Vie d’un médicament de la conception aux bonnes pratiques de fabrication

1. Vie d’un médicament de la conception aux bonnes pratiques de fabrication

Il n’est plus question actuellement de mettre au point un nouveau médicament sans envisager sa fabrication par centaines de milliers d’unités pendant plusieurs années, d’où la nécessité d’aborder l’enseignement de la pharmacie galénique par un rappel des grandes règles de la conception des médicaments et par un commentaire détaillé des principes de bonnes pratiques de fabrication dont il faut tenir compte dès la conception.

Schématiquement, dans la vie d’un médicament, il y a deux temps : celui de la conception et celui de la fabrication. Dans le cas le plus général, c’est-à-dire celui d’une spécialité, la période de la conception aboutit à la réalisation d’un lot rigoureusement défini dont les unités sont soumises à divers essais cliniques. Ces derniers ayant permis de préciser les indications thérapeutiques, une demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM) est adressée à l’autorité ministérielle compétente. L’AMM obtenue, le fabricant peut aborder la période de fabrication industrielle.

Dans le premier temps, le galéniste, en collaboration étroite avec l’ analyste, met tout en œuvre pour réaliser une formule de médicament, la meilleure possible dans l’état des connaissances scientifiques du moment. Dans le second temps, son objectif est de reproduire en quantités industrielles des médicaments conformes à la qualité du lot prototype qui a servi aux essais cliniques. Il le fait en appliquant les bonnes pratiques de fabrication des médicaments (BPF). On a donc la chronologie suivante :

Conception

Le pharmacien s’est toujours efforcé de fabriquer des médicaments de la meilleure qualité possible, mais c’est aux environs de la Seconde Guerre mondiale qu’il a réellement commencé à abandonner l’empirisme pour aborder la formulation scientifique. Les composantes de la qualité d’un médicament sont très nombreuses. Tout au long de la mise au point d’un médicament nouveau, il y a des choix à faire en ce qui concerne la voie d’administration, la forme galénique, les excipients et les matériaux de conditionnement, le procédé de fabrication, les contrôles, les articles de conditionnement et les conditions de conservation. Ces choix ne peuvent être faits sans une connaissance aussi complète que possible du principe actif.

Dans l’industrie pharmaceutique, les travaux de formulation sont effectués dans les services de recherche et de développement galéniques en étroite relation avec les laboratoires de contrôle.

Connaissance du principe actif

Au point de départ de la formulation d’un nouveau médicament, il y a le principe actif, c’est-à-dire une substance dont l’activité thérapeutique a été établie et qui a fait l’objet de nombreuses études de la part des chimistes, des toxicologues et des pharmacologues. Le galéniste doit rassembler toutes celles de leurs observations qui peuvent lui être utiles. Il s’agit essentiellement des propriétés physicochimiques du principe actif et de tout ce qui concerne son devenir dans l’organisme (tableau 1.1).

**Tableau 1.1** Propriétés du principe actif qu’il faut s’efforcer de connaître avant d’aborder une formulation

Propriétés physiques

Parmi les propriétés physiques, la connaissance de la solubilité dans l’eau est essentielle car elle oriente le choix de la forme d’administration et joue un grand rôle dans la biodisponibilité. Il est de la plus grande importance de connaître la solubilité du principe actif dans l’eau à différents pH et de savoir comment il se partage en fonction du pH en présence de deux phases, l’une aqueuse et l’autre huileuse.

Propriétés chimiques

Les propriétés chimiques sont essentielles pour l’étude de la stabilité : il faut savoir comment le principe actif résiste aux variations de température et d’humidité et quelle peut être l’influence sur lui de l’oxygène de l’air et de la lumière. Il faut s’efforcer de connaître les produits de dégradation afin de pouvoir les identifier après les épreuves de stabilité du médicament terminé. Pour cela, le principe actif est soumis à des variations exagérées de température dans différentes conditions d’humidité et d’éclairage, en présence ou non d’oxygène, etc., de façon à obtenir des produits de dégradation en quantités suffisantes pour pouvoir les étudier et mettre au point des méthodes d’identification. Ces dernières permettent par la suite de suivre l’évolution de la formation des produits de dégradation dans des conditions normales de conservation et de fixer la durée limite d’utilisation du médicament.

