Chapitre 12 Cocaïne
Mode de consommation
Dans les pays de production, une « pâte de cocaïne », cocaïne base très impure dénommée la pasta, est consommée soit sous forme de gros cigares roulés dans du papier journal : le bazooka, soit sous forme de cigarettes. Ces deux modes de consommation sont particulièrement toxiques [1].
Le chlorhydrate de cocaïne, « ice » ou « neige », fut la forme de consommation la plus répandue après la purification de la cocaïne par Albert Niemann en 1861 [2]. Durant toute la fin du XIXe siècle, des vins médicamenteux contenant de la cocaïne ont été très populaires en France et en Italie ou on reconnaissait à cet usage des vertus stimulantes et un effet narcotique particulier. C’est à cette époque qu’est né le Coca-Cola® dont la composition actuelle est exempte de cocaïne.
La communauté scientifique s’est rapidement intéressée à cette molécule à des fins d’anesthésie locale et dans le cadre du traitement des dépendances à l’alcool et à la morphine [3–4]. Après mise en solution, le chlorhydrate de cocaïne était administré, soit en applications locales [génitale, dermique], soit par voie buccale, soit par injection intraveineuse. L’utilisation sous forme sniffée (snort) n’est apparue qu’au début du siècle. De nombreux effets secondaires sont alors rapportés dans les publications internationales et la toxicomanie devenant un réel problème de société, la cocaïne est inscrite en tant que narcotique dans le Harrisson Narcotique Act et sa commercialisation interdite.
C’est à partir de 1981 que les communautés Rastafari jamaïquaines ont commencé à consommer le free-basing sous forme fumée [5]. Cependant la présence de nombreux résidus de solvants organiques très inflammables rendait cette consommation périlleuse. Le crack a fait son apparition aux États-Unis vers 1984 [6]. La cocaïne base, qui entre pour environ 80 % dans la composition du crack, est absorbée par inhalation, soit à partir de pipes à eau après vaporisation autour de 90 °C, soit à partir de cigarettes après mélange à du cannabis (black joint, wulla…).
Caractéristiques physicochimiques
Cocaïne base, chlorhydrate de cocaïne, crack
Les caractéristiques physicochimiques et organoleptiques de la cocaïne base, du chlorhydrate et du crack sont décrites dans le tableau 12.1.
Tableau 12.1 Caractéristiques physicochimiques de la cocaïne.
| Caractéristiques chimiques | Propriétés organoleptiques | |
|---|---|---|
| Cocaïne base Méthylbenzoylecgonine Nom IUPAC : [1R,2R,3 S,5 S]-3-[benzoyloxy]-8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-2-carboxylate de méthyle CAS_50-36-2  | C17H21NO4 PM : 303.36 Composition : C : 67,31 %, H : 6,98 %, O : 21,10 % Point de fusion : 98 °C, [volatilisation dès 90 °C]. Solubilité : 1 g dans 600 mL d’eau, 270 mL à 80 °C, 6,5 mL d’alcool, 0,7 ml de chloroforme, 3,5 mL d’éther, 12 mL d’huile d’olive ; soluble dans l’acétone et l’acétate d’éthyle ; la solution aqueuse est alcaline Pka [15 °C] : 8,61 Pkb [15 °C] : 5,59 | Cristaux incolores ou poudre blanche cristalline de goût amer, sans odeur caractéristique |
| Chlorhydrate de cocaïne Benzoylméthylecgonine chlorhydrate CAS_53-21-4 | C17H21 NO4,HCL PM : 339,81 Composition : C : 60,08 %, H : 6,53 %, O : 10,43 % Point de fusion : [produit de qualité pharmaceutique] 195 °C Solubilité : 1 g dans 0,4 mL d’eau, 3,2 mL d’alcool froid, 2 mL d’alcool chaud,12,5 mL chloroforme ; soluble dans le glycérol et l’acétone, insoluble dans l’éther et les huiles ; la solution chauffée se décompose Pka [20 °C] : 8,6. Log P [octanol/eau] : 2,3 Conservation à l’abri de l’air et de la lumière ; en solution : 21 jours si pH < 4 et à T < 24 °C | Poudre ou cristaux ou granules blancs salés, légèrement amers |
| Crack | C17H21NO4 Composition : cocaïne base et alcalin [ammoniaque ou bicarbonate] Pureté : ≈︀ 98 % Point de fusion : ≈︀ 90 °C | Galette solide de couleur blanche plus ou moins jaune Morceaux de 50 à 100 mg |
Principales substances utilisées pour le coupage et l’adultération
La pureté moyenne de la cocaïne retrouvée en Europe est considérée comme haute et se situait selon les chiffres de l’Observatoire Européen des drogues et des toxicomanies en 2008 entre 23 et 66 %. La proportion de cocaïne base dans le chlorhydrate est de 89 %. La pureté du crack est supérieure, la proportion de cocaïne base pouvant atteindre 98 %. Selon une étude récente (2010) réalisée en France, le produit disponible contient environ 22 % de cocaïne. Les produits de coupage les plus fréquents sont la phénacétine (54 % des échantillons), la caféine (17 %), le paracétamol (14 %), le diltiazem et la lidocaïne (11 %) [7] ; la phénacétine étant suspecte de provoquer une méthémoglobinémie [8]. L’association à d’autres produits a également été récemment décrite comme le fentanyl, l’hydroxyzine ou le levamizole [9, 10]. Ce dernier est un principe actif anthelminthique, immunomodulateur, voire adjuvant de certaines chimiothérapies et retiré du marché en raison du risque d’agranulocytose lié à son administration. La raison de son association avec la cocaïne demeure inconnue mais on a pu mettre en évidence, chez les chevaux, des propriétés amphétamine-like de son métabolite, l’aminorex dont la potentialisation des effets de la cocaïne serait probablement recherchée. Des effets toxiques de cette association ont été décrits, particulièrement des troubles de la coagulation se traduisant par des nécroses et vascularites [11–14].
