Physiopathologie du PTT

Les connaissances sur la physiopathologie du PTT ont connu un essor remarquable à partir de 1998 avec la mise en évidence d’un déficit parfois sévère (< 5 %) de l’activité de l’ADAMTS13 (métalloprotéase du facteur von Willebrand), associé à la présence de multimères de très haut poids moléculaire du facteur von Willebrand dans le plasma de patients ayant un PTT [2, 3].

Peu après ont été rapportés les premiers cas de PTT associés à des déficits, parfois sévères, en ADAMTS13, soit constitutivement comme c’est le cas dans les PTT héréditaires (syndrome d’Upshaw-Shulman), soit acquis liés à la présence d’un anticorps (IgG) anti-ADAMTS13 dans les PTT non héréditaires [2, 3, 8].

Le lieu principal de synthèse de l’ADAMTS13 est le foie. Chez le sujet normal, l’activité d’ADAMTS13 est entre 50 et 140 %. Certaines situations pathologiques peuvent être associées à une baisse modérée (20 à 40 %) de l’activité ADAMTS13 : coagulopathie disséminée, thrombopénie auto-immune, sepsis sévère, lupus systémique érythémateux sans MAT, thrombopénie induite par l’héparine, leucémie, cirrhose, période postopératoire et période postnatale.

Le PTT acquis représente 90 à 95 % des PTT et survient généralement chez l’adulte de la quarantaine. Il n’est pas lié à une anomalie génétique mais à l’inhibition de l’activité ADAMTS13 par un anticorps neutralisant le plus souvent de type IgG. Cet anticorps anti-ADAMTS13 peut être mis en évidence dans 50 à 80 % des cas [2, 8, 9]. Il peut disparaître durablement dans les PTT sporadiques ou persister dans les PTT intermittents. Dans près de 30 % des cas, un anticorps neutralisant n’est pas objectivé : les deux hypothèses émises sont soit la présence de mutation encore méconnue du gène ADAMTS13 responsable d’un PTT à révélation tardive, soit la présence d’un anticorps non neutralisant mais responsable d’une diminution de la durée de vie plasmatique de l’ADAMTS13 par un phénomène d’opsonisation, de catalyse ou d’inhibition de l’interaction de l’ADAMTS13 avec l’endothélium vasculaire. L’évaluation de l’activité de l’ADAMTS13 a peu d’impact sur la prise en charge thérapeutique initiale. Un déficit sévère (< 5 %) est par contre associé à un profil clinique et évolutif particulier : une prédominance de sujets à peau noire (Afro-Antillais ou Afro-Américains) (50 %), une moindre fréquence d’insuffisance rénale aiguë (< 10 %), une fréquence plus importante de rechute (40 %) [3, 10] et une plus grande fréquence de manifestations auto-immunes avec des anticorps antinucléaires positifs chez près de 70 % des patients [10].

Il est important de noter qu’il n’y a pas de baisse significative de l’activité de l’ADAMTS13 au cours des SHU typiques ou atypiques, ce qui permet d’établir une distinction physiopathologique claire entre le PTT du SHU. L’activité de l’ADAMTS13 est également normale ou légèrement abaissée au cours des autres syndromes de MAT (HELLP syndrome, syndrome catastrophique des antiphospholipides, MAT associée aux allogreffes de cellules hématopoïétiques, etc.).

La physiopathologie du PTT ne se résume pas aux anomalies associées à l’ADAMTS13. D’autres mécanismes – infectieux, endothéliaux –l peuvent également être mis en jeu.

Manifestations cliniques du PTT

Le PTT est une maladie de l’adulte jeune de plus de 40 ans, avec une prédominance féminine (66–71 %). Le début est souvent brutal, fréquemment précédé de prodromes dans les semaines ou mois précédents, à type d’asthénie, d’arthralgies, de myalgies et de douleurs abdominales et lombaires. Des troubles neurologiques intermittents peuvent être également signalés.

Dans sa forme typique, le PTT est défini par une pentade clinique et biologique qui associe fièvre, signes neurologiques, thrombopénie par consommation, anémie hémolytique mécanique et insuffisance rénale. Le tableau n’est complet que chez 40 % des patients. Ainsi, la présence d’une anémie hémolytique mécanique (présence de schizocytes) microangiopathique et d’une thrombopénie périphérique doit suffire à faire évoquer le diagnostic de PTT.

