Il est impossible, en clinique psychiatrique, de mesurer directement les symptômes observés. De plus, les descriptions sémiologiques classiques, qui laissent une large place à la subjectivité, se prêtent mal à l’analyse comparée de plusieurs états, qu’il s’agisse de confronter les tableaux cliniques présentés par différents patients ou de suivre l’évolution d’un cas donné. À ce titre, l’approche descriptive et «a-théorique» adoptée dans les nouvelles classifications internationales (Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux de l’Association américaine de psychiatrie, Classification internationale des maladies de l’Organisation mondiale de la santé [OMS]) représente incontestablement un progrès. En proposant des critères précis pour chacune des catégories diagnostiques envisagées et en facilitant la reconnaissance des signes et des symptômes par leur description systématique, ces classifications apparaissent, de fait, comme des outils bien adaptés aux besoins de la recherche, permettant une fidélité diagnostique intercotateurs et la constitution de cohortes cohérentes de patients. Ces classifications n’ont cependant jamais fait l’objet d’études d’évaluation de leur fiabilité et de leur validité chez l’enfant et l’adolescent. Les catégories diagnostiques propres à l’enfance et à l’adolescence ont plusieurs fois été remaniées et leur validité demande encore à être confirmée. Pour les troubles communs à l’enfant et à l’adulte, ces classifications ne laissent que peu de place à la dimension développementale, les critères utilisés pour l’adulte étant considérés comme applicables à l’enfant et à l’adolescent. L’adéquation de ces critères à l’enfant et à l’adolescent reste cependant, là aussi, discutée [5, 8, 38]. Par ailleurs, pour certaines catégories diagnostiques, les critères retenus peuvent varier d’une classification à l’autre ou, au sein d’une même classification, en fonction de ses remaniements successifs, ce qui rend les comparaisons difficiles, voire impossibles, induisant, de fait, une rupture dans la continuité des travaux.

Quoi qu’il en soit, l’intérêt de ces classifications, basées sur des critères dits «opérationnels», est d’avoir permis l’élaboration d’entretiens diagnostiques standardisés dont le principe repose sur la nécessité d’avoir à sa disposition une méthode rigoureuse et reproductible permettant une appréciation, aussi précise et objective que possible, des manifestations psychiatriques. L’utilisation de ces instruments, dont il existe schématiquement deux types (structuré et semi-structuré), est aujourd’hui une nécessité dans tous les domaines de la psychiatrie, comme la psychopharmacologie, où une analyse clinique comparée s’avère indispensable. Bien que couramment utilisés à des âges aussi jeunes que 6-7 ans, ces instruments n’ont, en fait, fait l’objet que de très peu d’études examinant leur performance diagnostique chez l’enfant et l’adolescent. Ces études montrent cependant clairement que leur fiabilité est plutôt mauvaise pour les enfants âgés de 6 à 8 ans, plutôt moyenne pour les enfants âgés de 9 à 11 ans, et bonne uniquement à partir de l’âge de 12 ans. L’analyse des résultats de ces études montre notamment que le début, la durée, l’évolution et les fluctuations de la symptomatologie sont des notions difficilement obtenues par l’interrogatoire direct des enfants, en particulier chez les plus jeunes [30, 62, 63, 66]. De plus, ces instruments ne peuvent être utilisés que par des praticiens qualifiés et entraînés, la fiabilité des diagnostics obtenus dépendant aussi du niveau de formation clinique de l’évaluateur [26]. Par ailleurs, l’évaluation des troubles mentaux chez l’enfant et l’adolescent exige toujours que des renseignements soient recueillis auprès de sources multiples. Aussi existe-t-il systématiquement deux versions de ces instruments, l’une destinée à l’enfant lui-même, l’autre aux parents. Cette nécessité pose bien souvent le problème de la concordance des informations recueillies. Les études ayant comparé les informations obtenues à l’aide de ces instruments auprès de l’enfant et de ses parents montrent qu’en règle générale, les enfants rapportent beaucoup moins de symptômes que les parents, exception faite des troubles anxieux, pour lesquels les informations livrées par l’enfant lui-même sont souvent plus précises que celles données par les parents [62, 66].