Une étude chimique plus complète permet de prévoir les incompatibilités du principe actif avec les autres constituants du médicament et son comportement dans les milieux biologiques.

Devenir dans l’organisme

Les éléments concernant le sort du principe actif dans l’organisme sont fournis par le pharmacologue et complétés par le clinicien. Les études pharmacocinétiques préalables nous renseignent sur sa répartition et ses biotransformations dans l’organisme puis sur son élimination. Pour ce qui est de l’activité thérapeutique, nous devons nous efforcer d’en savoir le plus possible sur le lieu et sur le mécanisme de son action. Un élément essentiel est la marge thérapeutique, c’est-à-dire l’écart entre la dose thérapeutique et la dose pour laquelle apparaissent les effets secondaires ou toxiques. Enfin et surtout pour le galéniste, il faut chercher à savoir comment le principe actif peut pénétrer dans l’organisme : ce sont les études préalables de biodisponibilité qui vont le dire. L’idéal avant toute étude de formulation serait de connaître le profil optimal de biodisponibilité à réaliser. Une imprégnation prolongée à un taux déterminé dans l’organisme est souvent souhaitable mais les pics de concentration sanguine ne sont pas systématiquement à éviter. Cela dépend du mode d’action de la substance active, de la possibilité de fixation par les tissus et du seuil de toxicité. La silhouette optimale peut varier d’un médicament à l’autre selon qu’il s’agit d’agonistes ou d’antagonistes, d’agents chimiothérapiques ou d’anticancéreux par exemple.

Formulation

L’énumération des propriétés du principe actif à connaître correspond à un idéal vers lequel il faut tendre mais qu’il est bien difficile d’atteindre pour de nombreux principes actifs. Les phénomènes qui régissent le passage et le devenir des principes actifs dans l’organisme sont maintenant largement explorés et doivent être pris en compte lors de la conception d’une nouvelle forme pharmaceutique.

Quoi qu’il en soit, c’est à partir des propriétés connues du principe actif que se font les choix successifs suivants au cours de la formulation d’un nouveau médicament :

Principe actif

Le principe actif peut exister sous plusieurs formes cristallines ou sous la forme de dérivés tels que sels, hydrates… Le choix se fait en fonction du mode d’administration et de considérations de stabilité, de solubilité et de biodisponibilité.

Voie d’administration

Le choix de la voie d’administration dépend :

■ de la biodisponibilité du principe actif ;

■ de la vitesse d’action désirée, de la durée du traitement et du nombre de prises par jour ;

■ du type de malade, c’est-à-dire de son âge (nourrisson, enfant, adulte, vieillard) et aussi de sa situation (debout ou alité, à domicile ou hospitalisé, traitement ambulatoire ou non).

La voie orale est la voie d’administration la plus normale. C’est celle qui est adoptée pour la plupart des principes actifs : les trois quarts des prescriptions concernent la voie orale.

Forme galénique

Le choix de la forme galénique découle de celui de la voie d’administration. Bien que l’éventail des possibilités ne cesse d’augmenter du fait des succès de la recherche galénique en ce domaine, on a presque toujours recours à un nombre limité de formes courantes. Dans la majorité des cas, on se limite à une ou deux alternatives (tableau 1.2).

**Tableau 1.2** Formes galéniques les plus courantes
Voies	Formes principales
Orale	Comprimés, gélules, solutions ou suspensions aqueuses
Parentérale	Solutions aqueuses
Rectale	Suppositoires
Vaginale	Comprimés, solutions aqueuses
Ophtalmique	Solutions aqueuses
ORL	Solutions aqueuses pulvérisées ou non
Percutanée	Pommades et solutions

Pour la voie orale, par exemple, la forme « comprimé » est le plus souvent adoptée et un peu moins fréquemment la forme « gélule ». Ce sont des doses unitaires solides qui ont comme avantages de bien se conserver, de convenir aux traitements ambulatoires et de pouvoir être fabriqués industriellement avec précision et avec de très hauts rendements. Les solutions et suspensions aqueuses sont aussi d’un usage courant. Sous formes multidoses, elles conviennent mieux pour certaines catégories de malades et, de plus, se prêtent au fractionnement des doses.