La fièvre est présente chez 60 à 100 % des patients, avec ou sans rapport avec un point d’appel infectieux. Elle peut être également en rapport avec la nécrose tissulaire. Les manifestations neurologiques sont le plus souvent au premier plan, présentes chez 84 à 92 % des patients. Elles associent, avec une intensité variable, des signes d’encéphalopathie (céphalées, obnubilation, confusion, coma parfois profond, crises comitiales) et des signes déficitaires moteurs ou sensitifs. Elles présentent la caractéristique d’être fugaces et récidivantes, parfois dans d’autres territoires, et réversibles sous traitement. L’imagerie par résonance magnétique peut mettre en évidence des signes d’ischémie chez près de 60 % des patients ayant des symptômes neurologiques. Des lésions hémorragiques sont également possibles. L’atteinte rénale au cours des PTT concerne 50 % des patients, elle est de sévérité variable. Elle est fréquemment associée à une hypertension artérielle modérée à sévère. L’anémie peut être intense, avec une asthénie et un ictère d’intensité variable. Les manifestations liées à la thrombopénie périphérique comprennent un purpura pétéchial ou ecchymotique, des hémorragies des muqueuses (gingivorragies, épistaxis), des saignements digestifs ou gynécologiques, des hémorragies rétiniennes ou sous-conjonctivales, des hématuries macroscopiques.

D’autres manifestations viscérales (abdominales, pulmonaires, cardiaques, hépatospléniques, cutanées, ophtalmologiques) témoignant de la dissémination du PTT peuvent être associées.

Dans les formes héréditaires, qui représentent 5 à 10 % des PTT, les poussées de PTT débutent en général avant l’âge de 10 ans. La première poussée peut survenir dans les premières semaines de vie. Les PTT héréditaires peuvent se présenter sous une forme biologique isolée avec une anémie hémolytique, une thrombopénie et des signes rénaux (insuffisance rénale, protéinurie, hématurie). Les atteintes d’organes peuvent survenir secondairement, conduisant à une insuffisance rénale et des troubles neurologiques chroniques.

Manifestations biologiques du PTT

Les anomalies biologiques comprennent une anémie hémolytique mécanique avec une réticulose élevée et des schizocytes au frottis. Le frottis peut également montrer une anisocytose, une poïkilocytose et une polychromatophilie. Le test de Combs globulaire est négatif, à quelques exceptions près (maladies auto-immunes, déficit en cobalamine C). Les témoins biologiques de cette hémolyse sont l’élévation des LDH et de la bilirubine indirecte et l’effondrement de l’haptoglobine.

La thrombopénie périphérique est constante, souvent inférieure à 50 000/mm³, pouvant être profonde (< 20 000/mm³). Il n’y a pas d’autre anomalie de l’hémostase, le taux de prothrombine, le temps de céphaline activée et le fibrinogène sont en général normaux. En présence d’anomalies majeures de la coagulation, le diagnostic de PTT doit être rediscuté et faire évoquer une coagulopathie disséminée par exemple. Une hyperleucocytose, le plus souvent entre 15 000 et 20 000/mm³, est fréquente sans association avec une infection patente.

L’atteinte rénale au cours du PTT est retrouvée chez 50 % des patients. Elle est d’intensité variable et fonction de la sévérité des lésions histologiques. Le recours à la dialyse n’est pas rare. Le sédiment urinaire est assez pauvre avec peu ou pas de cylindres et la protéinurie est de faible abondance (1 à 2 g/jour). Une hypocomplémentémie est observée dans la moitié des cas et doit faire suspecter une glomérulonéphrite rapidement progressive ou une vascularite associée.

Le bilan biologique doit être complété par la recherche de signes d’infection bactérienne en particulier (hémocultures, examen cytologique des urines, coprocultures) et virale (VIH). Un bilan auto-immun comportant la recherche d’anticorps antinucléaires, d’anticorps anti-ADN natifs et des anticorps antiantigènes solubles et de marqueurs de SAPL (anticorps antiphospholipide, anticardiolipine, anti–β2–glycoprotéine 1, anticoagulant circulant, dissociation de la sérologie syphilitique) doit être proposé.

Le bilan diagnostique d’un PTT doit comprendre l’exploration de l’activité de l’ADAMTS13, en particulier chez l’enfant, même si, vu les délais actuels d’obtention des résultats, elle modifie peu la prise en charge thérapeutique initiale. On peut mettre en évidence dans le plasma de grandes quantités de multimères de très haut poids moléculaire du facteur von Willebrand. L’activité de l’ADAMTS13 est indétectable (< 5 %) dans les PTT héréditaires. Dans les PTT acquis ou sporadiques, elle est abaissée (< 25–40 %) chez 60 à 90 % des patients, indétectable chez 40 à 70 % des patients [2, 3, 10].