Chez l’enfant et l’adolescent, il est rare d’observer un seul trouble mental isolé. Toutes les études épidémiologiques montrent que la majorité des enfants et des adolescents ayant un trouble mental vont aussi présenter, simultanément ou successivement, au moins un autre trouble mental associé [6, 38]. Dans le même ordre d’idée, il n’est pas rare qu’un enfant ou un adolescent ayant un trouble mental présente également une pathologie organique, la maladie physique apparaissant, dans de nombreuses études, comme une variable significativement associée aux troubles mentaux de l’enfant et de l’adolescent [20, 61, 74]. La question se pose donc de savoir si ces troubles associés constituent des paramètres permettant d’individualiser des sous-groupes cliniques particuliers et quelle peut être leur influence sur la réponse au traitement, en termes à la fois d’efficacité et de tolérance. Actuellement encore, le plus souvent, les protocoles utilisés dans les essais thérapeutiques ne permettent pas de répondre, de façon concluante, à ces questions:

La prise en compte des troubles associés dans l’analyse des résultats rend certes plus difficile la réalisation des essais thérapeutiques, en raison notamment de la nécessité, sur le plan statistique, de travailler sur de vastes échantillons de patients. Les quelques données disponibles, issues pour la plupart d’études en ouvert et de rapports de cas, suggèrent cependant qu’il s’agit là d’une voie de recherche importante si l’on veut optimiser la prescription des médicaments psychotropes chez l’enfant et l’adolescent. Ainsi, par exemple, si les antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ont aujourd’hui fait la preuve de leur efficacité dans le trouble obsessionnel-compulsif de l’enfant et de l’adolescent, quelques études suggèrent que la réponse aux ISRS pourrait être significativement moins bonne lorsque d’autres troubles mentaux (hyperactivité avec déficit de l’attention, tics, trouble oppositionnel avec provocation) s’associent au trouble obsessionnelcompulsif [12]. De même, l’efficacité du méthylphénidate dans le trouble hyperactivité avec déficit de l’attention semble-t-elle significativement moins bonne en cas de troubles anxieux associés [56]. Dans le même ordre d’idée, la plupart des auteurs s’accordent aussi pour dire que l’efficacité et surtout la tolérance des médicaments psychotropes apparaissent significativement moins bonnes chez les enfants et les adolescents présentant un retard mental et/ou des désordres cérébraux [2, 11]. Si les données actuellement disponibles en ce domaine sont essentiellement d’ordre empirique, on conçoit aisément l’intérêt de leur étude systématique.

L’absence de prise en compte, dans les essais thérapeutiques, des variables environnementales pose des problèmes de nature similaire. L’expérience clinique montre que les effets de la plupart des substances psychotropes sont en fait grandement influencés par l’état psychosociologique du sujet en situation. La personnalité d’un individu, son expérience passée de la substance ou d’une substance apparentée, ce qu’il pense de la substance, les effets qu’il en attend, les motifs qui sous-tendent son administration, le milieu où il évolue jouent un rôle extrêmement important et peuvent même, dans certains cas, masquer complètement la réaction pharmacologique typique à la substance ou s’y substituer. Ainsi, par exemple, les réactions paradoxales aux benzodiazépines, associant excitation, irritabilité, hostilité, agressivité, voire crises de rage et hallucinations, semblent-elles à la fois plus fréquentes chez l’enfant et chez les sujets impulsifs, mais aussi le plus souvent déclenchées par des situations de frustration sociale. Ces constatations ont donné naissance à une nouvelle discipline, l’écopharmacologie, encore peu développée, qui rend compte du fait qu’il n’est plus possible actuellement d’expliquer les effets d’une substance psychotrope sans référence au milieu ambiant, ce dernier pouvant modifier considérablement son efficacité biologique [9].

La plupart des essais thérapeutiques réalisés aujourd’hui chez l’enfant et l’adolescent portent sur des sujets âgés de 6 à 18 ans. Compte tenu des changements que connaissent les enfants et les adolescents au cours de leur développement dans les domaines biologique, cognitif, affectif et social, la question se pose de la validité d’inclure, dans un même essai, des sujets d’âges aussi différents.

