Particularités épidémiologiques des anomalies de fermeture du tube neural

La fréquence des AFTN connaît de fortes variations géographiques : aux États-Unis, il existe un gradient est-ouest avec une prévalence plus élevée sur la côte Est (2,5 à 3,5 pour 1 000 grossesses, y compris les interruptions de grossesse) et plus faible sur la côte Pacifique (0,2 à 0,03 pour 1 000 naissances vivantes) [1]. Ce phénomène serait lié aux variations ethniques, le risque malformatif augmentant chez les descendants des populations d’origine celte (en Grande-Bretagne, au Canada ou aux États-Unis), ainsi que dans les populations d’origine hispanique, à l’inverse des sujets de race noire ou d’origine asiatique [2]. Ces données suggèrent l’importance des phénomènes génétiques.

En Europe continentale, la fréquence se situe entre 0,6 et 1,3/1 000 [3]. De 1981 à l’an 2000, le Registre des malformations congénitales de Paris rapporte une prévalence des anencéphalies de 0,5/1 000 naissances (vivantes ou non), identique à celle des spina bifida. Durant cette période, dans ce même registre, et ne retenant que les naissances vivantes, la prévalence des anencéphalies passe de 0,6 à 0/10 000, et de 4,4 à 0,8/10 000 pour les spina bifida : cela s’explique par l’extension du diagnostic anténatal ces dernières années et le fort pourcentage d’interruptions médicales de grossesse dans ces indications [4]. Il est classique d’estimer la région Bretagne comme une zone de prévalence élevée en France (population celte), mais ces disparités semblent s’estomper au fil des décennies probablement du fait des brassages de population et de la prévention par l’apport en folates, puisque nous avons constaté dans deux départements bretons une prévalence de spina bifida de 0,5/1 000 naissances vivantes et interruptions de grossesse, identique à celle du registre de Paris [5].

Plusieurs auteurs ont noté l’influence de facteurs sociaux, les AFTN étant plus fréquentes dans les milieux défavorisés (par carence nutritionnelle ? ) [1], et l’existence de variations saisonnières : à Puerto Rico, le taux de AFTN est plus élevé pour les grossesses conçues en été en comparaison de l’hiver [6]. Enfin, il existe un déséquilibre de sex-ratio, en particulier en cas d’anencéphalies, trois fois plus fréquentes en cas de fœtus féminin [7].

Enfin, on assiste à une régression des taux d’AFTN depuis le développement de la prévention par acide folique, par enrichissement des céréales ou par supplémentation individuelle en période périconceptionnelle, selon les pays : ce point est développé à la fin de ce chapitre.

Évidence de facteurs génétiques en cas d’anomalie de fermeture du tube neural

Des AFTN participent à certains syndromes géniques (syndromes de Meckel-Gruber, Walker-Warburg, Fraser, Waardenburg, acrocalleux, complexe OEIS – Omphalocèle-Extrophie vésicale-Imperforation anale-malformations Sacrées –, etc.) et sont associés à des aberrations chromosomiques dans 0,5 % des cas d’anencéphalie et environ 10 % des spina bifida [4]. Il s’agit surtout de trisomies 18 et 13. Les gènes de la région 13q33–34 impliqués dans les délétions 13q peuvent être responsables d’AFTN, conduisant à rechercher des gènes candidats.

En l’absence d’anomalie du caryotype ou de syndrome génétique reconnu, le taux de malformations associées est variable selon les séries, fonction des moyens d’étude retenus (échographies, examen fœtopathologique, etc.) : il serait de 18 à 46 % en cas d’anencéphalies, supérieur à 80 % en cas d’encéphalocèle, et de 12 à 63 % pour les spina bifida [4]. À l’aide d’une étude fœtopathologique détaillée, nous avons noté l’association fréquente aux anomalies de la ligne médiane (fente labiale, hernie diaphragmatique, rein en fer à cheval, etc.) et la latéralisation (situs inversus, isomérisation pulmonaire, mésentère commun, etc.), ainsi que des anomalies des tissus dérivant des crêtes neurales (hypoplasie surrénalienne, communications interventriculaires membraneuses, etc.) [8].

En faveur de l’origine génétique de ces malformations, le risque de récurrence dans la famille en cas d’AFTN isolée est un argument fort : on connaît des familles où ces anomalies sont anormalement fréquentes. Le risque de récurrence est de l’ordre de 2 à 5 %, ce qui est cinquante fois plus élevé que dans la population générale, et semble doubler pour chaque nouveau cas d’AFTN dans la fratrie (6 % après deux enfants atteints, 12 % après trois enfants) [1]. Lorsqu’un des parents est porteur d’une AFTN, le risque pour la descendance est d’environ 2 à 5 %. Si la récurrence peut avoir lieu sous une même forme d’AFTN, dans 30 à 40 % des cas, elle se fait sous une forme différente, créant une hétérogénéité intrafamiliale [9]. Ces constatations permettent de regrouper ces malformations sous le terme d’AFTN, mais ces phénomènes restent mal expliqués sur le plan physiopathologique.

