Chapitre 11 Cannabis sativa variété indica

Le 8 février 2011, à La Courneuve, en banlieue parisienne, les enquêteurs découvrent une plantation clandestine dite indoor (c’est-à-dire d’intérieur) où sont cultivés plus de 700 pieds de cannabis par des Vietnamiens immigrés clandestins. Cette usine à cannabis était en capacité de produire plus de 100 kg par an de la variété d’herbe Sinsemilla sur le modèle des « cannabis factories » néerlandaises.

Cette affaire montre la mutation des modes de consommation du cannabis en France et même si la résine représentait encore 90 % des saisies en 2009, la demande en herbe de bonne qualité est forte et plus de 40 % de la consommation serait désormais constituée d’herbe. Devant l’accroissement de la demande, la France, comme beaucoup d’autres pays Européens voit se développer cette partie de la production sur son territoire [1].

Le cannabis est en effet le produit illicite de loin le plus consommé en France. La France est le deuxième pays Européen après l’Espagne pour la consommation de cannabis. D’après le Baromètre santé 2010 [2], étude menée auprès de 27 653 personnes âgées de 15 à 85 ans, environ un tiers des adultes de 18 à 64 ans (33 %) déclare avoir déjà consommé du cannabis au cours de leur vie. Même si la hausse de l’expérimentation (4 points entre 2005 et 2010) est importante, l’usage apparaît stable. Ainsi, en 2010 la part des personnes ayant consommé du cannabis dans l’année se situe autour de 8 % (3,9 millions d’usagers) et ce nombre est de 4 % pour celles qui en ont consommé au cours du dernier mois ; 1,2 million de consommateurs ont un usage régulier de cannabis (plus de dix fois dans le mois écoulé) et 550 000 personnes en consomment quotidiennement. Comme pour les autres drogues illicites, les jeunes générations (18–34 ans) et les hommes sont davantage concernés par ces usages.

Toutes les catégories socioprofessionnelles sont concernées et on estime entre 6 et 7 % le nombre de consommateurs de cannabis ayant une activité.

La plante

Description

Le cannabis (Cannabis sativa) est une plante appartenant à l’ordre des urticales et à la famille des cannabinacées [3] (figure 11.1). Les deux principales variétés sont Cannabis sativa variété sativa (chanvre textile ou fibreux) et Cannabis sativa variété indica (chanvre indien ou type « drogue »). Le chanvre indien pousse de façon endémique dans certaines régions du monde mais est aussi cultivé pour sa production de « résine » et de façon plus récente pour la production d’herbe, réputée plus naturelle, voire plus écologique.

Figure 11.1 Feuilles, sommités fleuries et graines de Cannabis sativa.

(In : www.botanical.com.)

Le cannabis est une plante herbacée annuelle dont les plants peuvent atteindre de deux à six mètres. Les plants portent des feuilles d’un vert très caractéristique découpées en cinq à sept folioles ou segments. Les segments sont lancéolés, dentelés et disposés en éventail.

Les inflorescences femelles ou sommités fleuries (groupement des fleurs sur la plante) secrètent une « résine » sous forme de fins cristaux adhérents aux fleurs et aux feuilles. Le plant femelle serait plus riche en résine que le plant mâle. En France, le chanvre textile doit contenir moins de 0,2 % de THC (limite légale) rapporté à la matière sèche [5]. La graine (le chènevis) ne contient pas de principe actif.

Très recherchée en 2011 [1], la variété sinsemilla, obtenue à partir des plants femelles, est dépourvue de graines et produit davantage de résine.

Parmi la soixantaine de cannabinoïdes présents dans la résine et dans les feuilles de Cannabis sativa indica, on trouve le Δ⁹–trans-tétrahydrocannabinol (THC), principal produit psychoactif chez l’homme.

La teneur en THC varie de selon le climat et les conditions de culture. Ainsi, grâce à des techniques horticoles poussées (cannabis indoor, cannabis factory…), on peut obtenir des variétés à forte teneur en THC (Nederwiet, skunk, sinsemilla) [1, 4, 5].

Le cannabis que l’on trouve en Europe vient essentiellement du Maroc (résine) et des Pays-Bas (herbe). Cependant d’autres pays produisent et exportent du cannabis dans le monde : Afghanistan, Thaïlande, Pakistan, Népal, Liban, Colombie, Jamaïque…

Plusieurs études ont été menées afin d’évaluer les concentrations en THC [6–8] sur les produits de saisies en France. La teneur moyenne n’a cessé d’augmenter et a été multipliée par deux en 10 ans (teneur moyenne des résines en 1993/1996 : 4,3 % et en 2001/2004 : 8,84 %). Cette évolution des teneurs en THC est illustrée par la figure 11.2. Il en résulte que ces produits ont une toxicité largement supérieure au cannabis des années soixante [8].