Pharmacocinétique
Malgré un métabolisme indépendant de la voie d’administration, la pharmacocinétique de la cocaïne dépend de son mode de consommation. De plus, chez les toxicomanes chroniques, les doses quotidiennes couramment consommées, de l’ordre du gramme, entraînent une fixation tissulaire qui induit des modifications de pharmacocinétique [15].
Métabolisme
La cocaïne est rapidement métabolisée dans l’organisme avec une demi-vie très variable d’un individu à un autre, généralement comprise entre 0,5 et 1,5 heure, mais pouvant atteindre 4 heures chez le consommateur chronique. Son volume de distribution (Vd) à l’équilibre (1 à 3 L/kg soit entre 100 et 200 L) est important dans tous les tissus de l’organisme, y compris le placenta et le cerveau. La clairance moyenne plasmatique est de l’ordre de 10 à 32 mL/min/kg [16, 17].
La cocaïne, ester méthylique de la benzoylecgonine, possède deux fonctions esters facilement hydrolysables. La fonction méthylester est spontanément hydrolysée, soit in vitro à pH basique soit in vivo au pH physiologique, elle est également hydrolysée par voie enzymatique, soit par des butyrylcholinestérases (BChE) soit par carboxylestérases de type 1 (hCE-1), estérases non spécifiques présentes dans le plasma ou dans différents organes et particulièrement le foie [18]. Ces voies métaboliques transforment environ 30 à 50 % de la dose de cocaïne en benzoylecgonine et sont soumises à des mutations génétiques [19]. Quelle que soit la voie d’administration, la benzoylecgonine de demi-vie d’élimination d’environ 4 et 7 heures, est le métabolite majeur mais inactif de la cocaïne. On le retrouve dans le cerveau et le placenta. Chow et al. [2009] ont mis en évidence l’existence d’un transport direct vers le cerveau lors d’une administration intranasale [20]. Présent dans la plupart des matrices biologiques, il constitue un marqueur majeur de la consommation de cocaïne. Au plan quantitatif, le second métabolite est l’ecgonine méthylester provenant de l’hydrolyse de la seconde fonction ester soit par des butyrylcholinestérases plasmatiques soit par des carboxylestérases hépatiques de type 2 (hCE-2) [21], voie métabolique pouvant être isolément perturbée par un déficit physiologique ou toxique en estérases (exposition aux organophosphorés) [22, 23]. La proportion d’ecgonine méthylester (20 à 40 % de la dose de cocaïne) en fait un métabolite majeur. Pour différents auteurs, l’ecgonine méthylester se formerait in vitro dans des proportions dépendant des conditions de conservation (pH basique) des prélèvements sanguins ou urinaires [24, 25]. L’action des estérases plasmatiques peut être évitée in vitro par addition de fluorure de sodium aux prélèvements sanguins et l’hydrolyse réduite dans les urines par leur acidification. La demi-vie plasmatique de l’ecgonine méthylester (3 à 5,5 heures) est intermédiaire entre celles de la cocaïne et de la benzoylecgonine. La benzoylecgonine et l’ecgonine méthylester vont à leur tour, être métabolisées en ecgonine d’apparition plus tardive mais qui peut être détectée dans les urines jusqu’à 98 heures après la prise quelle qu’en soit la voie d’administration [26]. Ces deux métabolites majeurs sont réputés sans action pharmacologique. Cependant des études in vitro montrent que la benzoylecgonine serait cytotoxique et peut-être responsable de vasospasmes coronariens ou cérébraux [27, 28].
