Anomalies du système immunitaire: Plusieurs maladies héréditaires augmentent le risque de développer un lymphome non hodgkinien jusqu’à 250 fois (voir tableau 10-1). Dans certaines de ces affections, le lymphome peut être lié au virus d’Epstein-Barr (EBV). Par exemple, chez les patients atteints du syndrome lymphoprolifératif lié à l’X, le gène SH2D1A est muté. Celui-ci code les protéines qui régulent la réponse immunitaire contre les cellules infectées par l’EBV ; lors d’une première exposition à l’EBV, ces patients peuvent développer une mononucléose infectieuse fatale ou un lymphome non hodgkinien. Des immunodéficiences acquises prédisposent également au lymphome non hodgkinien. Par exemple, après transplantation, des troubles lymphoprolifératifs surviennent chez jusqu’à 20 % des receveurs d’un organe solide, en lien avec la prolifération des lymphocytes B qui ont été transformés au cours du traitement immunosuppresseur. Le risque de lymphome non hodgkinien est également augmenté de plus de 100 fois chez les patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ; la quasi-totalité des lymphomes du système nerveux central (SNC) et environ 50 % des autres lymphomes chez les patients atteints du sida sont liés à l’EBV. Certaines études ont montré une multiplication par deux de l’incidence des lymphomes non hodgkiniens chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, et le risque de lymphome de la zone marginale est augmenté d’environ 30 à 40 fois chez les patients atteints du syndrome de Gougerot-Sjögren. Une augmentation de l’incidence des lymphomes thyroïdiens est constatée chez les patients atteints de thyroïdite de Hashimoto. Des lymphomes à lymphocytes T de type entéropathique sont associés à la maladie cœliaque.

Agents infectieux: L’EBV est associé à la majorité des syndromes lymphoprolifératifs qui surviennent après transplantation et à plusieurs lymphomes associés au sida. Ce génome viral est détectable dans plus de 95 % des cas de lymphome de Burkitt endémique et dans environ 40 % des cas de lymphome de Burkitt sporadique et des lymphomes associés au sida.

Le HTLV-1 (human T-lymphotropic virus type 1) est détectable dans pratiquement tous les cas de leucémie/lymphome T de l’adulte. Le risque de lymphome est d’environ 3 % chez les patients infectés par le HTLV-1 ; dans les zones endémiques, jusqu’à 50 % des lymphomes non hodgkiniens peuvent être liés à l’HTLV-1. Les rapports d’une association entre le virus simien 40 et le lymphome non hodgkinien n’ont pas été étayés par les recherches ultérieures.

L’herpèsvirus humain 8 (HHV-8, herpèsvirus associé au sarcome de Kaposi), qui est associé à l’expansion de la population de lymphocytes B, est également lié au lymphome primitif des séreuses (voir plus loin) chez les patients immunodéprimés et à la maladie de Castleman multicentrique. Les patients atteints de lymphome primitif des séreuses sont souvent co-infectés par l’EBV.

Des données épidémiologiques ont lié l’hépatite C au lymphome lymphoplasmocytaire et au lymphome splénique de la zone marginale. Une stimulation antigénique chronique par ce virus peut conduire à l’émergence de clones de cellules B malignes.

Helicobacter pylori est associé à un lymphome gastrique (chapitre 17) de la zone marginale extraganglionnaire du MALT (mucosa-associated lymphoid tissue). Les patients colonisés développent une gastrite à la suite de la stimulation antigénique chronique dépendant des cellules T, qui répond aux antigènes spécifiques d’H. pylori ;cela suscite l’émergence de clones de cellules B malignes. Borrelia burgdorferi est considéré comme responsable du lymphome B cutané de la zone marginale. On a trouvé également des liens entre Chlamydia psittaci et des lymphomes des annexes oculaires ainsi qu’entre Campylobacter jejuni et une maladie immunoproliférative de l’intestin grêle.

Risques environnementaux et professionnels: Les produits chimiques agricoles ont été associés à un risque accru de lymphome non hodgkinien, les associations les plus fortes impliquant des herbicides phénoxy comme l’acide 2,4-dichlorophénoxyacétique (2,4-D), qui était également un composant de l’agent Orange. Bien que des résultats contradictoires aient été rapportés, des rayons ionisants, des solvants organiques, des teintures capillaires et des nitrates dans l’eau potable augmenteraient les risques. Certaines études ont également lié les lymphomes non hodgkiniens à une alimentation riche en graisses et aux rayons ultraviolets (chapitre 2). Le risque de lymphome non hodgkinien est augmenté d’environ 20 fois après un traitement pour maladie de Hodgkin (chapitre 11). Les gros fumeurs s’exposent au développement d’un lymphome folliculaire.

