Cytokines

Il s’agit d’un groupe de substances polypeptidiques dont les principales sont les suivantes.

Le TNF-α est le médiateur central de la réaction inflammatoire [7]. Au niveau local, il met en jeu les défenses antimicrobiennes par l’activation des neutrophiles et des monocytes et promeut la réparation tissulaire par l’activation des fibroblastes et la mise en jeu des mécanismes d’angiogenèse. La libération systémique du TNF-α est d’une part responsable de lésions tissulaires expliquées par ses capacités à induire l’apoptose d’éléments cellulaires variés [8] et, d’autre part, d’effets variés comprenant hyperthermie, stimulation de la sécrétion des protéines de la phase aiguë par le foie (protéine C réactive, α1-glycoprotéine acide, α1-antitrypsine, α1-chymotrypsine, fibrinogène, haptoglobine, amyloide A), activation de la coagulation, dépression myocardique, vasodilatation systémique et catabolisme [1, 9]. Enfin, le TNF-α possède la capacité de provoquer la sécrétion d’autres médiateurs proinflammatoires, dont l’interleukine-1 (IL-1) et l’interleukine-6 (IL-6) [1].

L’IL-1 sécrétée par le monocyte entraîne des effets comparables à ceux du TNF-α à la différence notable qu’elle n’induit pas d’apoptose. L’IL-1 est le chef de file d’une famille de protéines – les interleukines – pour lesquelles des antagonistes naturels ont été identifiés et seraient impliqués dans des fonctions de régulation [10].

L’IL-6, sécrétée par le macrophage, met en jeu la sécrétion des protéines de la phase aiguë par le foie et active les lymphocytes B responsables de la réponse immunitaire humorale [1].

L’interféron-γ est sécrété principalement par les lymphocytes T et NK stimulés par des antigènes ou certaines cytokines (IL-12, IL-18). Son rôle principal est d’initier ou d’amplifier la réponse du macrophage.

Autres médiateurs

Les chémokines sont également de protéines dont le chef de file est l’interleukine-8 (IL-8). Leur fonction essentielle est le chémotactisme des leucocytes [1]. L’IL-8 jouerait ainsi un rôle particulier – pro-inflammatoire – au niveau du parenchyme pulmonaire dans les syndromes d’inhalation de fumée [11]

La cascade du complément est composée de plus de 30 protéines agissant entre elles de manière complexe lors de l’inflammation et de la lyse microbienne. Deux des constituants (C3a et C5a) sont de puissants activateurs du chémotactisme des leucocytes et de l’inflammation. Ils agissent directement sur les neutrophiles et provoquent la libération de radicaux libres et de protéases [1, 12]. Un complexe protéique appelé MAC (Membrane Attack Complex), constitué des composants C5 à C9 du complément, induit, quant à lui, des lésions cellulaires et tissulaires significatives et serait un des facteurs majeurs à l’origine de la défaillance polyviscérale [1].

D’autres médiateurs non cytokiniques sont impliqués à divers titres dans la réaction inflammatoire [1]. Il s’agit principalement du facteur d’activation plaquettaire (PAF) et des dérivés de l’acide arachidonique, les eicosanoïdes (prostaglandines, leucotriènes, thromboxane A2).

Remarques

La cinétique de ces différents médiateurs varie au cours du temps : si les cytokines décrites plus haut sont libérées de manière relativement précoce (dans les minutes suivant la lésion initiale), d’autres médiateurs sont sécrétés plus tardivement et pourraient expliquer la mortalité survenant bien après les pics sériques des cytokines précoces. C’est notamment le cas du HMG-1 (high mobility group protein-1), libéré par le macrophage jusqu’à 8 heures après la lésion initiale, et qui semblerait relié à une mortalité significative, chez l’animal [13].

Par ailleurs, la mise en jeu de ces médiateurs fait l’objet d’une régulation transcriptionnelle contrôlant l’expression des gènes pro-inflammatoires, à l’intérieur du noyau cellulaire. Cette régulation est principalement sous la dépendance d’une protéine, le NF-κB, dont l’activation a été montrée comme corrélée à la mortalité [14, 15, 16]. De la même manière une autre voie de synthèse a été décrite ; elle fait intervenir un groupe de proteines-kinases : les MAPK (Mitogen Activated Protein Kinase) dont le principal constituant est le p38 MAPK, impliqué dans la synthèse du TNF-α [17].

Espèces réactives de l’oxygène (ERO)

Les ERO sont des espèces chimiques ayant un ou plusieurs électrons libres sur leur orbite externe tels les radicaux superoxyde (O2^•−), peroxyles (RO2), hydroxyle (OH^•) et l’ion hypochloreux (HOCl). Ces produits sont nécessaires au bon fonctionnement de la cellule si bien qu’à l’état normal il existe un équilibre entre la production de ces ERO et leur neutralisation par les systèmes protecteurs actifs (superoxyde dismutase, catalase, glutathion peroxydase) et passifs (vitamines E et C, flavonoïdes, bêtacarotène, sélénium, albumine) [19]. Sous l’action de cytokines pro-inflammatoires (interféron-γ, IL-1β et IL-8), voire du complément, macrophages et neutrophiles peuvent produire des quantités très élevées d’ERO. Il s’agit, pour une part significative, de l’anion superoxyde (ERO la plus réactive) produit par l’intermédiaire des NADPH oxydases membranaires. Ces ERO en excès sont à l’origine de destructions moléculaires (peroxydation lipidique, protéolyse, lésions des acides nucléiques) et cellulaires constituant le « stress oxydatif ».

