du handicap moteur, les parkinsoniens peuvent être classés dans l’un des cinq stades de Hoehn et Yahr (tableau 13.I).

Tableau 13.I Stades de Hoehn et Yahr

Troubles neuropsychiatriques

Les états dépressifs sont fréquents. Ils peuvent être réactionnels à un état pathologique chronique, ou endogènes, en relation avec un dysfonctionnement des systèmes monoaminergiques sous-corticaux. L’apathie est un trouble comportemental qui doit être distingué de l’akinésie et de la dépression.

Des troubles dysexécutifs de type frontal peuvent souvent être mis en évidence assez précocement. La survenue éventuelle d’une démence est tardive, à la différence de ce que l’on observe dans la maladie des corps de Lewy diffus.

Autres troubles non moteurs.

Divers autres troubles non moteurs doivent être pris en compte pour la prise en charge des patients au cours de l’évolution : fatigue, somnolence diurne excessive, troubles dysautonomiques (hypotension orthostatique, troubles du transit digestif, troubles urinaires, hypersialorrhée, hypersécrétion sébacée), blépharite liée à la rareté du clignement.

Inhibiteurs de la MAO-B

Ces médicaments (sélégiline, rasagiline) bloquent l’oxydation de la dopamine. Ils ont une action symptomatique modérée sur le syndrome parkinsonien. Utilisés à la phase toute initiale de la maladie, ils peuvent retarder l’introduction d’un antiparkinsonien majeur (L-Dopa ou agoniste dopaminergique). Par ailleurs, il est possible qu’ils aient une action neuroprotectrice.

L-dopa

Le traitement de la maladie de Parkinson a été transformé par l’introduction de la L-dopa (tableau 13.II) qui, à la différence de la dopamine, passe la barrière sang-cerveau. Dans le cerveau, la L-dopa est convertie en dopamine par la dopa décarboxylase. Cette conversion augmente les concentrations de dopamine dans le système nerveux central, mais aussi à la périphérie, ce qui est responsable d’effets secondaires. Pour éviter cette conversion périphérique, on associe la L-dopa à un inhibiteur de la décarboxylase qui ne pénètre pas dans le cerveau. Cet inhibiteur est le bensérazide dans le Modopar et la carbidopa dans le Sinemet. L’effet thérapeutique du Modopar et du Sinemet est comparable. Les effets secondaires le plus fréquemment rencontrés sont l’hypotension orthostatique et, en début de traitement, les troubles digestifs à type de nausées et de vomissements. Dans de tels cas, on peut associer de la dompéridone (Motilium), qui est un inhibiteur dopaminergique périphérique. Le traitement doit être instauré progressivement en s’en tenant à la plus petite dose efficace.

Tableau 13.II Les différentes formes de L-dopa

La L-dopa non transformée en dopamine est métabolisée par la COMT (catechol-O-méthyltransférase). L’association à la L-dopa d’un inhibiteur de la COMT (entacapone) augmente la demi-vie de la L-dopa et stabilise son taux plasmatique. Une préparation associant entacapone 200 mg, carbidopa et L-Dopa à différentes posologies est disponible sous le nom de Stalevo).

Les mélanomes semblent plus fréquents chez les parkinsoniens que dans la population générale. Le rôle de la L-dopa, qui stimule la mélanogénèse, a été envisagé, mais n’est pas généralement retenu.

Agonistes dopaminergiques

Ces médicaments agissent directement sur les récepteurs dopaminergiques du striatum. Les premiers utilisés étaient des dérivés de l’ergot de seigle ; ils ont été supplantés par des dérivés non ergotés (tableau 13.III)

Tableau 13.III Agonistes dopaminergiques

* Surveillance échographique cardiaque nécessaire.

Ces médicaments comprennent la bromocriptine, le lisuride et le pergolide qui sont des dérivés de l’ergot de seigle, le ropinirole, le pramipexole, la rotigotine et le piribédil qui ne sont pas des dérivés de l’ergot de seigle.

La demi-vie des agonistes dopaminergiques est plus longue que celle de la L-dopa. Certains effets secondaires périphériques (nausées, vomissements) peuvent être prévenus par l’association à la dompéridone. L’efficacité des agonistes dopaminergiques est moindre que celle de la L-dopa mais l’apparition des complications motrices est plus tardive. L’effet secondaire le plus gênant est représenté par les troubles psychiques. Les agonistes dopaminergiques dérivés de l’ergot comportent un risque faible de fibrose (rétropéritonéale, pleuro-pulmonaire, valvulopathie) qui doit être connu. Les agonistes non dérivés de l’ergot de seigle, mieux tolérés, sont actuellement les plus utilisés.

Anticholinergiques de synthèse

Ces médicaments, tel que le trihexyphénidyle (Artane, 3 à 6 mg/j), ont été les premiers utilisés dans le traitement de la maladie de Parkinson. Ils pourraient agir en corrigeant un déséquilibre striatal entre système dopaminergique et cholinergique. Ce traitement, dont l’efficacité est limitée, est parfois encore utilisé au début de la maladie, dans les formes tremblantes. Les anticholinergiques sont à utiliser avec une grande prudence chez les sujets âgés car ils favorisent la survenue des états confusionnels.