Sur le plan pharmacocinétique, par exemple, si les paramètres chez l’adolescent se rapprochent de ceux observés chez l’adulte, ce n’est pas le cas chez l’enfant où la demi-vie des molécules est généralement plus courte du fait d’une plus grande activité du catabolisme hépatique et d’une filtration glomérulaire plus importante. Le volume de distribution, qui dépend du poids corporel, apparaît également, en règle générale, plus faible chez l’enfant. Schématiquement, on peut dire que plus l’enfant est petit, plus le volume de distribution est faible et plus la demi-vie des molécules est courte. Aussi peut-on s’interroger sur la validité des essais thérapeutiques portant sur des molécules prescrites à la même dose quel que soit l’âge du sujet, alors que chez l’enfant, les posologies devraient être ajustées, en toute logique, au poids corporel. Si ces particularités pharmacocinétiques peuvent avoir une incidence sur l’efficacité et la tolérance des médicaments psychotropes [50], selon la loi dite de la «valeur initiale», la réponse à une drogue psychotrope varie aussi considérablement en fonction de l’état du système nerveux central du sujet [9]. À ce titre, on peut penser que des différences sont aussi observées entre l’enfant, l’adolescent et l’adulte sur le plan pharmacodynamique. Les systèmes monoaminergiques, cible d’action de nombreux médicaments psychotropes, ne sont en effet matures qu’à la fin de l’adolescence. Ceci est notamment vrai pour le système noradrénergique. Ce facteur pourrait expliquer, au moins partiellement, l’inefficacité des antidépresseurs imipraminiques dans la dépression de l’enfant, et ce d’autant que chez l’enfant, la rapidité du métabolisme hépatique augmente le rapport entre les métabolites à cible noradrénergique et la molécule première. À l’inverse, il a été montré que la densité des récepteurs dopaminergiques D1 et D2 était plus importante chez l’enfant que chez l’adulte, suggérant une sensibilité plus grande de l’enfant aux effets des neuroleptiques conventionnels. Par ailleurs, l’équilibre hormonal, notamment pour les hormones sexuelles, est sensiblement différent chez l’enfant, l’adolescent et l’adulte, les modifications du milieu hormonal pouvant également influencer la neurotransmission cérébrale, bien que le mécanisme en jeu ne soit pas, à l’heure actuelle, clairement élucidé [17, 23, 57, 75]. Tout ceci montre bien que les données disponibles chez l’adulte ne sont pas toujours extrapolables à l’enfant et qu’un minimum d’informations concernant le sort des molécules chez l’enfant et l’adolescent devrait être recueilli avant la mise en route des essais thérapeutiques.

Par ailleurs, si les nouvelles classifications internationales ne laissent que peu de place à la dimension développementale, pour de nombreux auteurs, il n’apparaît pas réaliste de penser que la sémiologie psychiatrique puisse être identique chez des individus n’ayant ni le même âge, ni le même niveau de capacités cognitives, linguistiques, émotionnelles et sociales. De fait, de nombreux travaux montrent que pour la plupart des troubles mentaux, l’âge est une variable importante qui va conditionner, à la fois qualitativement et quantitativement, la symptomatologie observée. Schématiquement, si les tableaux cliniques retrouvés chez l’adolescent se rapprochent plus de ceux décrits chez l’adulte, il n’en est pas de même chez l’enfant où des différences notables sont en règle générale observées, portant aussi bien sur les caractéristiques principales des troubles considérés que sur leurs caractéristiques associées [7, 40, 60].

Au total, toutes ces données soulignent bien la nécessité, aujourd’hui, de tenir compte dans les essais thérapeutiques chez l’enfant et l’adolescent de l’âge, ou peutêtre plus précisément du niveau de développement. L’âge apparaît en effet, chez l’enfant et l’adolescent, comme une variable qui va influencer à la fois la phénoménologie clinique des troubles mentaux et leur réponse aux traitements psychotropes, la puberté semblant représenter un repère chronologique important dans l’évolution de ces variations [7]. De fait, les quelques études ayant pris en compte l’âge dans l’analyse de leurs résultats montrent qu’il existe certainement des différences dans l’efficacité et la tolérance des médicaments psychotropes entre les enfants et les adolescents. Il est difficile cependant, comme le remarque Leeder [51], de savoir si ces différences résultent des particularités pharmacologiques observées chez l’enfant et l’adolescent en raison des processus de maturation, ou si elles sont la conséquence des variations développementales observées à cet âge de la vie dans l’expression clinique des troubles mentaux.