Pour la voie parentérale, la gamme des possibilités est moins grande. Presque toutes les préparations injectables sont des solutions aqueuses. Si la présentation en poudres injectables s’accroît de façon très appréciable, c’est pour une question de conservation. Les principes actifs récemment découverts sont de plus en plus fragiles, d’où la nécessité de leur mise en solution aqueuse au dernier moment. La présentation sous forme de suspension ou d’émulsion injectable reste exceptionnelle.

Excipients

Pour les excipients, ce que le galéniste recherche avant tout, c’est l’inertie chimique et l’innocuité. Pour avoir le maximum de garanties, il cherche à n’utiliser que des produits de composition chimique connue et fixe avec rigueur les taux d’impuretés admissibles. Le choix s’oriente donc en priorité vers les excipients qui font l’objet d’une monographie à la pharmacopée.

Pour ce qui est des précisions sur leurs propriétés physiques et mécaniques, des progrès ont été réalisés grâce aux nombreux chercheurs, industriels et surtout universitaires, qui se sont fixés comme objectif leur utilisation plus rationnelle. La liste des caractéristiques qui peuvent être chiffrées, ne cesse de s’allonger : fluidité, compressibilité, pouvoir glissant, pouvoir anti-adhérent…

Le galéniste s’intéresse particulièrement à l’influence des excipients sur la biodisponibilité. Le choix judicieux d’excipients aux caractères bien définis permet de régler la vitesse de libération du principe actif. Cela est vrai pour les médicaments suivant les différentes voies d’administration.

Articles de conditionnement

Les articles de conditionnement jouent plusieurs rôles dont il y a à tenir compte dans la mise au point d’un médicament. Le facteur le plus important pour la formulation est évidemment la nature du matériau qui sera au contact direct du médicament, c’est-à-dire celle de l’article de conditionnement primaire. Le choix s’oriente, ici encore, de préférence vers les matériaux dont une monographie existe à la pharmacopée.

Il est de la plus grande importance de rappeler que les essais de conservation permettant de fixer la durée limite d’utilisation d’un médicament doivent être réalisés dans le conditionnement qui sera définitivement adopté.

Quant aux textes imprimés sur les articles de conditionnement, ils doivent être conçus pour éviter toute confusion et pour la meilleure utilisation du médicament par le malade.

Procédés de fabrication et de contrôle

Les procédés de fabrication doivent être choisis en fonction des objectifs à atteindre mais aussi du matériel utilisable. À chaque étape, les paramètres critiques, c’est-à-dire ceux dont les variations peuvent avoir une influence sur la qualité du médicament terminé, doivent être contrôlés par des moyens appropriés. Chaque option dans les procédés de fabrication et de contrôle est à fixer en tenant compte des répercussions éventuelles sur l’homogénéité des lots, sur la stabilité du médicament et sur la biodisponibilité du principe actif.

Autorisation de mise sur le marché

Le dossier complet de demande d’AMM comprend quatre parties :

■ pharmaceutique (galénique et analytique) ;

■ toxicologique ;

■ pharmacologique ;

■ clinique.

Il doit être présenté au format européen « CTD » ( common technical development).

Le premier, le dossier pharmaceutique, a pour objectif de définir le médicament, de façon aussi précise et indiscutable que possible, à la fois par les conditions de fabrication et par les contrôles effectués sur les matières premières, en cours de production et sur le produit fini.

Il comprend, par conséquent, les éléments suivants :

■ composition qualitative et quantitative ;

■ description du procédé de fabrication ;

■ contrôles des matières premières et des articles de conditionnement ;

■ contrôles effectués sur les produits semi-finis ;

■ contrôles des produits finis ;

■ description des conditions de conservation et du mode d’administration.

Du fait que chaque médicament est un cas particulier, des explications doivent être données pour justifier les choix qui ont conduit à l’établissement de chacun de ces éléments. Toutes ces justifications reposent essentiellement sur les données des recherches antérieures faites sur le produit, dont en particulier les études galéniques et analytiques approfondies dites de préformulation, réalisées au cours de la période de conception. Au cours de ces études, il est tenu compte des recherches faites pour l’établissement des autres parties du dossier d’AMM (pharmacocinétique, biodisponibilité et marge thérapeutique) ainsi que des contraintes réglementaires, technologiques et économiques.