Figure 11.2 Évolution des teneurs en THC dans les échantillons de résines entre 1993 et 2004.

(D’après Mura P et al. (2006) [7].)

Modes de consommation

Le cannabis disponible en France est désigné sous de multiples appellations [1, 8] faisant référence à l’origine géographique, à une variété spécifique ou à un mode de culture pour de l’herbe, à une qualité supérieure ou à une appellation argotique. On peut ainsi acquérir du cannabis en France sous les appellations : afghan, marocain, africain, libanais, marijuana, haschich, hasch, haya ou aya, kif, zamal, kali, grifa, skunk, sinsemilla, ganja, pollen, bombe, gras, spoutnik, tchernobyl, beuh, rebeu ou herbe, tosma ou matos, techi ou shit, teuch, merde, weed, foin…

Il peut être consommé sous plusieurs formes [1, 8].

Composition chimique

Près de soixante cannabinoïdes naturels ont été identifiés dans la plante. Ce sont des dérivés phénoliques non azotés du benzopyranne. Les principaux sont le cannabidiol, le cannabinol, le Δ⁹–trans-tétrahydrocannabinol (THC), le Δ⁸–trans-tétrahydrocannabinol et les acides Δ⁸– et Δ⁹-tétrahydrocannabinoliques (figure 11.3). La principale composante psychoactive du cannabis est le THC, un psychodysleptique majeur, plus actif sous sa forme lévogyre [10].

Figure 11.3 Structure chimique des principaux cannabinoïdes.

À côté des cannabinoïdes, la fumée de cannabis contient de très nombreuses autres substances : monoxyde de carbone, phénols, acroléine, acétaldéhyde, toluène, chlorure de vinyle, crésols, cyanures, acétone, ammoniaque, benzopyrène, benzanthracène, diméthylnitrosamine, méthyléthylnitrosamine… qui présentent aussi une toxicité.

Pharmacologie et pharmacocinétique

Distribution dans l’organisme

Après inhalation, 15 à 50 % du THC présent dans la fumée sont absorbés et passent dans le flux sanguin [11]. Les concentrations sanguines maximales (50 à 400 ng/mL) sont obtenues en 7 à 10 minutes après le début de l’inhalation [12, 13] et sont dose-dépendantes. En raison de sa très forte lipophilie, le THC se distribue rapidement dans l’organisme et en particulier dans tous les tissus riches en lipides. La distribution tissulaire des cannabinoïdes a été l’objet de plusieurs études réalisées chez l’animal [14, 15]. Une étude récente a été réalisée chez cinq sujets consommateurs de cannabis et décédés [16]. Les auteurs ont analysé les concentrations en THC, cannabidiol, cannabinol, 11-OH-THC, THC-COOH et son dérivé glucuroconjugué dans divers tissus et organes (sang fémoral, sang cardiaque, bile, contenu gastrique, urine, cerveau, foie, poumons, muscle, reins). De fortes concentrations étaient observées dans la bile pour tous les composés recherchés à l’exception du THC. Le THC était présent à concentrations élevées voire très élevées dans les muscles ainsi que le cannabidiol. Il était également retrouvé en concentrations importantes au niveau du cerveau et des poumons alors qu’il était peu présent voire non détectable dans le foie. Le foie et les reins contenaient des concentrations élevées de THC-COOH glucuroconjugué. Les auteurs en concluaient que le muscle était un milieu d’investigation intéressant en toxicologie post mortem ainsi que le cerveau comme alternatives au dosage dans le sang.

Chez des sujets décédés et pour lesquels une autopsie avait été pratiquée, il a été montré que le THC pouvait encore être présent dans le cerveau à des concentrations significatives voire importantes alors qu’il n’était plus détectable dans le sang [17]. Les auteurs avaient également révélé au niveau cérébral la présence de 11-OH-THC et de THC-COOH.

Le volume de distribution du THC dans l’organisme est de 4 à 14 L/kg [18]. Cette fixation tissulaire importante est responsable d’une diminution rapide des concentrations sanguines [19]. Des auteurs ont montré que 60 min après le début de l’inhalation d’un « joint » contenant 1,75 % de THC, les concentrations sanguines étaient inférieures à 10 ng/mL [20].

Des travaux récents [21, 22] ont montré que chez des consommateurs réguliers et intensifs, le THC pouvait être encore présent dans le sang à des concentrations tout à fait significatives après sept jours d’abstinence. Sur les 25 sujets inclus dans le protocole, neuf d’entre eux avaient encore des concentrations supérieures à 1 ng/mL. De telles observations remettent donc en cause le fait que la présence de THC dans le sang indique obligatoirement une consommation récente.