Pathologie: Les lymphomes non hodgkiniens dérivent de cellules du système immunitaire à des stades divers de différenciation. Dans certains cas, les caractères de la cellule d’origine sont directement liés à la morphologie et à l’immunophénotype du lymphome, et peuvent déterminer son évolution clinique (fig. 10-2 et tableau 10-2).

Tableau 10-2

Immunophénotypes typiques de lymphomes non hodgkiniens communs

ALK = anaplastic lymphome kinase ; EMA = epithelial membrane antigen ; MALT = mucosa-associated lymphoid tissue ; TdT = terminal deoxynucleotidyl transferase.

Fig. 10-2 Cellules normales considérées comme homologues des proliférations malignes actuellement reconnues comme étant de type B ou T.
A. Schéma de la différenciation des lymphocytes B et T normaux. Des cellules souches lymphoïdes dérivées de la moelle osseuse se différencient en précurseurs destinés à devenir des lymphocytes B ou des lymphocytes T ; les précurseurs de ces derniers subissent une maturation supplémentaire dans le thymus. Arrivés à maturité, les lymphocytes B et T, dits naïfs, migrent dans les ganglions lymphatiques. Après leur contact avec un antigène, les blastes B prolifèrent et se différencient ensuite dans le centre germinatif d’un follicule secondaire. Le centre germinatif est entouré de la zone du manteau et de la zone marginale. Les lymphocytes B spécifiques d’un antigène générés dans le centre germinatif quittent le follicule et réapparaissent dans la zone marginale. Par la suite, les plasmocytes produisant les immunoglobulines s’accumulent dans la médullaire des ganglions, puis gagnent la périphérie. Au contact d’un antigène, les lymphocytes T prolifèrent dans le paracortex ganglionnaire. Ils deviennent ainsi des immunoblastes et, par la suite, des lymphocytes T effecteurs spécifiques de l’antigène ; ils migreront alors vers la périphérie. Le schéma montre les cellules normales considérées comme homologues des nombreuses proliférations malignes actuellement reconnues comme étant de type B ou T. B. Néoplasies à lymphocytes T et B considérées comme dérivées des cellules homologues normales indiquées en A. LLA = leucémie lymphoblastique aiguë ; LLB = lymphome lymphoblastique ; LLC = leucémie lymphoïde chronique ; LLPC = lymphome lymphocytaire à petites cellules ; LPL = leucémie prolymphocytaire ; MALT = mucosa-associated lymphoid tissue.

La transformation des cellules du système immunitaire normal en lymphome malin reflète l’acquisition de certaines anomalies génétiques. Dans de nombreux cas, les études cytogénétiques peuvent identifier des translocations chromosomiques qui sous-tendent le développement ou la progression du lymphome. Dans la plupart des cas de lymphome non hodgkinien, l’activation de proto-oncogènes est la principale anomalie, mais il arrive que des translocations chromosomiques forment des gènes de fusion codant des protéines chimériques. En outre, certains cas sont associés à la suppression de gènes suppresseurs de tumeurs. Des anomalies génétiques spécifiques sont associées à certains sous-types spécifiques de lymphome non hodgkinien (tableau 10-3). Il est devenu évident que le micro-environnement de la tumeur (c’est-à-dire les cellules stromales associées aux cellules de lymphome) est important pour la survie des cellules tumorales et leur réponse au traitement.

Tableau 10-3

Translocations chromosomiques caractéristiques des lymphomes non hodgkiniens

ALK = anaplastic lymphome kinase ; LAGC = lymphome anaplasique à grandes cellules ; MALT = mucosa-associated lymphoid tissue.

Classification: La reconnaissance de la cellule de Reed-Sternberg, il y a environ 100 ans, a permis de définir la maladie de Hodgkin (chapitre 11) comme une entité distincte, tandis que d’autres lymphomes ont été inclus sous la rubrique « lymphomes non hodgkiniens ». Dans les années 1990, un système de classification intégrant des données morphologiques, immunologiques, génétiques et cliniques (la Revised European-American Lymphome classification [REAL]) a été élaboré pour définir des sous-groupes distincts sur les plans clinique et pathologique représentant des maladies pouvant être reconnues par les cliniciens. En 2008, le système a été adapté par l’Organisation mondiale de la santé (OMS) (tableau 10-4).