L’évaluation de l’efficacité d’un traitement psychotrope repose sur des critères uniquement cliniques. Par ailleurs, cette évaluation ne doit tenir compte que des symptômes sur lesquels le traitement est censé agir, et non de la dimension psychosociale et relationnelle des troubles. Avoir à sa disposition une méthode rigoureuse et reproductible permettant une appréciation aussi précise et objective que possible des symptômes psychiatriques et de leurs modifications produites sous l’effet d’un traitement apparaît donc comme une nécessité en matière d’essais thérapeutiques. C’est le principe même des échelles d’évaluation, dont l’intérêt essentiel réside dans l’obtention d’une information standardisée, quantifiée et facile à traiter sur le plan statistique, et qui offrent l’avantage dans ce domaine de permettre une appréciation plus sensible et analytique qu’une évaluation clinique globale. On peut d’ailleurs remarquer, comme le soulignait déjà Pichot [55], que les premiers instruments de ce type sont sensiblement contemporains de l’emploi des drogues psychotropes et que leur élaboration a été indiscutablement stimulée par la nécessité d’un contrôle précis de leurs effets thérapeutiques.

Par définition, les échelles d’autoévaluation, s’adressant directement au sujet, permettent d’éviter les distorsions possibles dues à l’interprétation d’un intermédiaire. Leur utilisation chez l’enfant et l’adolescent pose cependant un certain nombre de problèmes. On peut se demander en effet si un enfant est capable d’introspection. Peut-il répondre aux questions de façon précise, peut-il exprimer clairement ce qu’il ressent? Si l’on considère le développement cognitif de l’enfant selon Piaget [37], on peut supposer qu’il en est capable à partir de l’âge de 7 ans, s’il a un développement intellectuel normal. Toutefois, des études ont constaté que l’on retrouve, par exemple, à l’aide de ces instruments, plus de traits dépressifs dans une population d’écoliers au fur et à mesure qu’ils grandissent [54]. Cela correspond-il à une réalité clinique ou à de meilleures possibilités d’introspection? Par ailleurs, sur un plan pratique, il faut que les enfants sachent lire et écrire, et qu’ils comprennent les termes utilisés. Enfin, les échelles d’autoévaluation ne permettent pas de corriger les distorsions dues à une mauvaise interprétation des questions par le patient ou à son désir de paraître différent et de masquer la réalité, ce qui, à cet âge de la vie, peut s’avérer fréquent. Pour toutes ces raisons et bien qu’il soit parfois utilisé chez des enfants âgés de 6 ou 7 ans, l’emploi de ce type d’instrument n’est préconisé, en règle générale, qu’à partir de l’âge de 8 ou 9 ans. En fait, la capacité à percevoir et à exprimer un changement variant fortement d’un enfant à l’autre, il est le plus souvent fait appel à des méthodes d’observation des conduites et des comportements plus globales et moins spécifiques, au détriment des sentiments et du vécu de l’enfant. À l’âge préscolaire et chez les enfants présentant un déficit intellectuel, seules des échelles d’évaluation par évaluateur externe peuvent être utilisées en se basant sur le comportement.

Avec les échelles d’évaluation par évaluateur externe, les notes attribuées aux patients dépendent en partie de l’évaluateur. Aussi ces échelles doivent-elles comporter un mode d’emploi et des instructions détaillées permettant de les remplir dans des conditions standardisées. Lorsque ces échelles sont destinées aux cliniciens, il est également recommandé de soumettre ceux-ci à un entraînement préalable approprié. De même est-il souhaitable, ce qui en pratique est rarement fait, qu’à chaque examen les patients soient notés indépendamment par deux évaluateurs, l’ensemble de ces mesures permettant de réduire l’impact des «erreurs personnelles» sur la notation. Mais chez l’enfant et l’adolescent, par nécessité, les échelles d’évaluation par évaluateur externe concernent aussi d’autres personnes, comme les parents et les enseignants. Dans ces cas, il est clair que la notation va dépendre non seulement de la symptomatologie présentée par l’enfant mais aussi d’autres facteurs, tenant à la fois à l’évaluateur et à la qualité de ses interactions avec l’enfant. Ces facteurs environnementaux étant susceptibles d’évoluer dans le temps, leur impact sur l’appréciation des modifications de la symptomatologie de l’enfant peut s’avérer non négligeable.