Un point très important est à retenir: les seuls véritables essais d’un médicament sont les essais cliniques qui, évidemment, ne peuvent être répétés en routine. Les essais sur l’homme sont effectués une fois pour toutes avec des unités du lot prototype, d’où l’importance de décrire ce dernier avec précision pour pouvoir le reproduire. En routine, c’est-à-dire sur chaque lot de fabrication, ce sont des essais de substitutions physicochimiques qui permettent de vérifier la qualité constante du médicament.

Bonnes pratiques de fabrication industrielle

Dans un établissement pharmaceutique, la qualité des fabrications relève d’une « personne qualifiée » qui, en France, doit-être un pharmacien : le pharmacien responsable dont l’objectif est de reproduire à des milliers, des centaines de milliers ou même des millions d’exemplaires, le prototype. Ce problème est apparemment semblable à celui de tout industriel. En réalité, il est d’une complexité rencontrée nulle part ailleurs en raison de la destination du produit-médicament et de l’infinie variété des facteurs qui interviennent dans l’activité de celui-ci.

Un pharmacien responsable doit pouvoir assurer que dans une boîte de médicament, prise au hasard à la sortie de son entreprise, le contenu correspond bien à la composition figurant sur l’étiquette, alors qu’il ne l’a jamais vue.

Pour pouvoir le faire, pour pouvoir assumer une telle responsabilité, il lui est devenu nécessaire d’avoir recours aux méthodes modernes de la gestion de la qualité qui ont conduit aux bonnes pratiques de fabrication des médicaments.

Évolution de la gestion de la qualité dans le monde industriel

De nombreuses industries ont eu recours, comme nous et jusqu’à nos jours, à des pratiques issues de la tradition artisanale, le produit étant fabriqué selon les règles de l’art. C’était le Fac secundum artem si cher à notre profession. L’exemple de l’évolution est venu des industries à technologie avancée : les constructions automobile, aéronautique et aérospatiale, ainsi que des centrales nucléaires pour lesquelles les exigences de fiabilité et de sécurité ne peuvent être que draconiennes. Certaines pièces en électronique et en aéronautique ne peuvent subir de contrôle final car celui-ci serait destructif et, de plus, les enjeux sont si considérables qu’on ne peut se fier aux lois habituelles du hasard pour extrapoler les résultats obtenus sur des échantillons.

C’est dans ces domaines de pointe où une défaillance minime peut avoir des conséquences catastrophiques qu’est née la notion d’ assurance de la qualité dont l’objectif est de ne plus laisser la moindre place à l’erreur. Par la suite, l’assurance de la qualité est devenue un élément essentiel de la concurrence sur les marchés internationaux.

Ce qu’il est important de noter, c’est que, en fabrication, l’assurance de la qualité n’a pas pour objectif d’augmenter la qualité. Le niveau de la qualité est établi une fois pour toutes, c’est celle du prototype qui est fixée dans la période de conception. Cette qualité du prototype n’est pas une qualité minimale. Si la mise en place d’un système d’assurance de la qualité réalise un progrès, c’est en garantissant une plus grande régularité et, par conséquent, une plus grande fiabilité. Autrement dit, l’ assurance de la qualité ne modifie en principe pas la moyenne mais diminue la dispersion, c’est-à-dire les écarts par rapport au prototype.

Évolution de la gestion de la qualité en pharmacie

En France, il existe un « système d’assurance de la qualité des médicaments » qui remonte à 1803. Au lendemain de la Révolution, la loi confia la responsabilité de la fabrication du médicament au pharmacien. Pour que celui-ci ait la compétence nécessaire, elle fixait en même temps le contenu des études pharmaceutiques et, comme mesure complémentaire, elle créait aussi l’ inspection pharmaceutique. Le système existe toujours, il a encore toute sa valeur, mais la profession s’est transformée. Comme beaucoup d’autres, d’artisanale, elle est devenue (pour ce qui est de la fabrication) industrielle et, comme les autres industries, elle a vu évoluer la notion de contrôle. À l’origine, le pharmacien fabriquait lui-même ses médicaments sans autre contrôle que celui de ses gestes. Quand la fabrication est devenue industrielle, on a vu se développer le contrôle mais essentiellement le contrôle du produit fini. Actuellement, avec toutes les industries avancées, nous faisons un léger retour en arrière. Nous devons, en effet, reconnaître que, pendant un certain temps, nous avons attaché un peu trop d’importance au contrôle du produit fini qui ne peut se faire que sur échantillons prélevés au hasard. Ce contrôle n’a de sens que sur des lots homogènes, c’est-à-dire bien fabriqués. C’est pourquoi, on a pu dire « La qualité se fabrique mais ne se contrôle pas. » En fait, fabrication et contrôles sont étroitement imbriqués à tous les stades.

