3. Les opérations pharmaceutiques
I. Dessiccation
II. Pulvérisation des solides
III. Mélange
IV. Dissolution
V. Filtration
VI. Distillation
VII. Stérilisation
Les substances actives et les excipients sont donc obtenus suivant des procédés validés et bien documentés : les matières premières subissent une série de transformations de façon à obtenir au final des matières de qualité pharmaceutique (tableau 3.I). Ces transformations sont appelées opérations pharmaceutiques et elles s’effectuent au moyen d’appareils standardisés. Ces opérations sont choisies en fonction à la fois des caractéristiques des matières premières à traiter et des matières pharmaceutiques à obtenir. On distingue principalement la dessiccation, la pulvérisation, le mélange, la dissolution, la filtration, la distillation et la stérilisation. Ces opérations pharmaceutiques peuvent également constituer des étapes indispensables de la fabrication des formes galéniques.
| Substance active | Type de fabrication | Méthode d’obtention | Principales caractéristiques de la substance active |
|---|---|---|---|
| Morphine | Origine végétale : exsudât de la capsule de pavot | Séchage Extraction en milieu hydro-alcoolique Séparation des autres opiacés par précipitation sélective Purification | PM : 285,3 g mol-1 T° de fusion : 195–200 °C |
| insuline | Biotechnologie | Biosynthèse : gène codant introduit dans des micro-organismes, sécrétion d’insuline dans le milieu de culture Purification par filtration et ultrafiltration Précipitation et resolubilisation | Deux chaînes reliées par un pont disulfure Chaîne A de 21 acides aminés Chaîne B de 30 acides aminés |
| Paracétamol | Synthèse chimique | Acylation du paraaminophénol par de l’anhydride acétique Séparation du paracétamol et de l’acide acétique formés | PM : 151,2 g mol-1 T° de fusion : 169–170 °C Insoluble dans l’eau froide Plus soluble dans l’eau chaude Soluble dans l’alcool, l’acétone |
Par exemple, pour préparer une forme pharmaceutique, comme une solution de chlorure de sodium, destinée à la voie parentérale, il faut :
• préparer l’excipient, l’eau pour préparation injectable, par distillation ;
• dissoudre la substance active, le chlorure de sodium, dans l’eau pour préparation injectable (dissolution complète) ;
• filtrer la solution obtenue (filtration) ;
• répartir cette solution filtrée en ampoules et les stériliser pour détruire tous les germes qu’elles peuvent contenir (stérilisation).
Les opérations pharmaceutiques utilisées pour la préparation de ces matières premières ou de ces formes galéniques seront contrôlées en cours de réalisation ou à la fin ; quelquefois, ce contrôle se confond avec celui de la forme obtenue.
I. Dessiccation
A. Définition
La dessiccation (ou séchage) a pour but d’enlever totalement ou partiellement l’eau contenue dans un produit solide. Plus généralement, cette opération permet d’éliminer toute substance volatile présente dans un corps non volatil.
B. Intérêt et principe
L’eau est un des principaux facteurs d’altération des produits, car elle peut favoriser :
• le développement de micro-organismes ;
• leur dégradation par réactions enzymatiques.
Dessécher une substance, c’est donc assurer sa conservation.
En partant d’une solution (solvant + substance solide dissoute), par évaporation du solvant, on effectue une concentration de cette solution,en poursuivant cette opération jusqu’au bout, le solvant est totalement éliminé et il reste seulement le produit sec (au contraire de la distillation, où le solvant est recueilli, voir § « Distillation »p. 66).
m = k S (Pm − p)/p
m = masse d’eau en grammes, évaporée par unité de temps.
k = coefficient dépendant du produit à sécher (nature, porosité, etc.).
S = surface d’évaporation.
Pm = tension de vapeur saturante pour la température considérée.
P = pression partielle de la vapeur d’eau au niveau de l’air ambiant.
P = pression ambiante.
Ainsi, pour augmenter la vitesse d’évaporation, il faut :
• augmenter S (étaler les produits) ;
• augmenter la température car Pm croît avec la température ;
• diminuer p (donc éliminer la vapeur formée par une ventilation) ;
• diminuer P (en faisant un vide partiel).
Toutefois, cette vitesse doit être contrôlée lors du séchage de produits fragiles car si la vitesse est trop rapide il y a un risque de formation d’une croûte solide à la surface du produit (« croûtage »).