Une voie métabolique hépatique accessoire mettant en jeu des cytochromes P450 3A4, conduit par déméthylation, à la norcocaïne qui peut être transformée en un nitroxyde toxique [29]. Ce métabolite actif, qui ne représente que 5 à 6 % de la dose de cocaïne, serait impliqué dans l’apparition de fibroses cardiaque et hépatique chez les consommateurs chroniques de cocaïne. Sa demi-vie plasmatique se situe entre 1 à 2 heures [29]. L’ingestion d’alcool associée à la consommation de cocaïne se traduit par une augmentation de la demi-vie de cette dernière par inhibition de l’activité des carboxylestérases hépatiques de type 1 et 2 [30], la clairance de la cocaïne est alors diminuée d’environ 20 %. Par transestérification de la cocaïne au niveau hépatique par le biais de carboxylestérases de type 1, 2 à 10 % de la dose administrée sont transformés en cocaéthylène [31, 32]. Ce métabolite, non polaire traverse aisément la barrière hématoencéphalique et participe non seulement à l’effet psychologique mais contribue aussi à la toxicité de la combinaison cocaïne-alcool [33–36]. Celle-ci est en effet directement impliquée dans la cardiotoxicité de la cocaïne [36]. Le cocaéthylène a une demi-vie plasmatique supérieure à celle de la cocaïne, 2,5 à 6 heures et un Vd proche de celui de la cocaïne. Il est lui-même métabolisé par hydrolyse enzymatique hépatique (hCE-1) en benzoylecgonine (métabolite majeur) et en ecgonine méthylester (hCE-2) [37]. En présence d’éthanol, le cocaéthylène, transestérifié par l’intermédiaire des carboxylestérases de type 2, est métabolisé à son tour en ecgonine éthylester et sa clairance est alors diminuée d’environ 20 %. Enfin, par une déméthylation oxydative, le cocaéthylène est métabolisé en norcocaïne.
La cocaïne peut également être directement oxydée par les microsomes hépatiques pour former deux isomères de l’hydroxycocaïne : la m-hydroxycocaïne (m-OH-cocaïne) de 3 à 4 heures de demi-vie plasmatique et la p-hydroxycocaïne (p-OH-cocaïne) de demi-vie plasmatique plus courte : 1 à 2 heures [38]. Ces deux métabolites qui pourraient avoir une activité centrale, ne se retrouvent pas chez tous les consommateurs et leurs concentrations sanguine et urinaire sont toujours très faibles. La benzoylecgonine peut aussi être oxydée en m-hydroxybenzoylecgonine (m-OH-benzoylecgonine), p-hydroxybenzoylecgonine (p-OH-benzoylecgonine) ou déméthylée en norbenzoylecgonine [39]. La mise en évidence de ces métabolites mineurs est, pour certains auteurs, la preuve d’une ingestion de cocaïne et non d’une contamination externe puisqu’ils ne peuvent pas être produits spontanément in vitro contrairement à la benzoylecgonine et à l’ecgonine méthylester [40].
Par ailleurs, la m-OH-benzoylecgonine, métabolite à la plus longue demi-vie, de l’ordre de 7 à 9 heures, serait le composé détectable le plus longtemps dans le sang et les urines, même après disparition des métabolites majeurs [41].
Enfin, il existe d’autres métabolites comme l’ecgonidine-méthylester, l’ecgonidine, la norecgonidine méthylester et la norecgonine méthylester (Zhang et Fotz, 1990). L’ensemble de ces paramètres métaboliques est reporté dans le tableau 12.2 et le métabolisme est schématisé figure 12.1 [42].
Tableau 12.2 Paramètres pharmacocinétiques de la cocaïne.
| Voies métaboliques majeures | Demi-vie plasmatique | |
|---|---|---|
| Cocaïne | Hydrolyse chimique spontanée Butyryl- et carboxylestérases | 0,5 à 1,5 h Jusqu’à 4 h chez l’usager chronique |
| Benzoylecgonine | Hydrolyse chimique spontanée Butyryl- et carboxylestérases | 4 à 7 h |
| Ecgonine méthylester | Butyryl- et carboxylestérases | 3,5 à 5,5 h |
| Cocaéthylène | Carboxylestérases | 2,5 à 6 h |
| Norcocaïne | Cytochromes P450 3A4 | 1 à 2 h |
| m-OH-Cocaïne p-OH-Cocaïne m-OH-Benzoylecgonine | Cytochromes P450 Cytochromes P450 Cytochromes P450 | 3 à 4 h 1 à 2 h 7 à 9 h |
| Anhydroecgonine méthylester | Produit de la pyrolyse de la COCB | 1 à 2 h |
L’ordre de grandeur des concentrations sanguines de ces quelques composés semble suivre le classement suivant : benzoylecgonine > ecgonine méthylester > cocaïne > norbenzoylecgonine et p-OH-benzoylecgonine > norcocaïne > p-OH-cocaïne > m-OH-benzoylecgonine > m-OH-cocaïne [43].
Le métabolisme de la cocaïne est dose dépendant jusqu’à un certain seuil situé autour de 1 μg/mL de cocaïne plasmatique. Barnett et al. [44] suggèrent que le métabolisme de la cocaïne pourrait être saturable ou sujet à inhibition par un métabolite.