Tableau 10-4

Classification des lymphomes non hodgkiniens par l’Organisation mondiale de la santé (2008)

Néoplasmes à précurseurs lymphoïdes

Leucémie/lymphome lymphoblastique B
Leucémie/lymphome lymphoblastique T

Néoplasmes des lymphocytes B matures

Leucémie lymphocytaire chronique/lymphome lymphocytaire à petits lymphocytes
Lymphome splénique de la zone marginale
Lymphome lymphoplasmocytaire
Lymphome extraganglionnaire de la zone marginale du MALT (lymphome du MALT)
Lymphome ganglionnaire de la zone marginale
Lymphome folliculaire
Lymphome cutané primaire de type centre folliculaire
Lymphome des cellules du manteau
Lymphome diffus à grands lymphocytes B, sans autre spécification
Lymphome de Burkitt

Néoplasmes des lymphocytes T matures

Leucémie/lymphome à lymphocytes T chez l’adulte
Lymphome extraganglionnaire à lymphocytes NK/T, type nasal
Lymphome à lymphocytes T de type entéropathie
Lymphome hépatosplénique à lymphocytes T
Lymphome sous-cutané à lymphocytes T de type panniculite
Mycosis fongoïde
Syndrome de Sézary
Syndromes lymphoprolifératifs cutanés primaires à lymphocytes T CD30⁺
Lymphome périphérique à lymphocytes T, sans autre spécification
Lymphome angio-immunoblastique à lymphocytes T
Lymphome anaplasique à grandes cellules, ALK positif
Lymphome anaplasique à grandes cellules, ALK négatif

ALK = anaplastic lymphome kinase ; MALT = mucosa-associated lymphoid tissue ; NK = natural killer.

La classification de l’OMS répartit les lymphomes sur la base des origines cellulaires qui peuvent être B, T ou NK, mais aussi en fonction de leur stade de développement, qu’il s’agisse de précurseurs ou de cellules plus matures, dites « périphériques ». Chacun de ces groupes est composé d’entités cliniques et pathologiques spécifiques. Aux États-Unis et en Europe, 85 à 90 % des lymphomes non hodgkiniens ont comme origine des cellules B.

Le type le plus fréquent est le lymphome diffus à grands lymphocytes B, qui représente 31 % des lymphomes non hodgkiniens dans le monde. Le type suivant en termes de fréquence est le lymphome folliculaire, qui représente 22 % des cas ; il est relativement plus fréquent en Amérique du Nord et en Europe occidentale et moins fréquent en Asie. Les types moins communs, chacun représentant entre 5 et 10 % des lymphomes non hodgkiniens, sont les lymphomes extraganglionnaires de la zone marginale du MALT, les lymphomes périphériques à cellules T, les lymphomes à petits lymphocytes et les lymphomes à cellules du manteau. D’autres types représentent chacun moins de 2 % des lymphomes non hodgkiniens observés aux États-Unis.

Les lymphomes non hodgkiniens reconnus dans la classification de l’OMS ont des caractéristiques cliniques distinctives (tableau 10-5), de telle sorte qu’un hématopathologiste expérimenté, lorsque le matériel adéquat est disponible, peut classer avec précision au moins 85 % des patients selon les critères de l’OMS. Certains diagnostics, comme celui du lymphome folliculaire, peuvent être réalisés avec un haut degré de précision sans études immunologiques ou génétiques. Le diagnostic de lymphomes à cellules T ne peut être posé avec précision sans immunophénotypage. Les études cytogénétiques et génétiques moléculaires peuvent éclairer les diagnostics différentiels difficiles. Par exemple, la présence d’une translocation (8;14) suggère un lymphome de Burkitt, alors que la t(11;14) avec surexpression de la cycline D1 peut confirmer le diagnostic de lymphome à cellules du manteau (voir tableaux 10-2 et 10-3).

Tableau 10-5

Caractéristiques cliniques de sous-types communs de lymphomes non hodgkiniens

MALT = mucosa-associated lymphoid tissue ; symptômes B = fièvres, sueurs nocturnes, perte de poids.

Adapté de Armitage JO, Weisenburger DD, for the Non-Hodgkin’s Lymphoma Classification. New approach to classifying non-Hodgkin’s lymphomes : clinical features of the major histologic subtypes. J Clin Oncol. 1998 ; 16 : 2780–2795.

L’utilisation des puces à ADN complémentaires a permis l’identification de sous-groupes distincts de patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B. Les patients atteints de lymphomes histologiquement identiques peuvent être répartis selon leur profil d’expression génique tumorale ; celui-ci peut ressembler à celui des lymphocytes B normaux des centres germinatifs, à celui des lymphocytes B activés au stade post-centre germinatif ou à celui de la maladie de Hodgkin ; ce dernier profil est le plus souvent retrouvé chez les jeunes femmes qui se présentent avec de grandes masses médiastinales.