Métabolisme

Le THC subit, au niveau des microsomes hépatiques, un métabolisme oxydatif conduisant aux composés suivants :

• le 11-hydroxy-tétrahydrocannabinol (11-OH-THC). Métabolite psychoactif, ses concentrations sanguines sont de 4 à 20 ng/mL après 20 minutes et inférieures à 1 ng/mL 4 heures après le début de l’inhalation [12]. Lorsque le cannabis est consommé par ingestion, la quasi-totalité du THC est hydroxylée (principalement en 11-OH-THC) au niveau de la muqueuse intestinale, ce qui se traduit dans le compartiment sanguin par une concentration en 11-OH-THC supérieure à celle du THC ;

• le 8β-hydroxy-Δ⁹-tétrahydrocannabinol, potentiellement psychoactif mais dont la participation aux effets du cannabis est négligeable en raison de ses très faibles concentrations et d’un métabolisme très rapide ;

• deux autres composés hydroxylés, dérivant des précédents et considérés comme inactifs, ont été identifiés : le 8-bêta, 11-dihydroxy-Δ⁹-tétrahydrocannabinol et le 8-alpha-hydroxy-Δ⁹-tétrahydrocannabinol ;

• le 11-nor-9-carboxy-Δ⁹-tétrahydrocannabinol (métabolite acide, THC-COOH). Obtenu par oxydation du 11-OH THC, il ne possède aucune activité pharmacologique. Cet acide commence à apparaître dans le sang dans les minutes qui suivent l’inhalation. Au cours des étapes successives de distribution et de métabolisme du THC, les concentrations en THC-COOH dans le sang augmentent tandis que celles de THC décroissent.

Élimination

L’élimination des cannabinoïdes se fait par différentes voies : digestive, rénale, sudorale. Environ 15 à 30 % du THC sanguin sont éliminés dans les urines sous forme de THC-COOH, et 30 à 65 % le sont par les selles sous forme de 11-OH THC et de THC-COOH. En raison de sa forte fixation tissulaire, l’élimination urinaire est lente. Les demi-vies d’élimination sont très variables selon la dose et selon qu’il s’agit de consommateurs occasionnels ou réguliers. Par exemple, dans le cas d’une consommation peu importante mais répétée (un « joint » par jour contenant 1,75 ou 3,55 % de THC pendant 2 semaines), elles sont comprises entre 44 et 60 heures [23]. Chez de gros consommateurs réguliers, du THC-COOH peut être encore présent dans les urines 27 jours après arrêt de la consommation [24].

Redistribution post mortem

Un chapitre de cet ouvrage y étant entièrement consacré, nous ne ferons que rapporter les principales données connues à ce jour. Il convient de souligner que peu d’études ont été réalisées dans ce domaine. Après avoir validé le porc comme modèle animal intéressant pour étudier la toxicocinétique du THC [15], Brunet et al. ont observé la redistribution post mortem chez trois porcs qui avaient reçu une dose de THC de 200 μg/kg, 6,15, 24 et 48 heures après le sacrifice [25]. Une diminution importante des concentrations était observée dans les poumons alors que la meilleure stabilité dans le temps concernait le cerveau. Les concentrations en THC augmentaient dans le sang cardiaque alors qu’elles subissaient une baisse dans le sang périphérique. Cette dernière observation a été récemment confirmée par une étude réalisée chez l’homme sur une période de 40 heures qui a révélé que le rapport des concentrations [sang cardiaque]/[sang périphérique] augmentait avec le temps [26].

Mécanismes d’action et effets recherchés (ivresse cannabique)

Le THC quitte le sang pour aller dans le cerveau. Puis, lorsqu’il disparaît des espaces extracellulaires, c’est pour se « dissoudre » dans la bicouche lipidique des membranes cellulaires [27] où il va trouver les récepteurs CB1.

Les récepteurs CB1 sont des récepteurs membranaires interagissant avec les protéines G, constitués de 473 acides aminés et comportant plusieurs sites de glycosylation. Ils sont localisés principalement au niveau central dans les structures suivantes : cortex frontal, cortex occipital, substance noire, cervelet, hippocampe. Des concentrations bien moindres de récepteurs CB1 ont aussi été retrouvées au niveau de l’utérus, des gonades, du cœur et de la rate. On n’en retrouve pas dans le bulbe, ce qui explique l’absence de décès directement imputable à une surdose de cannabis.

Le récepteur CB2 est aussi un récepteur membranaire. Peu présent dans le système nerveux central, on le retrouve surtout dans les éléments figurés du sang : lymphocytes B, lymphocytes T, monocytes NK (Natural Killers).

