Les eaux de source alcalines riches en sel de lithium étaient déjà utilisées dans le traitement des états hyperactifs [15., 16. and 17.] tels que la manie par les Grecs anciens, alors même qu’ils ignoraient l’existence de la maladie maniacodépressive [1].

Le lithium en lui-même fut extrait d’une pierre (lithos en grec) pour la première fois en 1817. Dans les années 1850, les composés alcalins tels que celui-ci avaient la réputation de traiter les rhumatismes et la goutte en réduisant la précipitation de l’acide urique en cristaux dans le sang et les articulations. Cet élément a fait partie de la pharmacopée de nombreux pays dans cette indication jusque dans les années 1970.

Comme la manie et la mélancolie étaient considérées comme faisant partie de la même famille de maladie que la goutte, le lithium fut utilisé dans le traitement de ces états pathologiques. Déjà en 1880, Carl Lange à Copenhague et William Hammond à New York suggérèrent que ce composé permettait de prévenir les épisodes de dépression périodique.

Malgré ces découvertes, il cessa d’être prescrit pour les troubles de l’humeur d’une part parce que les anciennes théories qui associaient la goutte à la maladie maniacodépressive tombèrent en désuétude, et d’autre part à cause de ses effets indésirables. Au début des années 1940, on constata en effet que le lithium, auquel on avait encore recours comme adjuvant des régimes pauvres en sel, était responsable d’effets indésirables cardiotoxiques, et la FDA (Food and Drug Administration) interdit son utilisation.

En 1949, John Cade, en Australie, observa que le lithium avait un effet tranquillisant sur les animaux de laboratoire. Il le testa alors chez des patients maniaques, dépressifs et schizophréniques, et constata un effet particulièrement bénéfique dans la manie. Suite à cela, Mogens Schou, au Danemark, réalisa des essais cliniques sur l’efficacité du lithium qui confirmèrent cette efficacité et qui marquèrent le début son utilisation dans cette indication.

Son adoption par l’ensemble des psychiatres fut malgré tout lente et inconstante pour différentes raisons. La première est liée à sa toxicité, qui rend nécessaire des contrôles sanguins réguliers. La seconde est que le lithium est un composé élémentaire très facile à obtenir, et n’offre dès lors pas de possibilité de profits pour une firme pharmaceutique. Il n’a jamais été commercialisé à grand renfort de publicité comme d’autres produits. La prise de conscience de son utilité par la communauté scientifique, durant ces 50 dernières années, ne peut être attribuée qu’à la persévérance de Mogens Schou. La dernière raison est que dans le traitement de la manie, le lithium, pour des raisons décrites précédemment, a conservé sa seconde position après les antipsychotiques.

Mais dans les années 1960, des études produites tant au Danemark qu’au Royaume- Uni sont venues corroborer les constatations faites par Lange dans les années 1880 concernant l’utilité du lithium dans la prévention d’épisodes récurrents de manie ou de dépression. Cette mise en évidence d’un effet prophylactique a déclenché d’importantes controverses qui ont sans doute contribué à faire connaître le lithium et à étendre son utilisation [1]. Un des arguments défendus par les critiques était que les résultats montrant que les patients se portaient mieux sous lithium et moins bien lors de son arrêt pouvaient s’expliquer par l’existence éventuelle d’un syndrome de sevrage. Cet argument fut rejeté à l’époque par les défenseurs du lithium, mais il semble clair actuellement qu’il y aurait néanmoins une dépendance. Néanmoins, les bénéfices que les patients tirent de ce produit justifient la prise d’un tel risque.

Le lithium n’étant pas disponible au Japon durant les années 1960, les psychiatres de ce pays ont testé la carbamazépine dans la manie et découvert qu’elle produisait un effet intéressant entre les épisodes. Dans ces années-là, en France, où l’usage du lithium s’est peu répandu, les effets du valproate sur l’humeur furent découvert de manière similaire [4., 18. and 19.].

Dans les années 1980, vu les effets obtenus avec la carbamazépine et le valproate, l’idée s’est développée que tous les anticonvulsivants pourraient être utiles dans les troubles de l’humeur. Une analogie a été établie entre les mécanismes d’action en jeu dans l’épilepsie et la manie. Ces produits permettraient de diminuer la surexcitabilité des neurones et donc les crises convulsives puis, par extrapolation, la manie. Chaque épisode de trouble de l’humeur faciliterait l’apparition de l’épisode suivant, de la même façon que chaque crise d’épilepsie augmente le risque d’une nouvelle crise. Sur la base de cette hypothèse, tous les nouveaux anticonvulsivants existant sur le marché ont été testés pour mettre en évidence un éventuel effet bénéfique. Ceci aurait également pu s’appliquer aux électrochocs, qui augmentent le seuil épileptique et diminueraient donc le risque d’une nouvelle crise. Le lithium ne fut pas pris en compte dans ce cadre.