C. Méthodes et appareils
1. Séchage à l’air libre
Il s’effectue dans des hangars bien aérés. Les substances à sécher sont déposées en couches peu épaisses sur des claies. Ce procédé est long et risque d’entraîner une dégradation (hydrolyse…) et une pollution des produits (insectes…). Il ne convient que pour des drogues végétales dont les substances actives sont peu fragiles.
2. Séchage par air chaud
Ce procédé est beaucoup plus employé. Il est réalisé dans des séchoirs qui peuvent être de deux types.
a. Séchoirs à fonctionnement discontinu
Ces séchoirs, encore appelés étuves, reçoivent sur des plateaux un chargement fixe de produits à dessécher. Ce sont des enceintes fermées, de tailles très variables selon leurs destinations (officines, laboratoires de recherche et industries). De l’air chaud et sec est brassé, puis cet air se charge d’humidité avant d’être évacué (fig. 3.1).
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| Fig. 3.1 |
Dans l’industrie, pour un séchage plus efficace, des séchoirs à lit d’air fluidisé (technique de la fluidisation) sont préférés. De l’air chaud et sec entre dans le fond d’une cuve et passe à travers une grille finement perforée avant d’entrer en contact avec la substance à dessécher. Cet air provoque un brassage du produit humide à sécher et permet une dessiccation très rapide. L’air humide est évacué par la partie haute de l’appareil (fig. 3.2 et 3.3). Les lits d’air fluidisé sont particulièrement adaptés pour sécher des poudres ou des formes galéniques solides tels des granulés ou des microsphères.
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| Fig. 3.2 Schéma d’un séchoir à lit d’air fluidisé. 1. Arrivée d’air chaud et sec. 2. Substance à dessécher. 3. Sortie d’air chaud et humide. |
b. Séchoirs à fonctionnement continu ou séchoirs à contre-courant
Séchoirs à bandes
Les substances à dessécher sont amenées en continu et transportées, en couches minces, sur une bande qui se déplace à une vitesse choisie. En sens inverse, un courant d’air chaud est pulsé et assure une dessiccation régulière et progressive. Ces séchoirs permettent d’avoir des rendements importants, et sont donc intéressants en milieu industriel pour la dessiccation des plantes (fig. 3.4).
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| Fig. 3.4 |
3. Séchage sous vide
En opérant sous une pression réduite, on abaisse le point d’ébullition d’un liquide, autrement dit, la chaleur latente de vaporisation est diminuée, ce qui permet de faire évaporer une substance en apportant moins de calories qu’à la pression atmosphérique. C’est un procédé utilisé en pharmacie pour les produits susceptibles de s’altérer à la chaleur et au contact de l’air. Les appareils utilisés sont des étuves ou armoires hermétiques, dans lesquelles on peut faire le vide.
Un autre procédé de dessiccation, la lyophilisation, qui sera vue dans un autre paragraphe (p. 35), utilise en partie le principe du séchage sous vide.
4. Séchage en couche mince sur cylindres
Les séchoirs à cylindres sont constitués d’un ou de deux cylindres qui trempent dans le liquide à dessécher. Ils sont chauffés intérieurement à des températures réglables. La rotation entraîne, par adhérence, un film liquide qui se dessèche au cours du cycle. Cette technique est utilisée pour l’obtention du lait en poudre par exemple (fig. 3.5).
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| Fig. 3.5 |
5. Séchage par nébulisation
La nébulisation (souvent appelée improprement atomisation) consiste à disperser la substance à dessécher en un brouillard de très fines gouttelettes, au sein d’un courant d’air très chaud (150 °C par exemple), qui les transforme, instantanément, en une poudre desséchée. Les appareils permettant cette dessiccation par dispersion sont appelés nébuli- seurs (ou atomiseurs, terme incorrect). Ils produisent des nébulisats. Ils se composent :
• d’un système de dispersion du liquide ;
• d’une chambre de séchage ;
La nébulisation présente un intérêt certain dans le domaine pharmaceutique. En effet, la dessiccation des gouttelettes est instantanée. Dans ces conditions, le liquide n’a pas le temps d’atteindre la température de l’air chaud. Ainsi, un liquide introduit à une température de 20 °C et pulvérisé dans une enceinte où l’air est à 150 °C donne à la sortie de l’appareil un nébulisat qui n’atteint pas 60 °C. Ce procédé permet donc la dessiccation de substances fragiles, sensibles à la chaleur, à l’oxydation et à l’hydrolyse. Il est très utilisé dans l’industrie alimentaire (café, lait ) et en pharmacie (laits pour nourrissons, extraits de plantes, extraits d’organes, préparation de certains excipients). Les nébulisats se présentent sous forme de poudres très légères à grains sphériques creux ou non, plus ou moins poreux qui se remettent facilement en solution.