Cas particulier du crack
La pyrolyse de la cocaïne base (cocaïne B) conduit par débenzoylation à la formation d’anhydroecgonine méthylester (AEME). Cette méthylecgonidine, retrouvée dans les liquides biologiques, est considérée comme un marqueur de la consommation de cocaïne sous forme fumée [45–48]. Sa demi-vie plasmatique est de l’ordre de 1 à 2 heures. Ce produit de pyrolyse est rarement retrouvé au niveau des échantillons sanguins en raison de sa courte demi-vie ainsi que d’une hydrolyse in vitro mais il est en revanche présent au niveau des autres matrices biologiques. Les analogies structurales entre l’anhydroecgonine méthylester, l’arécoline et l’anatoxine suggèrent des effets cholinergiques très vraisemblablement impliqués dans les effets physiopathologiques et toxiques du crack [49]. La proportion d’anhydroecgonine méthylester formée est dépendante de la température de volatilisation et donc des conditions de pyrolyse de la cocaïne base, notamment du type de pipe utilisé. Lors d’une association de « crack » et d’alcool, un métabolite mineur, l’anhydroecgonine éthylester (AEEE), également dénommé éthylecgonidine est détectable à très faible concentration. Sa demi-vie semble toutefois plus longue, de l’ordre de 4 à 5 heures. Ces deux derniers métabolites se transforment ensuite en anhydroecgonine (ou ecgonidine).
Pharmacocinétique en fonction de la voie d’administration
Consommation par voie orale, masticage des feuilles
Le pourcentage d’alcaloïdes présent dans les feuilles varie en fonction de leur provenance (en moyenne moins de 0,5 %), aussi la dose moyenne consommable par masticage est-elle d’environ 75 mg par jour ce qui est très inférieur à la dose totale quotidienne consommée par un toxicomane mais suffisant pour rendre positif un dépistage urinaire. À titre d’exemple, l’administration de 25 mg de cocaïne conduit à une concentration urinaire de benzoylecgonine variant de 3 à 10 μg/mL à la 12e heure [50] et celle de 4 mg, à une concentration de 0,7 μg/mL de benzoylecgonine à la 12e heure [51]. Lors d’une prise unique par voie orale, la concentration sanguine maximale est atteinte en 1 heure.
La voie orale est considérée comme un bon modèle d’étude de la consommation chronique de cocaïne [52]. Lors d’administrations répétées par voie orale, simulant les pratiques de consommation (« binge ») des toxicomanes, l’étude de Walsh et al. [2009] met en évidence pour une prise de 175 mg répétée cinq fois à 1 heure d’intervalle (875 mg par jour) : un pic sérique moyen (C max) (n = 9) à 4,5 heures pour la cocaïne, 5,0 heures pour la norcocaïne, 5,2 heures pour l’ecgonine méthylester et 6,0 heures pour la benzoylecgonine ; les taux plasmatiques correspondants sont, en moyenne : 0,68 μg/mL (cocaïne), 2,70 μg/mL (benzoylecgonine), 1,50 μg/mL (ecgonine méthylester), 0,05 μg/mL (norcocaïne). Ces concentrations sont supérieures aux doses équivalentes consommées par administration veineuse en bolus ou lors d’une inhalation unique. La molécule mère et ses métabolites sont détectés dans les échantillons plasmatiques pendant 19 heures (cocaïne), 24 heures (benzoylecgonine et ecgonine méthylester). Les aires sous la courbe des concentrations évoluent en fonction de la répétition des prises ou de la consommation en mode « binge ». Elles mettent en évidence des modifications possibles de l’absorption et/ou du métabolisme de la cocaïne, en particulier pour la norcocaïne dont la concentration croît, bien qu’elle ait une clairance un peu plus rapide, et prendrait part aux effets toxiques de la cocaïne. Les effets psychostimulants subjectifs et cardiaques mesurés correspondent à l’évolution des taux sériques de cocaïne, les effets liés au manque n’excédant pas 24 heures après la dernière prise [53].
Consommation sous forme insufflée « sniffée »
La consommation du chlorhydrate de cocaïne sous forme sniffée de type dit récréatif, est très répandue dans les milieux de la mode, de la publicité, du spectacle, du journalisme voire de la finance… La consommation est souvent ponctuelle, destinée à stimuler les fonctions intellectuelles et la créativité, à favoriser les relations interpersonnelles. Les doses totales consommées peuvent varier de 50 mg à 1 gramme par prise. L’absorption par la muqueuse nasale est régulée par les propriétés vasoconstrictrices de la cocaïne, aussi la biodisponibilité du produit (de l’ordre de 85 %), le délai entre la C max et l’administration varient-ils proportionnellement à la dose, et en fonction de la durée de l’addiction [54]. La cocaïne apparaît rapidement dans le sang, la teneur plasmatique augmente ensuite pour atteindre en moyenne une C max en 45 minutes environ, reste pratiquement constant pendant 30 minutes puis ne décroît que très lentement.
Par comparaison avec la voie intraveineuse, les concentrations retrouvées pour une dose équivalente sont inférieures, et T max significativement plus long [55]. Selon Isenschmid [50], une prise de deux à trois « lignes », soit 100 à 255 mg, conduit à une C max se situant entre 0,131 μg/mL et 1,01 μg/mL (moyenne : 0,37 μg/mL), suffisant pour induire une modification du rythme cardiaque et de la tension. La teneur moyenne est encore de 0,295 μg/mL 60 minutes après la prise, et de 0,223 μg/mL après 90 min.