Une usine de fabrication pharmaceutique peut être considérée schématiquement comme une enceinte dans laquelle il entre des matières premières : principes actifs, excipients et articles de conditionnement et d’où il sort des produits de qualité définie et… des déchets (figure 1.1).

Figure 1.1

Représentation schématique d’une usine pharmaceutique.

Les produits de qualité définie sont, plus précisément, des lots de médicaments :

■ rigoureusement conformes aux exigences du dossier d’AMM ;

■ identiques entre eux ;

■ homogènes.

Comme cela a été dit plus haut à propos de la vie d’un médicament, il ne suffit pas pour lancer une fabrication industrielle :

■ d’avoir mis au point la formule la mieux adaptée au mode d’administration choisi ;

■ de s’être assuré de sa stabilité dans des conditions de conservation bien délimitées ;

■ d’avoir démontré son efficacité pour une indication thérapeutique donnée ;

■ d’avoir décrit et argumenté tout cela dans un dossier de demande d’autorisation de mise sur le marché.

Il faut de plus pour garantir la conformité au dossier d’AMM de chaque unité fabriquée, que l’entreprise dispose d’un système d’assurance de la qualité bien conçu, correctement mis en œuvre et efficacement contrôlé.

Des guides de bonnes pratiques de fabrication des médicaments donnent les lignes directrices à suivre pour la maîtrise des cinq éléments essentiels, les « 5M » qui interviennent dans l’assurance de la qualité du produit–médicament :

■ main-d’œuvre (ensemble du personnel : direction, encadrement et exécution) ;

■ matériel (locaux et équipements) ;

■ milieu (environnement intérieur et extérieur) ;

■ méthode (procédés et procédures) ;

■ matière (matières premières, articles de conditionnement et autres fournitures) (figure 1.2).

Figure 1.2

Diagramme des causes et des effets.

Pour l’industrie pharmaceutique, le premier texte officiel français a été celui des « pratiques de bonne fabrication » objet de l’instruction ministérielle du 3 octobre 1978. Il a été élaboré pour répondre à un vœu de l’Organisation mondiale de la santé adressé à tous les pays industriels afin de garantir la qualité des médicaments entrant dans le commerce international ¹. Il tient compte à la fois du guide proposé par l’OMS et des textes législatifs et réglementaires existant déjà dans notre Code de la santé publique.

¹Résolution AMS 22.50 de l’Assemblée mondiale de la santé du 25 juillet 1969 et textes ultérieurs y afférant.

La mise en application des principes fondamentaux de ce premier document a fait apparaître très vite la nécessité de les préciser, de les actualiser et de les compléter pour conduire à une meilleure efficacité de la gestion de la qualité dans les établissements pharmaceutiques, d’où son remplacement (arrêté du 1 ^er octobre 1985) par une deuxième instruction ministérielle intitulée Bonnes Pratiques de Fabrication et de production pharmaceutiques.

Le guide BPF en vigueur en France est celui de la Communauté européenne, sa dernière édition en langue française date de 2007. Il comprend 9 chapitres qui constituent la base du document : 1) gestion de la qualité ; 2) personnel ; 3) locaux et équipements ; 4) documents ; 5) production ; 6) contrôle de la qualité ; 7) fabrication et analyse en sous-traitance ; 8) réclamations et rappels de médicaments ; 9) auto-inspection.

Ce découpage correspond à l’ordre des priorités pharmaceutiques mais regroupe bien les « 5M » énumérés ci-dessus.

Ces neuf chapitres sont précédés d’une introduction et d’un glossaire.

Ils sont suivis de quatorze annexes intitulées Lignes directrices particulières qui apportent des précisions complémentaires pour l’application des BPF dans des domaines d’activités qui ne concernent qu’une partie des fabricants de médicaments.