Les échelles d’autoévaluation et les échelles d’évaluation par évaluateur externe concernent des symptômes identiques seulement pour autant que les patients les ressentent et peuvent les exprimer par le langage. Ce qui n’est pas éprouvé par le patient, mais peut être observé par une personne extérieure, n’est enregistrable que par les échelles d’évaluation par évaluateur externe. Autrement dit, les échelles d’évaluation par évaluateur externe couvrent toute la fraction de la symptomatologie explorée par les échelles d’autoévaluation, plus ce que celles-ci sont incapables d’appréhender. Aussi est-il recommandé, en pratique, d’utiliser à la fois des échelles d’autoévaluation et des échelles d’évaluation par évaluateur externe, et ce d’autant que même là où leurs domaines se recouvrent, la nature de l’information obtenue n’est jamais strictement identique. Chez l’enfant et l’adolescent, cela apparaît comme une impérative nécessité dans la mesure où l’évaluation de la symptomatologie exige toujours que des renseignements soient recueillis auprès de différentes sources (enfant lui-même, parents, enseignants, médecin) et dans différentes situations (domicile, école, hôpital). Mais cela pose aussi, comme pour les entretiens diagnostiques standardisés, le problème de la concordance des informations recueillies.

Enfin, la question se pose du choix des critères de réponse au traitement. Comment, à partir des informations recueillies à l’aide de ces instruments, définir les critères permettant d’affirmer l’efficacité d’un traitement? Doit-on se baser sur l’amélioration moyenne des scores obtenus? Doit-on définir, au préalable, un pourcentage d’amélioration attendue? Doit-on retenir une note seuil permettant de différencier les patients «guéris» ou en rémission complète des patients présentant toujours des symptômes?

Ces difficultés liées à l’évaluation des modifications induites sous l’effet d’un traitement chez l’enfant et l’adolescent sont parfaitement illustrées par les résultats de la méta-analyse qu’ont récemment réalisée Jureidini et al. [39] concernant l’efficacité des antidépresseurs ISRS dans les troubles dépressifs de l’enfant et de l’adolescent. Cette méta-analyse a porté sur cinq études contrôlées ISRS contre placebo publiées. Sur les 42 mesures recensées dans ces études, seules 14 montrent une différence, modeste mais significative, en faveur des ISRS. De plus, ces 14 mesures émanent toutes des évaluateurs cliniciens, aucune différence n’étant retrouvée sur les mesures rapportées directement par les enfants et les adolescents ou leurs parents. Aussi, l’hypothèse d’un biais possible dans l’évaluation de la réponse au traitement est-elle évoquée par les auteurs, les évaluateurs cliniciens étant susceptibles de repérer facilement les patients sous ISRS en raison de la spécificité de leurs effets secondaires. Par ailleurs, sur la base des critères principaux de réponse au traitement retenus dans ces études, seules deux études apparaissaient en faveur d’une efficacité significativement supérieure des ISRS. Concernant ce dernier point, les deux études d’Emslie et al. [31, 32] portant sur la fluoxétine sont exemplaires des problèmes soulevés par le choix des critères de réponse au traitement. Dans la première étude, une amélioration significativement plus importante de la symptomatologie dépressive, mesurée à l’aide de la Children’s Depression Rating Scale-Revised (CDRS-R), était observée chez les patients sous fluoxétine, 56% des patients sous fluoxétine contre 33% des patients sous placebo étant par ailleurs jugés «nettement» ou «très nettement» améliorés à l’échelle d’impression clinique globale (CGI), la différence entre les deux groupes apparaissant ici aussi significative. Cependant, une analyse complémentaire des résultats montrait qu’à la fin de l’étude, de nombreux patients présentaient encore des symptômes dépressifs, seuls 31% des patients du groupe fluoxétine contre 23% des patients du groupe placebo pouvant être considérés, à la CDRS-R, en rémission complète, la différence entre les deux groupes apparaissant, cette fois, non significative [32]. De même, dans la seconde étude, aucune différence significative n’était observée entre le groupe fluoxétine et le groupe placebo sur le critère principal de réponse au traitement retenu (patient défini comme «répondeur» si diminution des scores à la CDRS-R ≥ 30%). En revanche, la diminution des scores à la CDRS-R était retrouvée, en moyenne, significativement plus importante dans le groupe fluoxétine, le pourcentage de patients considérés comme «répondeurs» à la CGI apparaissant aussi significativement supérieur dans le groupe fluoxétine [31]. Ces résultats contradictoires illustrent bien l’importance du choix des critères de réponse au traitement et les difficultés qui peuvent en découler pour définir l’efficacité ou l’absence d’efficacité du médicament étudié.