Consommation par voie intraveineuse
La consommation par voie intraveineuse du chlorhydrate de cocaïne en solution aqueuse ou de la cocaïne base, solubilisée à chaud en milieu acide, semble réservée aux polytoxicomanes consommateurs d’héroïne et de cocaïne. Pour obtenir l’effet stupéfiant recherché, les injections doivent être fréquemment répétées, ce qui induit un risque très important d’infection par le VIH ou de toute autre complication infectieuse. Les effets pharmacologiques observés, proportionnels à la dose, débutent 2 à 5 minutes après l’injection et présentent un maximum en 10 minutes environ [56]. La C max est proportionnelle à la dose et plus élevée qu’après consommation par voie orale ou insufflation d’une dose équivalente. Selon les auteurs, l’évolution de la concentration plasmatique en fonction du temps correspond à un modèle pharmacocinétique mono- ou bicompartimental avec une élimination d’ordre 1 ; la demi-vie de la cocaïne variant entre 35 et 90 minutes. Selon Barnett (1981), la valeur des paramètres pharmacocinétiques est proportionnelle à la dose injectée, la valeur de la demi-vie d’élimination est exprimée en minutes selon l’équation suivante : t ½ = 13,5 + (24,5 × dose [mg/kg]) ; ainsi pour une dose de 1 mg/kg, t½ = 38 minutes, pour une dose de 3 mg/kg, t½ = 87 minutes [57]. La benzoylecgonine, métabolite principal, apparaît dans le plasma, à des concentrations proportionnelles à la dose, 15 à 30 minutes après l’administration. Sa C max se situe entre 1 et 4 heures. Sa demi-vie d’élimination, entre 2 et 6,5 heures, permet une détection dans le plasma jusqu’à 24 heures après la prise. La benzoylecgonine est uniquement éliminée par l’urine (35 à 42 heures). L’aire sous la courbe, des concentrations plasmatiques de la benzoylecgonine en fonction du temps, est 1 à sept fois plus importante que celle de la cocaïne [58, 59]. La concentration d’ecgonine méthylester représente environ 5 % [56].
Après administration répétée à dix sujets de deux doses intraveineuses de 16 mg séparées par 14 minutes, on observe des C max moyennes en cocaïne de l’ordre de 0,23 μg/mL (0,13–0,34 μg/mL) avec un T max égal à 4 minutes après la seconde prise, alors que deux doses répétées de 32 mg ont montré des C max moyennes de l’ordre de 0,47 μg/mL (0,29–0,74 μg/mL) et un T max identique. La demi-vie plasmatique moyenne de la cocaïne dans cette étude est de 0,65 heure (0,43–1,5 heure) [60].
Consommation sous forme fumée
Les effets pharmacologiques, proportionnels à la dose, débutent très rapidement après la prise et sont à leur maximum en 5 à 10 minutes. À doses équivalentes, ces effets sont en général supérieurs à ceux d’une administration intraveineuse [55]. La biodisponibilité de la drogue par la voie respiratoire de 57 % en moyenne (33–77 %), indépendante de la dose [55], conduit les fumeurs de crack à la consommation de doses plus fortes que celle consommées par injection. La quantité de cocaïne B réellement absorbée est fonction du type de pipe à crack utilisée et de l’expérience du sujet. Ainsi pour une même dose fumée, le taux sérique peut varier de 1 à 6 selon les sujets [54]. Une demi-vie d’absorption de 1,1 minute permet d’assimiler l’inhalation à une injection en bolus. La plus facile, donc plus fréquente répétition des prises par cette voie, tend à réduire le T max, à maintenir des C max plus longtemps et à allonger les demi-vies apparentes des métabolites, la vitesse d’élimination pouvant être liée à la dose totale inhalée [59].
Chez les toxicomanes chroniques, la fixation de la cocaïne dans les tissus riches en lipides a pour conséquence un relargage progressif de la drogue se traduisant par des cinétiques d’élimination plasmatiques en dents de scie [61].
La benzoylecgonine apparaît dans le plasma 15 à 30 minutes après l’administration avec un T max entre 1,3 et 3 heures. La C max et l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps ne sont pas significativement différentes de celles obtenues après administration par la voie intraveineuse mais sont significativement différentes de celles obtenues par voie intranasale [55]. L’élimination de la benzoylecgonine est uniquement urinaire, sa demi-vie de 6,8 heures conduit à une disparition des urines en 35–42 heures, prolongée jusqu’à plusieurs jours en cas de consommation chronique [62]. Le pourcentage moyen d’ecgonine méthylester relevé dans le sang est de 5,2 % [63]. C’est lors de ce type d’usage qu’on détecte l’anhydroecgonine méthylester (AEME, ou méthylecgonidine), produit de la pyrolyse de la cocaïne.
Absorption par voie percutanée
La cocaïne peut être absorbée par voie transcutanée, particulièrement la cocaïne base qui est plus lipophile. Bien que les téneurs sériques de cocaïne relevées soient faibles, les métabolites sont détectables au niveau des urines. Ce passage transcutané peut donner lieu à des contrôles biologiques positifs chez les professionnels qui manipulent la cocaïne [64].