6. Lyophilisation2 ou cryodessiccation
Substances médicamenteuses fragiles : plasma humain, produits de fractionnement du sang, sérums et extraits d’organes (opothérapie), antigènes, enzymes extraits de plantes, antibiotiques.
Conservation de substances vivantes (micro-organismes, tissus), certains vaccins (BCG), ferments lactiques, souches bactériennes, fragments de peau, os, cornée.
Produits alimentaires : malgré un prix de revient assez élevé, c’est une technique qui se développe aussi de façon importante (café, légumes, potages).
a. Principe de la méthode
Cette méthode consiste à congeler les préparations à dessécher, puis à effectuer une sublimation de la glace obtenue, c’est-à-dire une transformation de cette glace directement en vapeur d’eau, éliminée au fur et à mesure de sa formation.
Pour comprendre ce phénomène de sublimation, il suffit de se reporter au diagramme de changement d’état de l’eau (fig. 3.7) qui montre les relations entre la pression ambiante et la température permettant de définir l’état physique de l’eau (solide, liquide ou gazeux). Ainsi, à la pression normale (760 mmHg) au-dessous de 0 °C, l’eau est sous forme solide (glace). Au-dessus, elle est sous forme liquide jusqu’à 100 °C, température à laquelle elle passe sous forme de vapeur. Pour une pression de 4,58 mmHg, à 0,0076 °C, les trois phases sont à l’équilibre, il s’agit du point triple.
b. Réalisation d’une lyophilisation
Première étape : la congélation
Un lyophilisateur comprend deux enceintes reliées entre elles (fig. 3.8 et 3.9). L’enceinte A (chambre de sublimation ou évaporateur) est refroidie à une température qui permet la congélation du produit à dessécher, par exemple – 40 °C. Lors de sa transformation en glace, l’eau augmente de volume et risque de dilacérer plus ou moins les tissus qui la contiennent. Pour limiter au mieux cette altération, la congélation doit être rapide pour que la glace formée se présente sous forme de petits cristaux et non de gros cristaux.
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| Fig. 3.8 |
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| Fig. 3.9 |
Troisième étape : la condensation
Dans l’enceinte B (condenseur), le système réfrigérant du lyophilisateur permet d’être à une température inférieure, par exemple – 50 °C. Cet abaissement de température permet à la tension de vapeur « saturante », obtenue en A, d’être diminuée en B.
Ce déséquilibre permet le déplacement de la vapeur de A vers B, le vide favorisant de façon considérable ce déplacement. La vapeur formée en A est donc refroidie en B, elle se recongèle au contact des surfaces du condenseur qui sert de « piège à vapeur ».
Les différents paramètres sont enregistrés grâce à des appareils de contrôle, tout au long du cycle de lyophilisation qui peut durer plusieurs jours. À l’issue de cette opération, on obtient un produit lyophilisé très avide d’eau.
7. Séchage par infrarouges
Le rayonnement infrarouge est utilisé en milieu industriel pour la dessiccation de certains extraits comme les produits opothérapiques (extraits de glandes d’animaux). Dans la gamme des rayonnements infrarouges, on utilise ceux qui ont des longueurs d’onde voisines de 1,2 μm (fig. 3.10), car ils sont le plus efficace (bon pouvoir calorifique pour une bonne pénétration au sein de la substance à sécher).
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| Fig. 3.10 |
8. Séchage par hyperfréquence (ou micro-ondes)
Dans la zone des infrarouges et des hautes fréquences (ou microondes) l’action thermique est prépondérante.
Quelques bandes étroites de fréquences réservées aux applications industrielles, scientifiques et médicales peuvent être utilisées pour la dessiccation et en particulier, la fréquence 50 MHz. Les micro-ondes ainsi produites traversent l’air, le verre, la porcelaine. Elles sont réfléchies par les parois métalliques et sont absorbées par les substances à constante diélectrique élevée (eau et produits qui en contiennent). À ce stade, l’énergie électromagnétique apportée par les micro-ondes entraîne la rotation des molécules sur elles-mêmes à très grande vitesse ; le frottement ainsi créé assure la production de chaleur.
