7: Syndrome myélodysplasique

Chapitre 7


Syndrome myélodysplasique









Épidémiologie: Pendant de nombreuses années, l’incidence du SMD, qui n’était pas bien caractérisée, a été sous-estimée. En 2001, le SMD est devenu déclarable à la base de données du registre du cancer SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) ; à partir de ces données, on estime que près de 10 000 cas de SMD ont été diagnostiqués chaque année aux États-Unis. L’incidence globale des SMD avoisine les 4 pour 100 000, avec une prédominance masculine et une nette augmentation de l’incidence avec l’âge. Dans les populations de plus de 60 ans, l’incidence de SMD se rapproche de celle des autres hémopathies malignes telles que le myélome multiple et la leucémie lymphoïde chronique (LLC), pour atteindre environ 50 pour 100 000. Néanmoins, les difficultés diagnostiques, la symptomatologie non spécifique et les déclarations manquantes ont rendu difficiles les estimations de l’incidence.


La plupart des cas de SMD sont sporadiques. Il y a quelques syndromes héréditaires associés à un SMD, mais deux affections pédiatriques mal définies, la leucémie myélomonocytaire juvénile et le syndrome de monosomie 7, imitent le SMD et montrent une tendance familiale. Des mutations germinales hétérozygotes du gène du facteur de transcription 1 apparenté à runt (RUNX1) prédisposent de manière autosomique dominante à des anomalies plaquettaires et au SMD, avec une incidence moyenne de 35 % de SMD ou de LMA chez les porteurs. Dans la population âgée, en dehors de la sénescence, les causes exactes du SMD ne sont pas bien connues. Les facteurs de risque incluent l’exposition au benzène, à divers agents chimiques et solvants, à la fumée de tabac et aux antécédents familiaux.


Une exposition antérieure à des médicaments antinéoplasiques mutagènes ou à des radiations prédispose à un SMD ; on parle alors de SMD lié à une thérapie (t-SMD). Le succès croissant dans le traitement des tumeurs solides s’accompagne d’une augmentation de l’incidence du t-SMD chez les survivants. Le risque de t-SMD varie de moins de 1 % (études de la chimiothérapie adjuvante du cancer du sein) à 15 % (lymphome traité lourdement) ; il est conditionné aussi par l’âge, la classe des antinéoplasiques et la durée du traitement cytotoxique.



Physiopathologie: La physiopathologie du SMD est complexe et reste l’objet de recherches intensives. Contrairement à d’autres troubles hématologiques, comme la leucémie myéloïde chronique (LMC), il est peu probable que des signaux génétiques d’alarme soient disponibles, de type translocation t(9:22). La dysplasie morphologique observée est un phénotype pathologique commun aux différentes altérations biologiques sous-jacentes aux divers types de SMD. Une érythropoïèse inefficace, des anomalies génétiques, une haplo-insuffisance allélique, des perturbations immunitaires et des changements du micro-environnement sont des exemples d’altérations biologiques sous-jacentes à la maladie.


Une apoptose accélérée est un signe de SMD débutant ; elle explique les résultats paradoxaux d’une moelle osseuse normale ou hypercellulaire chez la plupart des patients, accompagnée de cytopénies périphériques. Le clone néoplasique a une sensibilité inhérente à une mort cellulaire apoptotique prématurée. D’autres facteurs qui amplifient la sensibilité apoptotique dans un SMD sont notamment la suppression hématopoïétique par la production stromale de cytokines inhibitrices (par exemple le facteur de nécrose tumorale α) et la suppression directe par des cellules T comme dans l’anémie aplasique. Avec la progression de la maladie, des signaux anti-apoptotiques entraînent parfois une transformation clonale en une maladie à plus haut risque et, dans certains cas, en une leucémie myéloïde aiguë.