Absorption par voie sous-cutanée
Kolbrich et al., en 2006, [65] montrent que, par voie sous-cutanée, 18 sujets recevant 75 et 150 mg/70 kg, présentent rapidement dans le sang (en moins de 5 minutes) de la cocaïne mais à une faible teneur, le pic atteignant en 30 à 40 minutes respectivement pour les deux doses 0,231 ± 0,018 μg/mL et 0,639 ± 0,057 μg/mL. Ils notent un métabolisme rapide : benzoylecgonine et ecgonine méthylester sont les premiers détectés, 5 à 15 minutes après l’administration, et atteignent leur pic en 2 à 4 heures. Tous les autres métabolites sont détectés également (norcocaïne, m– et p-OH-cocaïne et m– et p-OH-benzoylecgonine) à faible concentration pendant 32 heures (LOQ 2,5 ng/mL).
Absorption par voie gastro-intestinale
Il était généralement admis que la cocaïne ne passe pas la barrière intestinale. Cela n’est pas le cas du chlorhydrate de cocaïne et peut-être pas le cas de la cocaïne base. Ce mode d’administration est généralement accidentel et concerne les « body-packer » ou des dealers qui transportent les rochers de crack dans la bouche. Le chlorhydrate de cocaïne est conditionné sous forme de petits paquets de plusieurs grammes enveloppés dans du latex, du film plastique ou d’aluminium et ensuite avalés. Un individu peut ainsi transporter plusieurs centaines de grammes. En cas de rupture des paquets dans le tube digestif, les teneurs sériques mesurées peuvent atteindre 30 μg/mL sans être pour autant nécessairement létales [66]. L’absorption de la cocaïne peut également être progressive sans qu’il n’y ait rupture des sachets et se traduire par un test de dépistage urinaire positif.
Contamination materno-fœtale
Quoique les estérases placentaires métabolisent la cocaïne [66], les enfants nés de mères consommatrices ont une cocaïnémie élevée plusieurs jours après la naissance [67]. Il en est de même pour la benzoylecgonine qui est sans doute moins vite éliminée dans les urines fœtales que maternelles [68–69]. La cocaïne se retrouve également dans le lait maternel à une concentration pouvant être plusieurs fois supérieure à celle du plasma.
Contamination passive
Une étude a été réalisée par J Cone et al. en 1995 [56] : six volontaires non consommateurs de cocaïne ont été exposés durant 1 heure dans une petite pièce à la vapeur de 100 à 200 mg de cocaïne chauffée à 200 °C. La quantité ainsi ingérée a été évaluée à 0,25 mg. À la fin de l’exposition, les teneurs des échantillons sanguins prélevés étaient inférieures aux limites de détection pour la cocaïne et ses métabolites. Les urines prélevées durant 24 heures ont montré des concentrations de benzoylecgonine comprises entre 0,02 et 0,12 μg/mL, toutes négatives en cas de dépistage au seuil recommandé de 0,3 μg/mL. Ces six volontaires ont ensuite reçu 1 mg de cocaïne en intraveineuse, des concentrations urinaires de benzoylecgonine supérieures à 0,3 μg/mL ont été mises en évidence chez quatre d’entre eux. Par ailleurs, l’analyse des urines du personnel médical soumis durant 4 heures à la présence de fumeurs de crack consommant plusieurs doses de cocaïne à 12,5, 25 et 50 mg a montré que les concentrations urinaires en benzoylecgonine n’excédaient pas 6 ng/mL. L’exposition passive à la fumée de cocaïne est insuffisante pour rendre positif un dépistage urinaire au seuil de positivité de 0,3 μg/mL.
Les tableau 12.3 à 12.5 illustrent les différences de concentration en fonction de la voie d’administration et du mode de consommation [70].
Tableau 12.3 Concentration plasmatique de la cocaïne et de ses métabolites en fonction du mode de consommation pour une dose unique.
Tableau 12.4 Concentration plasmatique de la cocaïne et de la benzoylecgonine en fonction du mode de consommation pour une dose répétée.