Espèces réactives azotées

Elles découlent de la production en grande quantité d’oxyde nitrique NO par un système enzymatique inductible que nous détaillerons plus bas. Le NO est capable de se combiner au radical superoxyde (O2^•−) pour former un produit intermdiaire, le radical peroxynitrite (ONOO⁻) capable d’activer la production de prostaglandines (PGH2). Ce radical est aussi à l’origine d’une toxicité moléculaire (protéines, lipides et ADN) ainsi que cellulaire puisque les effets mitochondriaux délétères qu’il exerce peuvent entraîner l’apoptose.

Phase 1

Elle est caractérisée par une augmentation des résistances vasculaires systémiques et pulmonaires. Cette augmentation est précoce et survient dans les 30 minutes à 1 heure [29, 30], ce qui explique que cette phase – tout comme la suivante – est rarement observée en clinique. Cette vasoconstriction entraîne une augmentation des résistances vasculaires pulmonaires, réduit la fraction d’éjection du ventricule droit et peut provoquer une insuffisance ventriculaire droite [31, 32]. Cette vasoconstriction n’est pas homogène : elle prédominerait au niveau du secteur splanchnique expliquant ainsi la libération de facteur dépresseur myocardique et les translocations bactériennes à point de départ digestif, dont les effets néfastes sont bien documentés [33, 34, 35]. Les mécanismes biochimiques qui sous-tendent ces réactions sont sous la dépendance du thromboxane A2, qui est un vasoconstricteur puissant [31, 32].

Phase 2

Elle se développe entre 3 et 4 heures après l’administration d’endotoxines chez l’animal. Elle se caractérise par une augmentation de la perméabilité pulmonaire avec élévation modérée de la pression artérielle pulmonaire et réduction significative du débit cardiaque [1]. Les mécanismes biochimiques ne sont pas encore parfaitement compris mais de nombreux médiateurs seraient impliqués (TNF-α, IL-6, PAF, leucotriènes…) [1, 36].

Phase 3

Elle exprime le profil hyperdynamique hyperkinétique bien connu. Il existe une baisse de la réponse aux vasoconstricteurs et notamment au niveau pulmonaire avec une réduction de la vasoconstriction hypoxique et une augmentation du débit shunté [30, 37, 38]. Le facteur atrial natriurétique agit sur la guanylate cyclase particulaire ce qui entraîne la production de guanosine monophosphate (GMP) cyclique, responsable de la vasodilatation observée [1, 39, 40, 41].

Fonction cardiaque

À la phase aiguë de la brûlure, il existe clairement une dépression myocardique, bien que celle-ci ne s’exprime pas nécessairement [17, 42]. Cette dépression myocardique est habituellement transitoire, apparaissant dans les deux heures suivant la lésion et disparaissant en général vers la 72^e heure [17, 43]. Elle est sous la dépendance de phénomènes inflammatoires, et notamment de médiateurs pro-inflammatoires précoces (TNF-α et IL-1β) et tardifs (HMGB1, High Mobility Group Box 1 et MIF, Macrophage Migration Inhibitory Factor) [17]. Cette dépression myocardique est contrebalancée par l’action de cytokines anti-inflammatoires mais surtout par la mise en œuvre par la cellule myocardique de protéines cardioprotectrices telles que les HSPs (Heat Shock Proteins) [17]. Celles-ci sont des molécules immunodominantes capables d’interagir avec les cytokines pro-inflammatoires pour les inactiver.

Phase 1

Elle est associée à une élévation du flux transvasculaire en rapport avec une augmentation de la pression hydrostatique provoquée par la vasoconstriction induite par la sécrétion de TXA2. L’œdème précoce observé au site de la brûlure ne procède pas du même mécanisme : il est en relation avec une baisse de la pression interstitielle expliquée par la perte de la liaison entre collagène et fibroblastes [1, 45, 46].

Au cours de la phase 2

Le flux transvasculaire reste élevé et l’on observe une augmentation de la perméabilité aux protéines, à l’origine de la constitution d’un œdème riche en protéines [47, 48]. Sous l’effet des médiateurs, la cellule endothéliale se contracte [49], ce qui accroît la taille des pores intercellulaires et élève la perméabilité endothéliale, permettant le passage de grosses molécules. La stimulation de la cellule endothéliale provoque aussi la sécrétion de molécules d’adhésion – qui fixent les polynucléaires – et de l’IL-1 qui va les activer [50, 51, 52] Ces polynucléaires peuvent alors migrer hors du vaisseau et sécréter – tout comme les macrophages – radicaux libres et protéases qui constituent leurs moyens de défense contre les bactéries. Ces radicaux libres peuvent alors endommager la membrane endothéliale [53, 54] et activer à leur tour la contraction des cellules endothéliales accroissant ainsi la perméabilité [55]. Les médiateurs impliqués dans la genèse de ces phénomènes seraient principalement les endotoxines, le TNFα, l’IL-1, et peut-être les métabolites de l’acide arachidonique ; les mécanismes sont cependant encore loin d’être compris [1].

Au cours de la phase 3

L’œdème reste présent mais s’appauvrit en protéines. La perméabilité retrouve des valeurs proches de la normale et la pression hydrostatique se normalise [1]. La persistance de l’œdème (et d’un flux transvasculaire élevé) est ainsi plutôt attribuée à l’augmentation du coefficient de filtration, c’est-à-dire à la perméabilité à l’eau et aux solutés [1]. Ceci traduit certainement une augmentation du nombre de pores intercellulaires disponibles en raison de l’augmentation du lit vasculaire induit par la vasodilatation [1].