L’évolution constante que connaissent les enfants et les adolescents sur les plans biologique, psychologique et social entraîne chez eux des difficultés spécifiques et leur fournit des modalités d’expression particulières, variables dans le temps. Chez l’enfant et l’adolescent, les conduites et les comportements évoluent et s’organisent progressivement dans un contexte de maturation générale intimement lié à la vie affective et relationnelle. C’est dire que les symptômes psychiatriques, leur expression clinique et leur évolution, comme en général les attitudes et les comportements à cet âge de la vie, sont tributaires de tous les facteurs qui influencent la maturation et le développement. Ainsi ces symptômes vont-ils aussi varier en fonction des interactions permanentes entre l’enfant et ses environnements.

Pour toutes ces raisons, l’évaluation du changement produit sous l’effet d’un traitement, en particulier dans les essais à long terme, ne peut, chez l’enfant et l’adolescent, s’appuyer sur la seule notion d’état antérieur, mais devrait faire référence au développement du sujet. L’idéal, dans un essai thérapeutique portant sur des enfants et des adolescents, serait de disposer d’un seul et même instrument d’évaluation adapté pour tous les âges, de la petite enfance à la fin de l’adolescence. En pratique, la construction d’un tel instrument apparaît difficile, et la plupart des instruments d’évaluation utilisés chez l’enfant et l’adolescent s’adressent à des sujets d’une tranche d’âge relativement étroite et bien déterminée. Aussi est-on amené à employer des instruments validés dans une certaine tranche d’âge chez des enfants plus jeunes et/ou plus âgés, ce qui pose le problème de la fiabilité des informations recueillies. Dans le même ordre d’idée, se pose la question de l’évaluation du rôle des conditions environnementales dans les fluctuations de la symptomatologie et son évolution. La prise en charge d’un enfant entraîne toujours des changements chez les personnes qui s’en occupent (parents, enseignants, éducateurs). Comment dès lors différencier l’effet du traitement médicamenteux des modifications induites par les changements intervenus dans l’environnement de l’enfant? Certes, comme l’ont montré Kodlin et Thompson [45], l’approche longitudinale prospective, utilisée dans les essais thérapeutiques, est la seule méthode capable de répondre aux objectifs d’une étude requérant la mesure du changement d’une dimension psychologique à travers le temps chez un même individu. C’est la seule méthode capable d’éclairer l’effet de certaines conditions qui prévalent à un moment donné sur l’évolution ultérieure du sujet. Elle n’empêche cependant pas le risque de réduire les changements intervenus dans l’environnement du sujet à des réalités individuelles.