Chez la souris, plus de 80 mutations liées aux AFTN ont été identifiées, impliquant plus de 100 gènes directement (gènes Macs, Pax3, etc.) ou indirectement. L’expression de la plupart de ces mutations est influencée par un ensemble d’événements génétiques augmentant la susceptibilité d’action d’agents tératogènes. Ce point souligne le caractère multifactoriel des mécanismes à l’origine de ces malformations [9].

Plusieurs études ont montré que l’apport périconceptionnel d’acide folique diminue de 40 à 80 % la récurrence des AFTN (voir plus loin « Prévention des AFTN par l’apport d’acide folique »). Le mécanisme d’action n’est cependant pas bien compris. Les folates sont des cofacteurs d’enzymes intervenant dans la biosynthèse des ADN et ARN ainsi que dans les cycles de méthylation. De nombreux gènes interviennent sur le métabolisme des folates, dont ceux codant pour le récepteur membranaire de l’acide folique, la 5,10-méthylène-tétrahydrofolate réductase (MTHFR) [10]. L’homozygotie pour un variant thermolabile (C677T) de MTHFR est le facteur de risque le plus net de survenue d’une AFTN. D’autres variants du gène de MTHFR (dont A1298C) ou des mutations intéressant d’autres gènes augmenteraient le risque d’AFTN lorsqu’ils sont combinés à l’allèle C677T [11]. Enfin, certaines femmes développent des auto-anticorps qui se déposent sur les récepteurs membranaires, en particulier au niveau du placenta, et perturbent la régulation du métabolisme des folates.

Facteurs environnementaux ou médicamenteux associés à la survenue d’anomalies de fermeture du tube neural

De nombreuses causes exogènes ont été étudiées. L’âge maternel ou paternel n’intervient pas, ni, semble-t-il, la consommation de drogues, de tabac, de café ou d’alcool, encore que ces deux derniers points fassent l’objet d’une discussion [12]. L’hyperthermie (fièvre, utilisations extrêmes d’un sauna, etc.) pourrait être en cause mais il n’y a pas actuellement de conclusion définitive. À l’inverse, il est maintenant reconnu que le diabète maternel ou l’obésité maternelle augmentent le risque de survenue d’une AFTN : l’obésité multiplie le risque par 1,7 et par 3 en cas d’obésité morbide [13]. Les carences vitaminées, en particulier en folates, sont aussi en cause, en lien avec le niveau socio-économique.

La prise d’anticonvulsivants est nettement en cause. C’est particulièrement le cas de l’acide valproïque dont l’utilisation chez la femme enceinte est responsable de 2 à 3 % des spina bifida (l’anencéphalie est plus rare). Cet anticonvulsivant est également responsable d’autres malformations congénitales (malformations cardiaques, craniofaciales, squelettiques, etc.) et parfois d’un retard mental isolé [14]. Une dose journalière de 1 000 mg ou plus ou une polythérapie anticomitiale augmente ce risque tératogène. La carbamazépine, autre médicament anti-épileptique, peut être responsable d’AFTN comme toutes les substances intervenant sur la captation des folates : la fumonisine (antifongique) et le triméthoprime (antibiotique). Un anticoagulant, la warfarine, provoque une embryopathie associant une encéphalocèle à d’autres anomalies (agénésie du corps calleux, hypoplasie faciale, anomalies squelettiques, etc., et retard mental) (voir Chapitre 40, « Médicaments et grossesse »).

D’autres facteurs environnementaux sont soulignés : l’exposition paternelle à l’Agent orange chez les vétérans du Viêtnam, certains traitements de l’eau, l’exposition maternelle à certains produits d’entretien, les carences en zinc, etc. [9].

Définitions et formes cliniques

Fig. 12.1 Différents types de méningo-encéphalocèles.

Pronostic

Il est souvent sombre et conduit fréquemment à une décision d’interruption médicale de grossesse (IMG).

Dans les cas d’anencéphalies/exencéphalies, le pronostic est très mauvais et les couples font pratiquement toujours une demande d’interruption de grossesse qui est évidemment acceptable. Plus rarement, un accompagnement postnatal de type soins palliatifs est envisagé à la demande du couple. Celui-ci doit être informé que lorsque la grossesse est poursuivie, il risque d’apparaître un hydramnios en raison de troubles de la déglutition. Le terme dépassé est fréquent, par possible immaturité du système hypothalamo-hypophysaire. Après la naissance, la survie est très limitée, de quelques minutes à quelques jours en général, bien que des cas de survie prolongée de plusieurs mois aient été décrits, lorsque l’alimentation est possible.

En cas d’encéphalocèle, le pronostic est variable. Il dépend essentiellement de son contenu (avec ou sans tissu cérébral), de son volume, de sa localisation, ainsi que des malformations associées, en particulier cérébrales. Nous avons vu que l’échographie peut être complétée par l’étude en IRM. Un avis neurochirurgical peut être utile, muni de ces examens. Si le pronostic semble défavorable, une IMG peut avoir lieu, et un examen fœtopathologique est recommandé. Si la grossesse est poursuivie, la voie d’accouchement sera discutée en fonction du volume de la lésion, et une intervention neurochirurgicale sera effectuée de façon plus ou moins précoce en fonction du caractère épidermisé ou non de l’encéphalocèle.

Dans toutes ces situations, il est important de délivrer un conseil génétique et de préconiser une prévention secondaire par une supplémentation adaptée en acide folique (voir plus loin).