Anomalies cytogénétiques: Des anomalies cytogénétiques sont observées chez environ 50 % des patients atteints de SMD. Dans ce syndrome, la perte de matériel génétique est fréquente au point qu’elle a conduit à un modèle d’haplo-insuffisance de la tumorigenèse. On suppose que la perte même d’un seul allèle dans les régions chromosomiques touchées peut diminuer le taux et l’activité de produits géniques essentiels, sans doute des gènes suppresseurs de tumeur. Cela peut entraîner des caractéristiques dysplasiques, des cytopénies et la propension à la transformation en LMA. Les anomalies cytogénétiques les plus courantes dans les SMD sont les délétions du bras long des chromosomes 5, 7 et 20. Une délétion du chromosome 5q est présente dans environ 15 % des SMD de novo et 50 % des t-SMD ; des anomalies de 5q ou 7, ou les deux, sont présentes dans 70 % des t-SMD. L’analyse du phénotype hématologique résultant de l’inactivation de gènes situés dans la région chromosomique 5q communément délétée (RCD) pourrait valider le modèle de l’haplo-insuffisance. Le facteur EGR1 (early growth response factor 1), un membre de la famille des facteurs de transcription WT1 (Wilms’ tumor 1), est situé en 5q. Il s’agit d’un activateur direct de la transcription du gène TP53, un suppresseur de tumeur important, et qui agit en aval de nombreuses voies de signalisation. Le gène de la protéine ribosomique S14 (RPS14) est un autre candidat situé plus loin sur 5q, mais toujours dans la RCD liée au syndrome des délétions dans la région 5q (5q–) (voir plus loin). Ce produit génique est nécessaire dans la sous-unité 40S du ribosome et exerce une activité suppressive de tumeur, ainsi qu’une action directe sur l’érythropoïèse. L’haplo-insuffisance du gène RPS14 récapitule à lui seul les caractéristiques hématologiques du syndrome 5q–, aboutissant à la perturbation de la prolifération et de la différenciation de la lignée érythroïde.


Certaines anomalies chromosomiques sont associées à des sous-types particuliers de SMD. Par exemple, le gène MLL (HRX) localisé dans la région chromosomique 11q23 a été impliqué dans la pathogénie de la LMA de novo et dans le t-SMD/LMA. Il s’agit d’une translocation t(11;16)(q23;p13), ce qui produit une protéine résultant de la fusion entre MLL et le promoteur de CBP (cyclic adenosine monophosphate response element binding protein [CREB] binding protein). La translocation t(3;21)(q22;q22) est également associée à un t-SMD et fusionne RUNX1 (anciennement AML1) avec divers partenaires de fusion sur le chromosome 3, notamment EAP, EVI1 et MDS. Le produit de RUNX1 a été impliqué dans la régulation de l’expression d’enzymes importantes des granulocytes, la myéloperoxydase et l’élastase des neutrophiles. Une autre translocation, t(5;12)(q33;p13), se traduit par une mutation activatrice de PDGFR-β, associée à la leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC). C’est important car, dans certains cas, la mutation du PDGFR rend la maladie sensible à l’imatinib.



Épigénétique: Bien que la perte de matériel génétique soit fréquente dans les SMD, 50 % des patients ont un caryotype normal. Par conséquent, des translocations indétectables, des mutations ponctuelles ou des modifications épigénétiques contrôlant l’expression génique pourraient être responsables de la perte hypothétique de fonction. En raison de l’activité des agents hypométhylants dans le SMD, le rôle des modifications épigénétiques apparaît comme un facteur important. La méthyltransférase de l’ADN assure la méthylation et donc l’inactivation des promoteurs de gènes dans les îlots CpG. Une méthylation aberrante de gènes suppresseurs de tumeur présumés, comme p15, a été observée dans les SMD de mauvais pronostic, ce qui fournit un mécanisme supplémentaire d’inactivation des suppresseurs de tumeur dans la pathogénie du SMD.