Ce qui est vrai pour l’évaluation de l’efficacité l’est aussi pour l’évaluation des effets secondaires et de la tolérance du traitement. Les normes de nombreux paramètres physiologiques et biologiques varient, chez l’enfant et l’adolescent, en fonction de l’âge. C’est dire la nécessité qu’il y a de tenir compte de ces variations, non seulement dans la définition des critères d’inclusion et d’exclusion mais aussi dans l’évaluation de l’effet du traitement médicamenteux sur ces paramètres. L’évaluation de l’effet d’un traitement médicamenteux sur le poids corporel ne peut reposer, par exemple, sur la simple comparaison des valeurs enregistrées en début et en fin de traitement. Cette évaluation n’a de sens, en particulier dans les essais à long terme, que s’il est fait référence à la notion de gain de poids attendu. Dans le même ordre d’idée, on sait, à travers l’étude du développement, que les modalités d’expression d’un malaise psychologique ou d’une tension psychique chez l’enfant varient en fonction de l’âge et de son niveau de développement. En règle générale, plus l’enfant est jeune, plus son mode d’expression d’une tension psychique et de réponse à cette tension passe par le corps. Mais chaque enfant possède aussi son rythme propre de développement. Comment dès lors différencier certains symptômes directement liés à l’effet pharmacologique du traitement des manifestations fonctionnelles pouvant se rapporter à une mauvaise tolérance psychologique de ce traitement? Le nombre de «sorties d’essai» dans les essais thérapeutiques chez l’enfant et l’adolescent est en règle générale important, aussi bien chez les sujets recevant le principe actif que chez les sujets sous placebo. À titre d’exemple, ce nombre varie, dans les essais sur les antidépresseurs ISRS dans la dépression de l’enfant, de 17 à 32% chez les sujets sous ISRS et de 17 à 46% chez les sujets sous placebo, pour des périodes d’essai allant de 8 à 10 semaines [39]. De même, les taux de défaut de compliance au traitement apparaissent élevés et très variables, allant de 20 à 70%. Si l’absence d’efficacité et les effets indésirables du traitement peuvent rendre compte, en partie, de ces chiffres, leur disparité d’une étude à l’autre et la fréquence des effets secondaires observés sous placebo laissent penser que d’autres facteurs interviennent aussi. La tolérance psychologique à un traitement médicamenteux diffère notablement d’un enfant à l’autre. Cette tolérance, déterminante pour la qualité de l’observance, peut être liée à l’enfant lui-même (attente et perception du traitement par l’enfant, degré de suggestibilité de l’enfant, capacités de l’enfant à verbaliser ses impressions désagréables), mais aussi au médicament (inadaptation des présentations galéniques) et à l’attitude des parents vis-à-vis du traitement (craintes des familles à propos des psychotropes et de leurs effets secondaires, capacités d’adaptation aux changements). Comme pour l’évaluation de l’efficacité, il apparaît difficile, sinon impossible, chez l’enfant et l’adolescent, de ne pas tenir compte des conditions environnementales dans l’évaluation de la tolérance et des effets secondaires d’un traitement.

L’importance de l’effet placebo est un phénomène fréquemment évoqué chez l’enfant et l’adolescent. Si cet effet impose désormais la réalisation d’une période de «wash-out» avant l’inclusion des sujets dans tout essai thérapeutique, très peu d’études se sont intéressées aux facteurs pouvant en rendre compte [68].

L’effet placebo apparaît en fait très variable selon les pathologies: il est de l’ordre de 20 à 30% dans le trouble hyperactivité avec déficit de l’attention, et peut atteindre jusqu’à 50 à 60% dans les troubles émotionnels (anxieux et dépressifs). Plusieurs hypothèses ont été évoquées pour expliquer ces différences: difficultés diagnostiques inhérentes aux troubles émotionnels (inclusion, par exemple, dans les études sur la dépression, de sujets présentant un trouble de l’adaptation qui, par définition, s’améliore spontanément avec la disparition du facteur de stress l’ayant engendré), fluctuations spontanées de la symptomatologie dans le temps observées dans les troubles émotionnels, diversité des facteurs étiopathogéniques en cause dans ces troubles (le poids des facteurs génétiques et biologiques par rapport aux facteurs environnementaux apparaissant plus important dans le trouble hyperactivité avec déficit de l’attention que dans les troubles émotionnels), diversité des profils évolutifs (importance des taux de rémission spontanée observés à court terme dans les troubles émotionnels). Deux études portant sur la dépression de l’enfant et de l’adolescent apportent, à ce sujet, des informations intéressantes. L’étude, déjà ancienne, réalisée par Puig-Antich et al. [58] avec l’imipramine est une des rares à s’être interrogées sur la nature de l’effet placebo dans les essais thérapeutiques chez l’enfant et l’adolescent. Dans cette étude, aucune différence significative n’est retrouvée entre l’imipramine et le placebo, le taux de réponse dans les deux groupes étant de l’ordre de 50%. Avec le temps, les auteurs notent cependant que l’effet placebo a tendance à diminuer et que le taux de rechute est supérieur chez les placebo-répondeurs, suggérant que cet effet pourrait être lié, au moins en partie, aux fluctuations spontanées de la symptomatologie et/ou à l’impact psychologique direct et immédiat que peuvent revêtir les consultations sur la symptomatologie dépressive chez l’enfant. La seconde étude est l’étude princeps d’Emslie et al.[32] réalisée avec la fluoxétine. Cette étude est la première à avoir démontré l’efficacité d’un antidépresseur dans la dépression de l’enfant et de l’adolescent, avec un taux de réponse au placebo sur le critère principal d’évaluation (33%) nettement inférieur à ceux habituellement retrouvés. Par rapport aux études antérieures, cette étude se distingue par l’originalité de son protocole de sélection des sujets qui comprenait quatre visites d’évaluation (avec, à chaque fois, la nécessité d’obtenir une concordance entre les informations recueillies auprès de l’enfant lui-même et de ses parents) sur une période de 3 semaines (dont une, la dernière, sous placebo). Ce faisant, sur les 256 sujets initialement évalués, seuls 96 furent en définitive inclus dans la phase d’essai. On peut penser que ce protocole de sélection a permis aux auteurs de ne retenir que les sujets présentant d’authentiques troubles dépressifs majeurs, dont la nature était peut-être aussi d’ordre plutôt endogène.