Les mécanismes impliqués dans la voie hédonique sont aujourd’hui bien documentés, aboutissant notamment à une augmentation de la libération de dopamine au niveau du noyau accumbens et de l’aire tegmentale ventrale. La liaison des cannabinoïdes aux récepteurs CB1 entraîne une inhibition de l’adénylcyclase par l’intermédiaire de la protéine Gi et une activation des AMP kinases par l’intermédiaire des sous-unités β8. Parallèlement, les cannabinoïdes modulent les canaux potassiques dans l’hippocampe et les canaux calciques de type N dans le ganglion cervical supérieur. Le ligand naturel de ces récepteurs est l’anandamide, un dérivé naturel de l’acide arachidonique. L’anandamide possède une bonne affinité pour les récepteurs CB1 et une affinité bien moindre pour les récepteurs CB2. Il diminue l’activité de la cellule nerveuse. Ce neurotransmetteur n’est pas stocké par les neurones mais réside dans leur membrane sous forme d’un précurseur phospholipidique, dont il est libéré sous l’influence d’une phosphodiestérase de type D.

Cette large panoplie de mécanismes explique la dépendance au produit, perturbant les fonctions cognitives et motrices. Certaines de ces perturbations procurent des effets recherchés par les consommateurs. Le déroulement de ces mécanismes au niveau de la voie hédonique et d’autres structures cérébrales est responsable du sentiment de bien-être pouvant aller à une véritable ivresse cannabique.

L’ivresse cannabique a été décrite par Moreau de Tours en 1845 [28]. Comme l’ivresse alcoolique, elle varie en fonction de la quantité de produit consommée, de la physiologie propre du sujet ainsi que de son état psychique au moment de la consommation. Elle est caractérisée par plusieurs phases qui sont successivement un état d’euphorie avec une désinhibition et sensation de bien-être et d’empathie, suivi d’un état confusionnel caractérisé par une sensation de développement des perceptions pouvant conduire à des hallucinations et à des perturbations spatio-temporelles, un état d’extase caractérisé par une certaine apathie et, enfin, un état de retour à la normale, le plus souvent caractérisé par un sommeil profond.

Cannabis thérapeutique

En dépit de ses risques pour la santé, le cannabis est connu de longue date comme ayant des vertus thérapeutiques puisqu’il était utilisé tout comme l’opium et la cocaïne dès l’antiquité en Chine [29].

Le mécanisme d’action reste à ce jour mal connu, mais serait lié à l’action d’endocannabinoïdes sur les récepteurs CB1 (au niveau du système nerveux central), CB2 (système immunitaire principalement) mais aussi TPRV1, PPAR-γ, GPR55. Certains cannabinoïdes dénués de propriétés psychotropes comme le cannabidiol, la tétrahydrocannabivarine (THCV), l’anandamide, le 2-arachidonoylglycérol (2-AG) ou l’acide ajulémique (AJA ou CT-3) ont été identifiés comme pouvant avoir des propriétés antagonistes ou agonistes partielles au niveau de ces récepteurs se traduisant par des propriétés orexigènes ou anorexigènes, antalgiques, antiémétiques, anticancéreuses, anti-inflammatoires [30, 31].

Ainsi des composés synthétiques de THC sont commercialisés sous forme orale (gommes molles) : dronabinol (Marinol^®) aux États-Unis, nabilone (Cesamet^®) au Royaume-Uni ou sous la forme d’un spray buccal alcoolique, Sativex^®, au Canada, et sont prescrits dans les indications suivantes [29, 30, 32] :

• traitement des nausées et vomissements liés à des chimiothérapies ou au sida ;

• traitement de l’anorexie chez les malades du sida ;

• traitement des affections spastiques et neuropathiques de la sclérose en plaques ou atteintes de la moelle épinière ;

• traitement des douleurs cancéreuses ;

• traitement de certains glaucomes (baisse de la pression intraoculaire).

Plusieurs études sont en cours dans diverses indications (anticancéreux par inhibition de la prolifération cellulaire [31] ou inducteur de l’apoptose de certains types de cellules hépatiques [33], syndrome de Gilles de la Tourette et maladie d’Alzheimer [34], anti-inflammatoire).

Une revue de la littérature récente sur l’utilisation thérapeutique du cannabis [34] fait état d’une vingtaine d’essais cliniques depuis 10 ans dans diverses indications. Mais les effectifs patients de ces essais sont souvent limités (8 à 330 patients) et leur durée courte, les rendant parfois contestables.

L’usage thérapeutique de cannabis reste illicite en France mais l’Afssaps a autorisé depuis 1999 le recours à une prescription de Marinol^® ou Cesamet^® dans des indications très limitées et avec une ATU nominative (autorisation temporaire d’utilisation).

Il faut également signaler deux études statistiques de 2001 portant sur l’efficacité des cannabinoïdes de synthèse et indiquant la survenue d’effets secondaires graves dans 2 à 5 % des cas (hallucinations, dépression, psychose) [35].

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