Histologie

Histologiquement, le PTT, comme les autres MAT, est caractérisé par des occlusions thrombotiques partielles ou complètes des artérioles et capillaires responsables de micro-infarctus dans les organes atteints. Des thrombi hyalins PAS + sont retrouvés dans les petites artères, artérioles et capillaires (glomérulaires), alors que la circulation veineuse est généralement épargnée. Ces thrombi hyalins sont constitués d’agrégats plaquettaires riches en tétramères de très haut poids moléculaire du facteur von Willebrand et pauvres en dépôts de fibrine, contrairement aux SHU et aux coagulopathies intraveineuses disséminées. Il n’y a pas de signes de vascularite ni d’infiltrats inflammatoires périvasculaires. Les lésions thrombotiques peuvent être mises en évidence dans la majorité des organes : rein, cerveau, peau, cœur, poumons, etc.

Traitement

Le traitement du PTT est une urgence médicale justifiée par la gravité réelle ou potentielle des atteintes viscérales. C’est Bukowski qui a rapporté en 1976 l’efficacité des échanges transfusionnels dans des cas de PTT [11]. Très rapidement, le plasma sera identifié comme le principe actif dans les échanges transfusionnels. En 1991, Rock et al démontrent dans une étude prospective randomisée la supériorité des plasmaphérèses (échanges plasmatiques) sur les perfusions de plasma dans le PTT avec un taux de survie à 6 mois de respectivement 78 % et 63 % [12]. Depuis, le traitement des PTT repose sur la plasmaphérèse à raison de 40 à 60 mL/kg/jour. Ce traitement permet l’apport de quantités importantes de plasma contenant de l’ADAMTS13. Il doit être poursuivi jusqu’à normalisation des plaquettes (> 150 000/mm³ pendant au moins 48 h) et des marqueurs d’hémolyse (schizocytes, réticulocytes, LDH). Une fois cet objectif atteint, la décroissance doit être progressive et fonction de l’évolution des paramètres biologiques, des rechutes à court terme étant possibles. Si la plasmaphérèse n’est pas possible, des perfusions de plasmas frais, viro-inactivés le plus souvent, peuvent être proposées à la dose de 30 mL/kg/jour [13].

Les autres traitements associés sont les corticoïdes (1 mg/kg/j pendant 3 semaines), en particulier dans les PTT acquis et les formes hématologiques. Les antiagrégants plaquettaires sont également proposés en raison de l’hyperagrégabilité plaquettaire. Leur utilisation doit être tempérée par le risque hémorragique majeur en cas de thrombopénie profonde ou de manifestations neurologiques sévères. Les autres modalités thérapeutiques, purement symptomatiques, associent l’épuration extrarénale selon le niveau d’insuffisance rénale, la transfusion de culots globulaires pour maintenir une hémoglobine supérieure à 7 g/dL, d’unités plaquettaires uniquement en cas d’hémorragie et le traitement d’un facteur déclenchant.

Dans près de 80 % des cas, ce traitement permet un contrôle et une guérison de la maladie. La survie à court terme est de 80 à 90 % alors qu’elle était inférieure à 10 % avant l’ère de la plasmaphérèse. Dans 20 % des cas, aucune amélioration significative n’est objectivée au bout de 5 jours; il s’agit d’un PTT réfractaire. Dans ces conditions, plusieurs options thérapeutiques peuvent être proposées : la vincristine (1,2 à 2 mg/semaine pendant 3 à 4 semaines), les immunoglobulines polyvalentes (0,5 g/kg/jour pendant 4 jours), le cyclophosphamide et plus récemment le Rituximab (375 mg/m²/ semaine pendant 4 semaines consécutives). Cette dernière option thérapeutique est probablement la solution d’avenir par sa tolérance et son utilisation aisée. Elle a pour rationnel le caractère auto-immun lymphocyte B-dépendant avec la présence d’anticorps IgG anti-ADAMTS13 dans les PTT acquis. Les données disponibles provenant d’études ouvertes rapportent une rémission clinique et biologique prolongée chez plus de 90 % des patients [14, 15]. Des études prospectives sont en cours pour valider son intérêt dans le traitement de première intention des PTT et des formes réfractaires.

Une rechute peut survenir chez 30 % des patients. Elle semble plus fréquente chez les patients ayant à l’entrée un déficit profond en ADAMTS13 (30 %) par rapport à ceux ayant un déficit plus modéré (9 %) [10, 16]. Elle est aussi plus fréquente en cas de persistance du déficit profond en ADAMTS13 malgré une rémission clinique et biologique sous traitement, 44 à 60 % contre 7 à 20 % dans le cas contraire [16–18]. La prise en charge thérapeutique est identique à celle de la première poussée. L’adjonction du rituximab peut être proposée avant d’envisager une éventuelle splénectomie.