Dans l’ introduction, il est rappelé que les exigences de chaque dossier d’AMM sont à prendre en compte dans l’application des BPF et il est précisé : « Il est admis que d’autres méthodes que celles qui sont décrites dans ce guide sont en mesure de répondre aux principes d’assurance de la qualité ; ce guide ne devrait, en aucune façon, freiner l’évolution de nouvelles technologies ou de nouveaux concepts, à condition qu’ils aient été validés et qu’ils procurent un niveau de garantie au moins équivalent à celui prévu par ce guide. »

C’est donc l’esprit du guide qui est primordial et c’est pour cela que les objectifs sont indiqués au début de chaque chapitre.

L’évolution et la variété des problèmes posés par chaque fabrication sont telles qu’il n’est pas possible d’établir des règles générales trop rigides ou trop absolues.

Les BPF sont à considérer comme un ensemble de directives ou recommandations à utiliser au mieux dans chaque situation particulière.

Il n’est pas question ici de les reproduire en totalité mais d’en présenter les grandes lignes selon l’ordre suivant :

■ gestion de la qualité ;

■ personnel ;

■ locaux et matériel ;

■ documentation ;

■ production ;

■ contrôle de la qualité ;

■ fabrication et analyse en sous-traitance ;

■ réclamations et rappel de médicaments ;

■ auto-inspection.

Gestion de la qualité

Le mot « qualité » n’étant pas défini dans les BPF, on peut se référer à la définition donnée par l’ISO (International Standard Organisation) : « Ensemble des propriétés et caractéristiques d’un produit ou service qui lui confère l’aptitude à satisfaire des besoins exprimés ou implicites. »

Dans l’esprit des directives européennes, il va de soi que lorsqu’on parle dans les BPF de la « qualité du médicament », il s’agit de la qualité à réaliser pour répondre aux besoins des malades, c’est-à-dire à la qualité décrite dans le dossier de demande d’AMM ( cf.p. 5). Cette description sert de référence pour la fabrication car elle a été établie en fonction des données scientifiques de l’étude des paramètres de la qualité pouvant intervenir dans l’efficacité, l’innocuité et la stabilité du médicament.

Dans le chapitre sur la gestion de la qualité, figure un rappel des concepts de base de la gestion de la qualité :

« L’assurance de la qualité est un large concept qui couvre tout ce qui peut, individuellement ou collectivement, influencer la qualité d’un produit. Elle représente l’ensemble des mesures prises pour s’assurer que les médicaments fabriqués sont de la qualité requise pour l’usage auquel ils sont destinés. L’assurance de la qualité comprend donc les bonnes pratiques de fabrication mais également d’autres éléments qui sortent du sujet de ce guide. »

Les bonnes pratiques de fabrication (BPF) constituent un des éléments de l’assurance de la qualité ; elles garantissent que les produits sont fabriqués et contrôlés de façon cohérente et selon les normes de qualité adaptées à leur emploi et requises par l’autorisation de mise sur le marché.

Le seul objectif des BPF est donc de reproduire la qualité du produit telle qu’elle est décrite dans le dossier d’AMM mais, en dehors de cette exigence des autorités, une entreprise pharmaceutique a d’autres préoccupations de qualité dont :

■ les aspects de la qualité du produit non décrits dans le dossier d’AMM ;

■ la qualité des services liés au produit ;

■ la qualité du management de l’entreprise ;

■ la qualité de vie dans l’entreprise ;

■ la qualité de l’environnement extérieur.

Pour ces autres aspects de la qualité, il existe des normes ISO dont surtout les normes ISO 9000 ( cf.p. 27). Plus récemment ont paru les normes ISO 14 000 pour la préservation de l’environnement extérieur.

Dans une entreprise, il est toujours important de préciser de quelle qualité on parle.

Le « contrôle de la qualité » des médicaments fait partie des BPF ; il concerne l’échantillonnage, les spécifications, le contrôle, ainsi que les procédures d’organisation, de documentation et de libération des lots qui garantissent que les analyses nécessaires et appropriées ont réellement été effectuées et que les matières premières, les articles de conditionnement et les produits ne sont pas libérés pour l’utilisation, la vente ou l’approvisionnement sans que leur qualité ait été jugée satisfaisante.