Conditions générales de mise en évidence
Plasma, sang total
La fenêtre de détection dans ce milieu biologique est courte : 12 heures environ. La cocaïne, la benzoylecgonine, l’ecgonine méthylester, le cocaéthylène peuvent être dosées au niveau plasmatique ou sérique mais rarement l’anhydroecgonine méthylester qui subit sans doute une hydrolyse in vitro dans les conditions habituelles de conservation des prélèvements voire au cours de la chromatographie (une correction est proposée par les auteurs [71, 72]). Les conditions de recueil et de conservation ont été définies afin de limiter la dégradation in vitro de la cocaïne en ecgonine méthylester et en benzoylecgonine. Il faut savoir que la cocaïne disparaît in vitro à température ambiante à la vitesse de 50 % en 5 ou 6 heures. À 4 °C, la perte reste conséquente (25 à 30 % en 48 heures) [73]. L’étude de Skopp et al., en 2001, confirmant ces données, indique que la dégradation de la cocaïne et de ses métabolites, croît avec la température (4 °C, 20 °C, 40 °C) et la durée de conservation (15 jours) selon une cinétique du premier ordre et que, en revanche, la benzoylecgonine est stable à 4 et 20 °C et ne perd que 20 % de sa teneur à 40 °C en 15 jours. L’hydrolyse stœchiométrique de la cocaïne, très importante dès le premier jour, est par ailleurs plus rapide dans le plasma que dans le sang total [74, 75]. C’est pourquoi, lorsque l’analyse doit avoir lieu dans un délai n’excédant pas 48 heures, le prélèvement de sang doit être effectué sur fluorure de sodium, les tubes renfermant oxalate et fluorure de sodium à 0,25 % convenant parfaitement à l’inhibition des estérases. Les prélèvements devront être conservés à +4 °C, ces conditions assurant une conservation pendant, au minimum, 150 jours [76]. Lorsque l’analyse doit être réalisée à plus de 48 heures il est recommandé d’ajouter du fluorure, d’ajuster le pH du milieu à 5 et de conserver l’échantillon à −15 °C. La transformation de la cocaïne dans ces conditions est négligeable pendant 6 mois.
Urine
L’analyse urinaire permet la mise en évidence de la cocaïne par CG/SM pendant les 24 heures suivant l’intoxication, 48 heures pour la benzoylecgonine. Le risque d’hydrolyse est encore plus important que dans le sang. L’ajustement du pH à 5 s’impose dès le prélèvement. La présence d’un réducteur est souhaitable (acide ascorbique). La conservation à −20 °C est recommandée. En 2008, Jones et al. indiquent que l’urine doit contenir si possible, 100 mg de fluorure de sodium pour 10 mL [77]. Alfazil et al. pallient cette fragilité particulière de la cocaïne et de ses métabolites in vitro en recueillant 100 μL de prélèvement sur des papiers filtres adaptés (Guthrie card 903) et séchés durant une nuit à la température du laboratoire. Au moment de l’emploi, les spots de sang ou d’urine sont extraits par sonication en milieu tampon pendant une heure et traités par extraction en phase solide (EPS). Les auteurs affirment un rendement d’extraction supérieur à 80 % et, en un mois, aucune perte n’est constatée à température ambiante, à 4 °C et à −20 °C [78]. La nature du récipient destiné à la conservation des urines (verre, polypropylène, polyéthylène) semble ne pas avoir d’influence sur la dégradation ou l’adsorption de la cocaïne, cependant pour prévenir toute infiltration d’éléments plastiques pouvant interférer sur les analyses, il est recommandé d’utiliser des containers en verre non silanisé [79]. Certains adultérants peuvent interférer avec les analyses immunochimiques ce sont : le sel de cuisine, le bicarbonate, l’eau de Javel, l’eau oxygénée, le vinaigre, le jus de citron, le savon liquide, le dentifrice, la mousse à raser… [80]. Avant toute analyse, il est donc nécessaire d’examiner l’aspect de l’échantillon (transparence, absence de mousse), sa couleur, son odeur (Javel, jus de citron, vinaigre), de noter son pH et sa densité (moins de 1,010 si dilution ou prise de diurétiques ; si supérieur à 1,030 : addition de sel). En cas de suspicion de fraude, le dosage de la créatininurie permet d’exclure toute dilution.
Salive
La cocaïne est quatre à cinq fois plus concentrée dans la salive que dans le plasma contrairement aux teneurs de benzoylecgonine et ecgonine méthylester qui sont deux à trois fois moindres dans la salive [81]. Les proportions relatives et les concentrations absolues de la cocaïne et de ses métabolites sont très dépendantes des conditions de recueil de la salive. Sucer un bonbon par exemple stimule la sécrétion d’une salive moins acide et donc moins riche en cocaïne [82]. Quelques centaines de microlitres de salive dans un flacon stérile suffisent pour l’analyse. L’hydrolyse de la cocaïne in vitro est prévenue par addition d’un tampon à pH 4,5 au prélèvement qui est réfrigéré ou congelé si l’analyse est différée [83].
Humeur vitrée
Réservé à des investigations à caractère médico-légal, ce milieu permet de mettre en évidence la cocaïne et ses métabolites. Aucun effet de matrice n’a été mis en évidence lors de l’utilisation des courbes de calibration réalisées dans le sang mais il ne semble pas qu’une corrélation puisse être établie entre teneurs de ce milieu et le sang [84].
Liquide cérébrospinal
La cocaïne traversant aisément la barrière hématoencéphalique, la mesure de sa concentration dans le liquide cérébrospinal ne pose pas de difficultés particulières. Rowbotham indique qu’on y détecte la cocaïne pendant au moins 24 heures [85].
Sperme
La concentration de cocaïne et de ses métabolites présents dans le sperme 1 heure après la prise correspond à environ 70 % des teneurs plasmatiques. Vingt-quatre heures après la prise, la concentration en cocaïne est nulle, seules des traces de benzoylecgonine peuvent être retrouvées dans ce milieu [86].