Manifestations cliniques: La présentation la plus courante de lymphome non hodgkinien est une adénopathie (fig. 10-3). Dans de nombreux cas, les patients consultent car ils ont remarqué des adénopathies cervicales, axillaires ou inguinales. En général, les ganglions lymphatiques contenant un lymphome sont fermes, non sensibles et non associés à une infection régionale. Cependant, les patients sont souvent soumis à une cure d’antibiotiques avant le prélèvement d’une biopsie qui confirmera le diagnostic de lymphome. Chez d’autres patients, c’est une lymphadénopathie survenant dans des sites tels que le médiastin ou le rétropéritoine qui provoque des symptômes amenant le patient chez le médecin. Les conséquences peuvent être les suivantes : douleur thoracique, toux, syndrome de la veine cave supérieure, douleurs abdominales, maux de dos, compression de la moelle épinière et symptômes d’insuffisance rénale due à une compression urétérale.

Fig. 10-3 Lymphome non hodgkinien.
Malgré la rougeur de la peau au-dessus du ganglion lymphatique chez ce patient, la lésion était totalement indolore. (Source : Forbes CD, Jackson WF. Color Atlas and Text of Clinical Medicine, 3rd ed. Londres : Mosby ; 2003.)

Les lymphomes non hodgkiniens entraînent souvent des symptômes systémiques qui peuvent conduire au diagnostic. Les plus évidents sont la fièvre, des sueurs nocturnes et une perte de poids inexpliquée. N’importe lequel de ces symptômes sans cause évidente doit conduire le médecin à envisager le diagnostic de lymphome. D’autres symptômes moins caractéristiques comprennent la fatigue, souvent présente au moment du diagnostic, lorsque le patient est interrogé avec soin, et le prurit.

Pratiquement n’importe quel organe du corps peut être touché par les lymphomes non hodgkiniens, et un mauvais fonctionnement de cet organe peut provoquer des symptômes qui conduisent au diagnostic. Par exemple des troubles neurologiques peuvent être causés par un lymphome cérébral primitif (chapitre 14), de l’essoufflement par un lymphome du MALT pulmonaire, des douleurs épigastriques et des vomissements par un lymphome du MALT gastrique ou un lymphomes diffus à grandes cellules B (chapitre 17), une occlusion intestinale par un lymphome de l’intestin grêle (chapitre 18), une masse testiculaire par un lymphome diffus à grandes cellules B (chapitre 25) et des lésions cutanées par des lymphomes de la peau. De nombreux lymphomes envahissent la moelle osseuse et causent parfois des myélophthisies étendues ainsi qu’une insuffisance médullaire ; ces patients peuvent souffrir d’infections, de saignements et d’anémie.

Les lymphomes non hodgkiniens peuvent aussi se manifester par une variété d’anomalies immunologiques. Par exemple, une anémie hémolytique auto-immune et une thrombopénie immune peuvent être les premières manifestations de lymphomes non hodgkiniens, en particulier le lymphome lymphocytaire à petits lymphocytes/leucémie lymphocytaire chronique, ainsi que d’autres sous-types, notamment le lymphome diffus à grands lymphocytes B. Des neuropathies périphériques, souvent associées à la surproduction d’une protéine monoclonale, peuvent survenir dans divers sous-types, mais s’observent surtout dans le lymphome lymphoplasmocytaire ; parfois, elles se développent également dans le cadre d’un syndrome POEMS (polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, protéine M et lésions cutanées [skin] ; chapitre 12). Les complications neurologiques paranéoplasiques de lymphome non hodgkinien sont : une polyneuropathie démyélinisante, le syndrome de Guillain-Barré, une dysautonomie et une neuropathie périphérique. Des syndromes paranéoplasiques (chapitre 6) associés à un lymphome non hodgkinien peuvent affecter la peau (et causer, par exemple, un pemphigus), les reins (et entraîner une glomérulonéphrite) ; divers systèmes d’organes peuvent être touchés, les conséquences pouvant être une vasculite, une dermatomyosite ou un ictère cholestatique.