Après ces définitions figurent :

■ la liste des garanties que doit donner un système d’assurance de la qualité approprié à la fabrication des médicaments ;

■ la liste des exigences de base des BPF ;

■ la liste des exigences fondamentales du contrôle de la qualité.

Ces trois listes regroupent l’essentiel de ce qui est développé dans les autres chapitres :

Personnel

Dans un système d’assurance de la qualité, tout repose sur la compétence et la disponibilité du personnel.

Ceci suppose :

■ une répartition rigoureuse des responsabilités individuelles ;

■ une définition des tâches, qui ne doivent pas être excessives ;

■ une formation appropriée aux tâches attribuées ;

■ et enfin une motivation entretenue par l’information et la communication dans l’entreprise.

Répartition des tâches et des responsabilités

La définition des responsabilités est le point de départ de tout guide ou norme de gestion de la qualité. La direction générale doit définir sa politique en matière de qualité et s’engager à ce que cette politique soit comprise, mise en œuvre et entretenue à tous les niveaux de l’entreprise.

Un organigramme de l’entreprise fixant les positions hiérarchiques doit être établi. Les tâches spécifiques du personnel d’encadrement doivent être détaillées dans des fiches de fonctions.

Les BPF définissent des postes clés : pharmacien responsable, chef de département du production et chef du département de contrôle de la qualité.

Pour le personnel d’exécution, les tâches peuvent être définies par poste de travail.

Les possibilités de délégations de fonctions à des personnes compétentes doivent être précisées par écrit.

Ceci permet de savoir à tout moment qui dépend de qui, qui a autorité sur qui et, aussi, qui fait (ou a fait) quoi.

Tout ce qui concerne la répartition des responsabilités et la définition des tâches doit faire l’objet de documents écrits qui doivent être parfaitement compris par les intéressés et qui serviront de base pour les programmes de formation.

Formation

La formation du personnel, nécessaire pour la maîtrise de la qualité, est devenue une obligation légale.

En plus de la formation de base, théorique et pratique, appropriée à chaque poste, il est exigé que le personnel reçoive une formation sur le concept d’assurance de la qualité et sur les bonnes pratiques de fabrication.

Pour chacun, un plan de formation initiale puis continue doit être établi par écrit et l’efficacité pratique de cette formation doit être périodiquement évaluée. L’entreprise a toute liberté pour l’organisation de la formation de son personnel ; elle peut pour cela avoir recours soit à l’encadrement, qui a l’avantage de connaître exactement les besoins de chacun, soit à des spécialistes de la formation appartenant ou non à l’entreprise.

Une attention toute particulière doit être portée à la formation spéciale des personnes travaillant dans des zones à risque, pour les produits ou pour eux-mêmes. Un système de certification d’aptitude au travail en zone à risque est alors à envisager.

Pour ce qui est de l’ hygiène, les programmes de formation qui lui sont consacrés, doivent être adaptés aux exigences de prévention de chaque service : santé, habillage, comportements, etc.

En pharmacie, la responsabilité du système d’assurance de la qualité du médicament dans l’entreprise repose sur la compétence d’une « personne qualifiée », dont l’éventail des connaissances doit couvrir tout ce qui concerne le médicament ( cf.p. 6). Il va de soi que la formation initiale de cette personne doit comporter de bonnes bases de gestion de la qualité et qu’elle doit être complétée par une mise à jour de ses connaissances tout au long de sa vie professionnelle.

Motivation

Un individu ne fait bien et correctement que ce qui l’intéresse, d’où l’importance de tenir compte de ses motivations, de ses aptitudes et de ses goûts avant toute affectation à un poste donné.

L’information sur la vie de l’entreprise, sur le matériel et les produits qu’il manipule et sur la destinée des médicaments fabriqués, est indispensable pour entretenir la motivation du personnel, dont les erreurs peuvent être dues à un manque d’intérêt. C’est une donnée importante de la maîtrise de la qualité.

De toute façon, il faut être conscient du fait qu’un homme ne peut répéter indéfiniment les mêmes gestes sans faire d’erreurs et que le nombre de celles-ci augmente rapidement avec la fatigue. Il est préférable de faire faire par une machine tout ce qui est répétitif et d’affecter le personnel à des tâches plus valorisantes. Si cela n’est pas possible, il faut veiller à limiter les cadences et la durée de travail au même poste.