Ces dernières années, l’usage des micro-ondes s’est surtout développé dans le domaine alimentaire :
• décongélation, réchauffage des aliments, cuisson ;
• séchage industriel des produits alimentaires.
Ce type de séchage peut être utilisé dans l’industrie pharmaceutique pour permettre une dessiccation en continu de granulés ou d’extraits végétaux par exemple.
9. Dessiccation grâce à des produits chimiques (déshydratants)
Le plus souvent, cette dessiccation s’effectue dans des récipients ou petits appareils sous vide, à la température ambiante. Les déshydratants sont des corps chimiques avides d’eau : ils abaissent la tension de vapeur d’eau dans l’enceinte utilisée et favorisent donc la dessiccation.
Pour réaliser des salles à l’humidité contrôlée, on utilise le chlorure de calcium qui fixe l’eau de l’atmosphère selon la réaction :
CaCl 2 + H 2O → CaCl 2, H 2O
L’eau ainsi retenue sous forme d’eau de cristallisation est éliminée par simple chauffage.
II. Pulvérisation des solides
Après la dessiccation, la pulvérisation est une étape pratiquement obligatoire pour utiliser une substance active, qu’elle soit d’origine animale ou végétale ou qu’elle provienne de substances chimiques naturelles ou synthétiques.
A. Définition
La pulvérisation des solides a pour but de diviser finement des substances solides par destruction des forces de cohésion de la matière. Le résultat forme une poudre constituée de particules de taille réduite et de granulo- métrie déterminée.
Remarques
La pulvérisation consiste à réduire en poudre une substance tandis que le broyage correspond à une réduction en miettes.
Avant pulvérisation, il peut être nécessaire de trier et d’éliminer les parties inutiles de la matière première en effectuant par exemple une mondation des graines (élimination de leurs pellicules extérieures).
Ensuite, il peut être effectué une division grossière par différentes méthodes telles que :
• rasion (opération utilisant une râpe qui donne des copeaux) ;
• section (instruments tranchants, type coupe-racines, qui cisaillent les matières à broyer) ;
• concassage (les concasseurs permettent déjà d’obtenir des particules de taille assez fine : de l’ordre de 1 à 2 mm).
Enfin, il est souvent utile d’effectuer une dessiccation de certaines drogues pour obtenir un produit sec plus facile à pulvériser.
Après pulvérisation, il est nécessaire d’effectuer un tamisage de façon à sélectionner une ou plusieurs fractions granulométriques qui devront être contrôlées.
B. Intérêt
• la vitesse de dissolution d’une poudre dans un solvant ;
• l’homogénéité des mélanges ;
• la stabilité des suspensions ;
• la stabilité des produits ;
• la biodisponibilité (vitesse d’absorption et quantité absorbée).
Cette opération permet ainsi :
• d’un point de vue technologique :
– la préparation de formes galéniques telles que gélules, comprimés…
– une vitesse de dissolution ou d’extraction plus rapide par accroissement de la surface de la drogue pulvérisée,
– une amélioration de la stabilité des suspensions ;
• d’un point de vue thérapeutique, la réalisation :
– des suspensions telles que pansements gastriques qui tapissent efficacement la muqueuse,
– des pommades ou collyres ophtalmiques où les particules de substances actives doivent être d’une grande finesse,
– des gélules de poudre de plantes, des sachets de poudre.
C. Appareils
Le choix de l’appareil s’effectue en fonction des propriétés des substances à pulvériser comme leur dureté, leur élasticité, leur friabilité, leur thermosensibilité et en fonction de la réduction granulométrique que l’on souhaite réaliser. Pour les substances dures, on utilise de préférence des appareils à percussion dans lesquels les particules subissent des chocs violents (ex. : broyeurs à marteaux). Il existe de nombreux appareils qui soit écrasent les produits à broyer tels que les broyeurs à cylindres, soit procèdent par trituration au mortier ou attrition (écrasement par compression et frottement) ce qui est plus adapté aux substances friables. Les substances molles sont traitées par arrachement. Certains appareils combinent plusieurs de ces principes de broyage/ pulvérisation (percussion, projection…).
Un échauffement se produit généralement au cours de la pulvérisation. Il est fonction de la substance à pulvériser et de l’appareil utilisé, aussi certains d’entre eux sont munis d’un système de refroidissement. Pour conserver des substances actives volatiles ou thermosensibles, un broyage peut être effectué sous une température très basse (cryobroyage), grâce à divers procédés tels que l’emploi de l’azote liquide à – 100 °C.