Si l’effet placebo est rarement étudié avec soin dans les essais thérapeutiques chez l’enfant et l’adolescent, ces quelques données montrent bien l’intérêt qu’il y aurait à s’intéresser, plus qu’on ne l’a fait jusqu’à présent, aux caractéristiques des placeborépondeurs. Sur le plan de la recherche, cela permettrait certainement, comme le montre l’étude d’Emslie et al.[32], d’optimiser les procédures d’inclusion et d’évaluation. En pratique, cela pourrait permettre aussi de mieux définir les sujets les plus à même de bénéficier d’un traitement médicamenteux.

La mise sur le marché d’un nouveau médicament ne peut s’envisager, du point de vue des autorités réglementaires comme d’un point de vue éthique, que si l’efficacité et la bonne tolérance de ce médicament dans l’indication proposée ont été démontrées. Pour ce faire, le recours aux essais dits en double insu contre placebo apparaît nécessaire et suffisant. Cependant, en raison des contraintes d’ordre méthodologique, éthique et de faisabilité qui leur sont inhérentes, les données fournies par ces essais apparaissent aussi très réductrices et parcellaires [16].

Portant sur des populations strictement sélectionnées (ces populations devant être les plus homogènes et les moins à risque possibles), d’une durée généralement courte, ces essais ne reflètent pas ce que peuvent être les prescriptions en pratique clinique courante, et la généralisation de leurs résultats à l’ensemble des enfants et des adolescents susceptibles de recevoir le médicament concerné est impossible. En effet, si tous les individus classés dans une même catégorie diagnostique présentent, au moins par définition, les caractéristiques principales de cette catégorie, l’expérience clinique montre qu’ils peuvent aussi différer sur de nombreux autres points fondamentaux (troubles comorbides, profils tempéramentaux, antécédents familiaux, conditions de vie), dont l’influence sur la réponse au traitement ne peut être appréhendée dans ces essais. Aussi très peu de données sont-elles actuellement disponibles qui permettraient de préciser la nature des facteurs susceptibles d’influer sur l’efficacité du traitement et/ou de favoriser la survenue d’événements indésirables. Le nombre de sujets inclus dans ces essais et leur durée sont aussi, en règle générale, insuffisants pour détecter le risque de survenue d’événements indésirables rares ou d’apparition retardée. Enfin, ces essais n’apportent aucune indication ni sur la durée nécessaire du traitement, ni sur l’efficacité et la tolérance à long terme des médicaments (notamment sur les plans métabolique et cognitif), questions qui revêtent, chez l’enfant et l’adolescent, une importance toute particulière compte tenu des conséquences que cela peut avoir sur leur développement (si des extensions en ouvert des essais en double insu contre placebo sont de plus en plus fréquemment réalisées, ces études partagent avec les essais contre placebo les mêmes limites, dans la mesure où elles portent sur les mêmes populations).

Réalisés dans des conditions expérimentales «extrêmes», les essais en double insu contre placebo ne peuvent refléter toutes les réalités de la pratique clinique quotidienne. Les différentes publications suscitées par la controverse passionnelle et surmédiatisée qui a marqué l’année 2004 concernant l’efficacité et la tolérance des antidépresseurs ISRS chez l’enfant et l’adolescent l’ont, à ce titre, bien démontré [12, 13].