Chez les patients atteints de lymphome non hodgkinien, le diagnostic différentiel est vaste. Toute cause d’adénopathie ou de splénomégalie peut être confondue avec un lymphome non hodgkinien. Toutefois, cette confusion peut être levée par une biopsie appropriée. Il est extrêmement important de reconnaître que le diagnostic de lymphome non hodgkinien doit être envisagé chez les patients avec des manifestations cliniques compatibles, et ensuite confirmé par une biopsie adéquate analysée par un hématopathologiste expérimenté. Le diagnostic ne doit jamais être inféré, et les patients ne doivent pas être traités tant que le diagnostic n’a pas été confirmé par une biopsie. C’est également vrai pour les patients qui ont bénéficié d’une rémission complète grâce à un premier traitement ; ils ne devraient pas être traités pour une rechute dont la présomption repose sur des symptômes ou des anomalies sur des documents d’imagerie ; une biopsie est essentielle.

Diagnostic: Chaque nouveau patient chez qui l’on suspecte un lymphome non hodgkinien doit être examiné soigneusement et de manière systématique (tableau 10-6). Puisque de subtiles distinctions pathologiques peuvent modifier la thérapie, l’objectif le plus important dans la prise en charge d’un lymphome non hodgkinien est de poser un diagnostic précis. Des biopsies au trocart peuvent parfois être utilisées pour un diagnostic primaire si l’échantillon est manipulé correctement. Une aspiration à l’aiguille fine est contre-indiquée pour le diagnostic d’un lymphome, car elle ne permet pas un diagnostic précis du sous-type spécifique de lymphome non hodgkinien. Dans la plupart des cas, une biopsie-exérèse est nécessaire (elle est toujours préférable) pour le diagnostic initial ; une autre biopsie doit être réalisée si une quantité suffisante de tissu n’a pas été obtenue. Il est essentiel que l’examen soit effectué par un hématopathologiste expérimenté.

Tableau 10-6

Prise en charge d’un patient suspect de lymphome non hodgkinien

1. Biopsie en vue du diagnostic

2. Anamnèse et examen physique

3. Analyses de laboratoire

A Hémogramme complet

B Biochimie, avec lactate déshydrogénase

4. Imagerie

A Tomodensitométrie du thorax, de l’abdomen et du bassin

B Tomographie par émission de positons

5. Biopsies supplémentaires

A Moelle osseuse

B Tout autre foyer suspect si les résultats sont susceptibles de faire changer le traitement

Systèmes de stadification et de pronostic: Après le diagnostic, une stadification minutieuse est nécessaire afin que l’on puisse prévoir le pronostic et choisir le traitement. La stadification repose sur : l’anamnèse et l’examen physique ; un hémogramme complet ; des tests des fonctions rénale et hépatique ; le taux sérique de lactate déshydrogénase (LDH) ; des tomodensitométries (TDM) du thorax, de l’abdomen et du pelvis ; une biopsie médullaire. La tomographie par émission de positons (TEP) peut être utile ; elle permet d’identifier les foyers initiaux et, après traitement, de faire la distinction, dans une masse visible en TDM, entre restes éventuels de la tumeur et fibrose résiduelle. Le système de stadification le plus commun est celui dit d’Ann Arbor, qui sépare les patients en quatre stades fondés sur des sites anatomiques de la maladie (tableau 10-7). En outre, chaque stade est divisé en catégories A (pas de symptômes généraux définis) et B (perte de poids inexpliquée de > 10 % au cours des six derniers mois, température inexpliquée > 38 °C ou sueurs nocturnes). Afin d’évaluer la réponse au traitement, on pourra réexaminer plus tard les foyers connus de la maladie.

Tableau 10-7

Stadification d’un lymphome non hodgkinien

Stade	Description
I	Atteinte d’une seule aire ganglionnaire (I), d’un seul organe ou site extralymphatique (I_E)
II	Atteinte de plus d’une aire ganglionnaire du même côté du diaphragme (II) ou atteinte localisée d’un organe ou d’un site extralymphatique et d’au moins une aire ganglionnaire du même côté du diaphragme (IIE) (II_E)
III	Atteinte d’aires ganglionnaires des deux côtés du diaphragme (III), qui peut aussi être accompagnée d’une atteinte localisée d’un organe ou site extralymphatique (III_E) ou d’une extension splénique (III_S) ou les deux (III_SE)
IV	Atteinte diffuse ou disséminée d’au moins un organe ou tissu extralymphatique avec ou sans hypertrophie ganglionnaire
Sous-types
A	Pas de symptômes B
B	Symptômes B : perte de poids inexpliquée ≥ 10 % du poids corporel au cours des 6 mois précédents, fièvre inexpliquée > 38 ° C ou sueurs nocturnes

Adapté de Carbone PP, Kaplan HS, Musshoff K, et al. Report of the Committee on Hodgkin’s Disease Staging Classification. Cancer Res. 1971 ; 31 : 1860–1861.

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