Mutations ponctuelles: Des mutations ponctuelles constituent un autre mécanisme par lequel la fonction de suppresseur de tumeur peut être modifiée. Plusieurs mutations activatrices ont été observées dans une minorité de cas de SMD. Celles-ci touchant la famille des gènes RAS s’observent chez 5 à 15 % des patients atteints de SMD et sont associées à une évolution vers une LMA. Des mutations activatrices de FLT3 ont été signalées et prédisposent également à une transformation en LMA. Des investigations récentes ont décrit plusieurs, nouvelles mutations, pertes de fonction dans un suppresseur de tumeur, appelé protéine TET2. On suppose que ces mutations interviennent dans l’évolution du SMD et le pronostic de la LMA ; elles seraient présentes dans près de 15 % des cas de SMD. En outre, des mutations restées cachées ont été découvertes grâce aux études du polymorphisme des nucléotides individuels (single nucleotide polymorphism [SNP]) de c-Cbl, un régulateur de tyrosine kinase connu. Une mutation de c-Cbl a été détectée dans la plupart des LMMC et favorise la prolifération in vivo.



Manifestations cliniques: La manifestation clinique caractéristique d’un SMD est une cytopénie persistante ou progressive. La cytopénie est généralement insidieuse et, rétrospectivement, peut avoir été présente pendant des mois avant le diagnostic. Des neutropénies ont été rapportées chez 24 à 39 % des patients, une anémie chez 45 à 93 % et une thrombopénie chez 28 à 45 %. Les symptômes de SMD dépendent de l’ampleur des altérations et de la lignée affectée ainsi que des comorbidités compliquant le syndrome. Par exemple, un patient atteint de maladie coronarienne peut se présenter avec une légère anémie associée à une augmentation de la fréquence et de la durée des crises d’angor. Chez un patient sous traitement anticoagulant permanent, des pétéchies, des ecchymoses ou une hémorragie franche peuvent apparaître à la suite d’une thrombopénie ou d’une dysfonction plaquettaire. Ou encore, on trouvera chez un patient diabétique des signes et symptômes de mauvaise cicatrisation et d’infection secondaire à une neutropénie ou à un dysfonctionnement des neutrophiles ; par exemple, malgré un nombre absolu de neutrophiles, ceux-ci réagissent plus faiblement au chimiotactisme et détruisent plus difficilement les microbes.


Un SMD peut évoluer de deux façons. Chez environ 70 % des patients, des cytopénies se développent progressivement, mais à un rythme très variable, comme le sont également les conséquences sur la morbidité et la mortalité. Environ la moitié des patients meurent de causes non liées au SMD, alors que les autres succombent à des complications de la défaillance médullaire.


L’autre mode d’évolution, qui concerne 30 % des patients, aboutit à une LMA. Le pronostic est plus sombre car une LMA faisant suite à un SMD est notoirement réfractaire à la chimiothérapie conventionnelle. Si une rémission complète est obtenue, la greffe de moelle osseuse reste le traitement principal et la seule chance de rémission durable.



Diagnostic: Le diagnostic de SMD repose sur la mise en évidences d’une hématopoïèse dysplasique avec exclusion des affections qui pourraient relever d’autres causes de dysplasie. Celle-ci peut d’abord être reconnue à l’examen d’un frottis sanguin. Des neutrophiles peuvent montrer une dégranulation dans le cytoplasme et une segmentation nucléaire moins accusée (anomalie de Pelger-Huet ou pseudo-Pelger) (fig. 7-1). Les érythrocytes peuvent être légèrement macrocytaires, une caractéristique du SMD, ou microcytaires en cas d’anémie réfractaire avec des sidéroblastes en forme d’anneau. Le volume globulaire moyen (VGM) est compris entre 100 et 110 mm3, et les érythrocytes sont généralement hypochromes. D’autres changements dans la morphologie des érythrocytes reflètent une hypercellularité médullaire ou même une splénomégalie, comme on l’observe dans une LMMC, une variante du SMD avec des caractéristiques myéloprolifératives. Certaines de ces déformations donnent aux globules rouges la forme de larmes (dacryocytes) ou de casques ; on peut également observer des fragments érythrocytaires et des rouleaux.


May 6, 2017 | Posted by in IMAGERIE MÉDICALE | Comments Off on 7: Syndrome myélodysplasique
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