Liquide amniotique
La consommation croissante de stupéfiants par les femmes enceintes et son incidence sur les nouveau-nés liée à l’accumulation fœtale de la drogue conduisent à analyser, parallèlement aux urines de la femme enceinte, le liquide amniotique obtenu par amniocentèse recueilli sur flacon stérile et rapidement réfrigéré [87].
Méconium
L’analyse des premières selles du nouveau-né apprécie l’exposition fœtale au toxique avec une fenêtre de détection représentant les 20 dernières semaines de gestation. Ainsi, l’anhydroecgonine méthylester, qui signe la consommation de crack par la mère au cours de la grossesse est retrouvé dans le méconium [88]. Le méconium est recueilli sur flacon stérile et conservé à +4 °C.
Lait maternel
Les études animales effectuées chez le rat mettent en évidence un passage de la cocaïne dans le lait maternel. La concentration mesurée, sans doute liée à la concentration en lipides du lait maternel [89], est huit fois supérieure à celle mesurée dans le sang maternel.
Wood et al. décrivent toute l’utilité en toxicologie médico-légale de ces milieux alternatifs associés aux derniers développements analytiques [90].
Méthodes analytiques
Généralement, l’identification formelle indispensable et l’analyse quantitative sont précédées de tests de dépistage immunochimique prévus par le législateur pour l’urine dans le cadre de la sécurité routière et du milieu professionnel. Ils sont peu sensibles et aspécifiques. Il s’agit d’EMIT® (Enzyme-Multiplied Immunoassay Technique), de FPIA (Fluorescence Polarization Immunoassay), de RIA, (Radioimmunoassay). Les réactifs anticorps sont dirigés contre la benzoylecgonine et la limite de détection (LOQ) est en général de 0,3 μg/mL pour l’urine et 0,025 μg/mL pour le sang. Les techniques chromatographiques sur couche mince, voire haute pression, voire CLHP/spectrométrie d’absorption UV sont aujourd’hui abandonnées. Le tableau 12.6 décrit à titre indicatif quelques variantes de ces techniques [91–102].
Technique recommandée par la SFTA (CG/SM)
De très nombreuses méthodes de chromatographie en phase gazeuse couplées à la spectrométrie de masse (CG/SM) [77, 103–109] regroupant souvent plusieurs familles de toxiques ont été publiées [103, 110, 111]. En 1996, la SFTA en recommande une pour l’identification et le dosage de la cocaïne, de la benzoylecgonine et de l’ecgonine méthylester [103] qui intègre par ailleurs codéine, morphine et 6-mono-acétylmorphine. Elle recourt à deux modes d’extraction des analytes, l’un liquide/liquide (L/L), l’autre en phase solide (SPE). Le premier fait appel au mélange chloroforme, isopropanol, n-heptane (50/17/33, v/v) : 10 mL sur 1 mL de sang total (chargé par 20 μL d’étalons internes deutérés) en tampon phosphate à pH 8,4. Les toxiques sont extraits de la phase organique par 5 mL d’acide chlorhydrique 0,2 N puis à nouveau par 5 mL de chloroforme après neutralisation de la phase acide. Le second mode propose une extraction SPE sur C18 conditionnée par 4 mL de méthanol suivis de 2 mL du tampon bicarbonate à pH 8,6. On y dépose 3,5 mL d’un échantillon de sang total chargé d’étalons internes, dilué au demi en tampon hydrométhanolique de bicarbonate 0,2 M (10/90, v/v) à pH 8,6. Après lavage par deux fois 1 mL d’eau et 1 mL de méthanol à 10 %, les analytes sont élués par 500 μL de méthanol. Dans les deux cas, les séquences analytiques suivantes sont identiques : dérivation par 20 μL de BSTFA (N,O-bis-triméthylsilyl-trifluoroacétamide) ; injection en mode splitless à 280 °C d’1 μL dans une colonne de type CP-Sil 8 CB (Chrompack) ; programmation du four : 50 °C (2 minutes) puis croissance de 15 °C/min jusqu’à 310 °C, maintien 4 minutes ; détecteur à 300 °C ; temps chromatographique total : 24 minutes ; temps de rétention relatifs à la codéine deutérée : cocaïne = 0,92 ; benzoylecgonine = 0,94 ; ecgonine méthylester = 0,67. Les ions qualifiants et quantifiants sont indiqués dans le tableau 12.7.
Autres méthodes en CG/SM
Les nombreuses autres méthodes proposées diffèrent par des points de détail : choix d’étalons internes, conditions de températures, mode d’ionisation en impact électronique (EI) ou en ionisation chimique, techniques d’extraction, mode d’automatisation [109], type de détection (quadripôle pour la majorité ou piège à ions) [106].
Nombreux articles présentent des revues de ces techniques pour les différentes matrices : salive, méconium, prélèvements post mortem et cheveux [83, 90]. Les techniques citées ci-dessous sont données à titre d’exemples, un plus large éventail étant détaillé dans le tableau 12.7 pour le sang et l’urine et dans le tableau 12.8 pour les matrices alternatives [112–120].
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