Cette hypothèse, bien que non démontrée, fut à la base du concept de stabilisateur de l’humeur. Celui-ci fut d’abord appliqué aux œstrogènes et à la progestérone puis plus tard à la clozapine et au cannabis avant d’être repris, en 1995, par le département de marketing de la firme Abbott pour la promotion du valproate. En réalité, il n’existe aucune preuve que celui-ci stabilise l’humeur. Si la firme Abbott avait basé sa campagne publicitaire en revendiquant un effet préventif pour la Dépakine®, elle aurait certainement été poursuivie par la FDA. Mais toute la subtilité fut de vendre le produit en se servant de ce concept flou de « stabilisateur de l’humeur ». Ceci évitait tout problème puisque personne ne peut dire ce que ce terme désigne exactement. En revanche, il suggère un effet prophylactique, une capacité de prévenir de futurs épisodes comparable à celle du lithium non seulement pour ce composé-là, mais pour tous les médicaments que l’on a classés ensuite parmi les stabilisateurs de l’humeur.

Un effet stabilisant de l’humeur pourrait s’exercer de deux façons. Une première possibilité serait de réduire l’excitabilité neuronale et, dans un tel cas, tous les anti- convulsivants devraient être efficaces, ce qui n’est pas le cas comme nous le verrons plus loin. Mais les patients ne devraient pas, dans ce cas, ressentir d’autres effets positifs qu’une diminution de la fréquence des épisodes de trouble de l’humeur. À l’encontre de cet argument, notons que le lithium n’est pas anticonvulsivant.

La deuxième possibilité serait que chaque stabilisateur de l’humeur aurait une action particulière potentiellement utile, comme par exemple un effet sédatif pour le valproate, anxiolytique pour la gabapentine, anti-irritabilité et anti-impulsivité pour la carbamazépine, tandis que la lamotrigine comme le lithium procureraient une sensation de bien-être. Si ils agissent tous d’une façon différente, ils devraient convenir préférentiellement à l’un ou l’autre patient. Ceux-ci devraient pouvoir nous dire ce qu’ils ressentent exactement comme effet bénéfique avec le produit qu’ils prennent. Mais des recherches qui tenteraient d’objectiver ce type de particularités ne serviraient pas directement les intérêts des firmes pharmaceutiques.

En résumé, tout porte à croire qu’à part peut-être en ce qui concerne le lithium, aucun produit ne peut prétendre à cette appellation de stabilisateur de l’humeur. Malgré la disponibilité d’un vaste choix de médicaments de cette classe, nous constatons que les patients qualifiés de bipolaires vont en fait plus mal qu’il y a 100 ans [20]. À défaut de corriger une anomalie, ces substances vont en revanche agir comme un agent stresseur supplémentaire sur un système déjà vulnérable et sont susceptibles dans le long terme de déstabiliser l’ensemble. Il est donc prioritaire de s’assurer que chacun prend bien le médicament qui lui convient et ne reçoit pas un stabilisateur de l’humeur uniquement parce que c’est ce qu’on fait avec un patient chez lequel on a posé un diagnostic de bipolarité.

Le tableau 7.1établit la liste des médicaments « stabilisateurs de l’humeur ».

À la différence des autres médicaments utilisés en psychiatrie, la marge thérapeutique entre le taux inefficace et le taux toxique de lithium dans le sang est étroite.

Dans le traitement aigu de la manie et de la dépression, le taux plasmatique requis se situe entre 0,9 et 1,4mmol/l. La dose nécessaire pour atteindre ce niveau peut varier entre 150 et 4200mg/j. Pour la prévention des épisodes affectifs, on considère actuellement que le taux plasmatique de lithium doit se situer entre 0,4 et 0,8mmol/l [22] . En raison du métabolisme du lithium, le taux sanguin du lithium doit être mesuré 12h après la dernière prise de lithium et n’est stabilisé que 7 j après un changement de posologie.

Les études faites sur les animaux modifient pourtant ces conceptions habituelles. D’après elles, un pic unique de lithium sanguin à un moment donné de la journée retombant ensuite à un taux de base inférieur pourrait être moins toxique pour les reins qu’un niveau moyen maintenu en permanence. Ceci implique que le lithium devrait probablement être prescrit en une seule dose à un moment précis de la journée et que les formules retard n’auraient pas d’avantage sur les préparations classiques.

Il y a eu à un certain moment pas moins de 50 préparations différentes de lithium sur le marché. En dehors des préparations conventionnelles et des formes retard, on peut distinguer les citrates et les carbonates de lithium. Les seconds sont plus couramment prescrits, bien que certaines personnes ressentent de meilleurs effets avec les premiers.

La liste des effets secondaires détaillée plus bas peut paraître plus effrayante que celle d’autres produits. Mais cette impression vient du fait qu’il n’est promotionné par aucune firme.

Les présentations publiques concernant le lithium abordent principalement les effets secondaires et les façons de les gérer, avant de parler de ses bénéfices. Cela devrait être le cas avec n’importe quel autre produit. Mais dans le cadre des offensives publicitaires concernant les nouveaux médicaments, cette logique s’inverse. Les firmes pharmaceutiques mettent en évidence les effets bénéfiques et minimisent les effets indésirables.