1. Matériel utilisé au laboratoire
a. Mortier et pilon
Le plus souvent en verre ou en porcelaine, le mortier de forme basse est utilisé lorsqu’il s’agit de petites quantités à pulvériser (fig. 3.11).
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| Fig. 3.11 |
c. Broyeurs à hélices ou couteaux
L’exemple type est le mixer, employé en électroménager. Généralement, il est efficace, rapide et convient bien pour de petites quantités (de 50 à 100 g pour les plus petits). Les pièces en contact avec le produit à broyer sont généralement en acier inoxydable. L’échauffement qui se produit peut être limité par un système de refroidissement, ce qui permet un broyage de substances biologiques. Le broyage est effectué par percussion et cisaillement des substances qui peuvent être plus ou moins dures ou fibreuses (produits chimiques, substances animales et végétales).
2. Matériel utilisé en milieu industriel
a. Broyeurs à écrasement
Broyeurs à meules
Ils ont été les premiers utilisés pour le broyage des céréales (mouture).
Ils sont d’une conception très simple. Une meule est une roue en matériau très dur qui tourne sur un support en même matériau (fig. 3.12).
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| Fig. 3.12 |
Un autre modèle présente deux meules horizontales, l’une étant fixe(stator), l’autre animée d’un mouvement de rotation (rotor) (fig. 3.13).
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| Fig. 3.13 |
Broyeurs à cylindres
L’écrasement est assuré par deux cylindres lisses ou cannelés, à écarte- ment réglable et tournant en sens inverse (fig. 3.14).
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| Fig. 3.14 |
Il existe un broyeur à trois cylindres lisses, basé sur ce principe, et utilisé pour homogénéiser certaines préparations, comme les pommades et les dentifrices (réduction des grumeaux ou agglomérats par écrasement).
b. Broyeurs par cisaillement
Broyeurs à couteaux
Ces broyeurs sont conçus comme les appareils de laboratoire, la cuve de broyage pouvant recevoir une quantité importante de produit à pulvériser. Un système de refroidissement est possible sur certains appareils ce qui réduit les risques d’altération par échauffement. Ces broyeurs sont très intéressants pour la pulvérisation des plantes fraîches ou sèches avant dissolution extractive de leurs substances actives.
Autre présentation possible pour les broyeurs par cisaillement
Il existe des appareils dont le rotor est sous forme de lames de couteaux et le stator dentelé, qui servent à broyer et homogénéiser, en milieux liquides (suspensions, émulsions), aussi bien des petites quantités (quelques millilitres) que des préparations industrielles (quelques dizaines de litres), en fonction de la taille de l’appareil et de la vitesse du rotor (fig. 3.15).
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| Fig. 3.15 |
c. Broyeurs par percussion
Broyeurs à marteaux
Ils sont constitués d’un bâti fixe, garni à l’intérieur de chicanes, et d’un rotor qui entraîne des marteaux articulés ou non. Une grille perforée permet de recueillir la poudre lorsque celle-ci a la ténuité, c’est-à-dire la finesse, désirée correspondant aux dimensions des perforations du tamis. Les substances sont pulvérisées grâce à la percussion violente des marteaux qui tournent à grande vitesse (5 000 à 10 000 tr/min) et projettent le produit sur les chicanes (fig. 3.16).
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| Fig. 3.16 |
Broyeurs à percuteurs
Basés sur le même principe que les broyeurs à marteaux, les broyeurs à percuteurs n’ont pas de marteaux mais, par exemple, des broches, des aiguilles, etc. Le broyeur peut être conçu en position horizontale ou verticale (fig. 3.17).
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| Fig. 3.17 |
Broyeurs à boulets
Ce type de broyeur existe sous différentes tailles et sous de nombreuses variantes. Il permet d’obtenir une poudre très fine dans un récipient clos, donc sans faire de poussière. En revanche, c’est un appareil bruyant et relativement lent dont les boulets risquent de céder des particules métalliques, ce qu’il convient de vérifier soigneusement pour des substances pharmaceutiques. Ces broyeurs ne sont remplis qu’à 30 % de leur volume total avec le produit à broyer et contiennent un grand nombre de petits boulets appelés quelquefois billes (fig. 3.18).
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| Fig. 3.18 |
Pour améliorer la rapidité du broyage, certains broyeurs à boulets de laboratoire utilisent la force centrifuge tels :
• le broyeur à boulets à récipient centrifugé.
Le cylindre est soumis à un mouvement planétaire très rapide autour d’un axe de rotation.
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